南通大学神经生物课件-神经免疫内分泌调节神经免疫内分泌调节

null神经免疫内分泌调节 (ABC of Neuroimmunoendocrinology)神经免疫内分泌调节 (ABC of Neuroimmunoendocrinology)第7章　P248Indexnull神经系统：CNS & PNS；ANS；神经元 & 神经胶质细胞null内分泌系统：垂体、甲状腺、肾上腺、性腺、松果体等null免疫系统：免疫器官、免疫细胞、免疫分子null免疫系统：免疫器官、免疫细胞、免疫分子免疫球蛋白（抗体） 补体系统 细胞因子（ cytokines, CKs ） 白细胞分化抗原（CD） 粘附分子 主要组织相容性复合体（MHC）About the HistoryAbout the History古希腊医生Galen曾注意到忧郁的妇女较乐观的女性易罹患癌症 About the HistoryAbout the History祖国医学：七性（喜、怒、哀、思、悲、恐、惊）致病 《黄帝内经》-“怒伤肝、 喜伤心、忧伤肺、 思伤脾、恐伤肾”About the HistoryAbout the HistoryRussian physiologist Ivan Petrovich Pavlov (1849-1936) Klassische Konditionierung nach Pawlow About the HistoryAbout the HistoryМетальников Сергей Иванович (1870 - 1946, Париж) Metalnikov等于1924年證明，經典式條件反射可改變免疫反應 About the HistoryAbout the HistoryRobert Ader, Ph.D., M.D. Department of Psychiatry University of Rochester School of Medicine & Dentistry Ader, R. & Cohen, N.  Behaviorally conditioned immunosuppression.  Psychosom. Med., 1975, 37, 333-340 糖精水(条件刺激)环磷酰胺saccharine-laced water Cytoxan (cyclophosphamide)psychoneuroimmunology About the HistoryAbout the Historycyclosporin A (CsA)A green-colored, novel-tasting drink (150 mL strawberry milk aromatized with 1 drop lavender oil)About the HistoryAbout the History1936年 Hans Selye “应激（stress）”引起免疫功能抑制 傷害性刺激（缺氧、冷凍、感染、 失血、中毒和情緒緊張等） 腎上腺皮質肥大，胸腺萎縮， 外週血中淋巴細胞減少等變化 About the HistoryAbout the History1972年原苏联学者Korneva等发现机体接受抗原刺激后，脑内某些区域神经元放电发生改变 瑞士學者Besedovsky等實驗也得到類似結果 About the HistoryAbout the History20世纪70年代 神经免疫内分泌学(Neuroimmunoendocrinology) 神经免疫内分泌网络 Neuroimmunoendocrine network 20世纪80年代——迅猛发展本章内容提要本章内容提要神经-免疫-内分泌系统间的关系 NS和ES对免疫功能的影响 免疫系统对神经内分泌系统的调控神经-免疫-内分泌系统间的关系神经-免疫-内分泌系统间的关系神经-免疫-内分泌系统间的共性 神经、免疫、内分泌系统间的关系神经-免疫-内分泌系统间的共性神经-免疫-内分泌系统间的共性细胞组成 生物活性物质 周期性变化 信息储存和记忆 与性别和衰老的关系 作用途径 正负反馈调节性机制三大系统的细胞组成三大系统的细胞组成细胞构成 主要功能细胞 ＋ 辅助支持细胞Rhesus monkey, 10% formalin, H. & E.三大系统的细胞组成三大系统的细胞组成细胞构成 主要功能细胞 ＋ 辅助支持细胞 特定细胞类型的存在 共同的胚胎起源和平行的发育过程三大系统的细胞组成三大系统的细胞组成细胞的表面组分 特定标志分子呈重叠分布MHC神经胶质细胞 垂体前叶滤泡星形细胞 三大系统的细胞组成三大系统的细胞组成细胞的表面组分 特定标志分子呈重叠分布S-100 in nerve and Marmoset palatal gland dendritic cells in the thymus垂体前叶滤泡星形细胞三大系统的细胞组成三大系统的细胞组成细胞的表面组分 特定标志分子呈重叠分布 对特定病毒易感性和药物的亲和力相似Human t cell lymphotropic virus type 3 (HTLV-3)Diazepam生物活性物质生物活性物质神经组织可以产生细胞因子 IL-1、 IL-2 、 IL-3 、 IL-4 、 IL-5 、 IL-6 、 IL-8、TNF、IFN 淋巴细胞可产生神经递质、调质样物质 β-END、 γ-END、 VIP 淋巴细胞可以产生激素 ACTH、GH、PRL、HCG、TSH生物活性物质生物活性物质淋巴细胞可以产生激素NS-IS-ES间的关系NS-IS-ES间的关系周期性变化 NS——睡眠 ES——激素分泌节律 IS——淋巴细胞数目周期性波动 信息储存和记忆 memory memory lymphocytes 与性别和衰老的关系 免疫机能的性别差异 衰老致神经内分泌改变PB Lymphocyte density作用途径作用途径信息处理——三个环节感受阶段 中枢处理阶段 传出效应阶段神经、免疫、内分泌系统间的关系神经、免疫、内分泌系统间的关系作用方式： 直接和间接 有先后之别 最终效应： 增强 减弱 修饰 允许 协同NS和ES对免疫功能的影响NS和ES对免疫功能的影响NS调控免疫功能的生物学基础 ES调控免疫功能的生物学基础 神经递质及激素的免疫调节作用 应激对免疫功能的调节 神经内分泌系统对TH1/TH2平衡的调节 NS和ES调节免疫功能的机制NS调控免疫功能的生物学基础NS调控免疫功能的生物学基础免疫组织及器官具有神经支配 骨髓 胸腺 脾脏 淋巴结和淋巴管NS调控免疫功能的生物学基础NS调控免疫功能的生物学基础免疫组织及器官具有神经支配 免疫细胞上有神经递质受体 肾上腺素能受体、AChR、DAR、5-HT受体、组织胺受体、VIP受体、SP受体 神经递质受体在免疫细胞上的表达特点骨髓的神经支配骨髓的神经支配脊神经中的内脏纤维——伴骨动脉经滋养孔进入骨髓，支配骨髓内血管及实质，与细胞关系密切Thurston TJ, J Anat 1982, 134: 719-728胸腺的神经支配胸腺的神经支配交感神经纤维 释放酪氨酸羟化酶阳性的神经末梢直接与淋巴细胞相接触 Quarterly Journal of Microscopical Science 1954, 95: 217-230胸腺的神经支配胸腺的神经支配副交感神经纤维 来源于迷走神经，接受网状系统的传入冲动，与高级中枢间构成多突触联系，影响胸腺的结构和机能 Fatan JA et al., J Anat 1986, 147: 115–119脾脏、淋巴结和淋巴管脾脏、淋巴结和淋巴管脾脏 迷走神经 —— 与淋巴细胞关系密切 淋巴结和淋巴管 AchE阳性神经末梢， NE能神经 ——成丛 分布于周边血管免疫组织及器官具有神经支配免疫组织及器官具有神经支配交感神经、副交感神经在免疫组织和器官的分布特征 神经系统调节免疫 细胞功能的结构基础神经递质受体在免疫细胞上的表达特点神经递质受体在免疫细胞上的表达特点不同类型细胞表达的受体量不同 ——选择性 特定种类受体的活性和表达量在细胞活化过程中可发生变化——活化依赖性 递质效应大小与细胞上受体表达量不完全成正比——非正相关性ES调控免疫功能的生物学基础ES调控免疫功能的生物学基础类固醇激素受体 糖皮质激素受体(GR) 雄激素受体(AR) 雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR) 肽类激素受体 ACTH受体 GH受体 PRL受体 阿片肽受体糖皮质激素受体(GR)糖皮质激素受体(GR)在多种淋巴组织及器官中广泛分布 主要存在于免疫细胞的胞浆及核内糖皮质激素受体(GR)糖皮质激素受体(GR)A/B region (transactivation domain, variable) C region (DBD, conserved) D region (invariable hinge, invariable) E region (LBD, conservative) F region (variable) 糖皮质激素受体(GR)糖皮质激素受体(GR) Dimerization Entering the nucleus 神经递质及激素的免疫调节作用神经递质及激素的免疫调节作用神经内分泌信息分子（激素、神经肽及神经递质等） 经典内分泌、旁分泌、神经分泌和自分泌途径 影响或调节免疫应答，并参与某些免疫病理过程神经递质及激素的免疫调节作用神经递质及激素的免疫调节作用神经递质及激素的免疫调节作用神经递质及激素的免疫调节作用儿茶酚胺类递质 乙酰胆碱 5-羟色胺 神经肽 内分泌激素Details…神经递质及激素的免疫调节作用神经递质及激素的免疫调节作用儿茶酚胺类递质 淋巴器官内神经 末梢释放，包括E 、A等 经由α及β受体影响各种免疫细胞功能 作用复杂多样， 随着剂量的改变 在不同的细胞中 发挥多种作用Lymphocyte低剂量NE高剂量NE免疫增强免疫抑制神经递质及激素的免疫调节作用神经递质及激素的免疫调节作用乙酰胆碱 （ACh） 可增加淋巴细胞和巨噬细胞的数量 低剂量ACh直接刺激肥大细胞释放组胺 神经递质及激素的免疫调节作用神经递质及激素的免疫调节作用5-羟色胺（5-HT） 可解除T细胞增殖的抑制因素 可影响NK细胞活性 5-HT的前体能导致免疫抑制，色氨酸羟化酶的抑制剂对T细胞的免疫反应有易化作用神经递质及激素的免疫调节作用神经递质及激素的免疫调节作用神经肽 阿片肽 P物质 其它：VIP、SS、CGRP等神经递质及激素的免疫调节作用神经递质及激素的免疫调节作用表7-3 阿片肽的免疫调节作用 神经递质及激素的免疫调节作用神经递质及激素的免疫调节作用内分泌激素 CRH ACTH GC GH TRH 其它：PRL、AR、ESG、褪黑素等神经递质及激素的免疫调节作用神经递质及激素的免疫调节作用内分泌激素 CRH 可单独或与AVP协同刺激ACTH释放，刺激GC分泌（免疫抑制效应） 可借助免疫细胞膜上的受体，直接影响免疫细胞 在某些情况下，CRH也具有免疫增强作用神经递质及激素的免疫调节作用神经递质及激素的免疫调节作用内分泌激素 ACTH ACTH几乎对所有免疫细胞都有抑制作用 作用途径 刺激GC分泌而间接引起免疫抑制 借助其在免疫细胞膜上的特异受体而直接作用神经递质及激素的免疫调节作用神经递质及激素的免疫调节作用内分泌激素 GCSelye等于1936年就观察到肾上腺皮质提取物可导致大鼠胸腺萎缩，其后证明GC可通过多种途径影响IS糖皮质激素GC对免疫调节的影响糖皮质激素GC对免疫调节的影响影响胚胎期免疫系统的发育 调节淋巴细胞的功能 影响肥大细胞的功能 改变白细胞的循环和重新分布 影响细胞因子产生及生物活性 抑制MHCⅠ类及Ⅱ类分子的表达 调节粘附分子的表达 调节某些酶的合成 调节NO的产生神经递质及激素的免疫调节作用神经递质及激素的免疫调节作用内分泌激素 GH 腺垂体激素中极其重要的免疫调节因子 具有广泛的免疫增强作用 几乎对所有的免疫细胞都具有促分化和加强功能的作用神经递质及激素的免疫调节作用神经递质及激素的免疫调节作用内分泌激素 TRH 能增强离体非T细胞依赖性抗原的抗体应答 促进淋巴细胞对丝裂原的增殖反应 对免疫机能有正性调控作用应激对免疫功能的调节应激对免疫功能的调节应激（stress）是机体处于不利的内外环境条件下，因伤害性刺激作用所引起的一系列非特异反应，表现为下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴及交感神经-肾上腺髓质系统的兴奋，并伴有众多组织和器官的功能变化。应激对免疫功能的调节应激对免疫功能的调节应激对免疫系统的影响 心理因素（如抑郁、焦虑等）可导致免疫功能变化 心理性应激与许多疾病发生发展关系密切 儿童型糖尿病、Crohn’s病、类风湿性关节炎、眼葡萄膜炎、Graves病及上呼吸道感染 肿瘤患者的存活期也与患者的心理因素有关应激对免疫功能的调节应激对免疫功能的调节应激对免疫系统的影响 典型的应激刺激，如创伤和电击构建的疼痛刺激模型中，均可观察到免疫细胞生物学功能和活性的改变 "the father of the stress field" 应激对免疫功能的调节应激对免疫功能的调节应激对免疫系统的影响 总的说来，应激具有免疫抑制的效应 温和急性的应激训练，可提高淋巴细胞转化水平，起到增强免疫作用 因此，对应激的可控制或预见性能有效地改善或不出现应激反应应激对免疫功能的调节应激对免疫功能的调节应激影响免疫功能的机理 激活CRH-ACTH-GC轴系统 激活交感-肾上腺髓质系统 应激时血清中出现多种免疫抑制因子 阿片肽类，如β-END、蛋(甲硫)氨酸脑啡呔、强啡肽等的参与 GH、PRL、α-MSH分泌增加，LH、FSH、TSH(冷刺激除外)等分泌减少，α-MSH可对抗细胞因子激活HPA轴系的作用 IL-1、IL-6等的释放NES对TH1/TH2平衡的调节NES对TH1/TH2平衡的调节NES对TH1/TH2平衡的调节NES对TH1/TH2平衡的调节TH细胞控制细胞因子产生的过程，TH细胞自身的反馈调节机制发挥着重要的作用——TH1的产生能促进细胞因子的产生，同时抑制TH2的活性 神经内分泌系统的调节在TH1活化转而出现TH2活化的应答反应中具有重要作用 NES对TH1/TH2平衡的调节NES对TH1/TH2平衡的调节下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节作用 前激素的作用 硫酸表甾酮（DHEA） 25-羟维生素D3NES对TH1/TH2平衡的调节NES对TH1/TH2平衡的调节在应激或炎症状态下，细胞因子IL-1、IL-2、TNF-α等促使下丘脑释放CRH等激素，这些活性物质作用于垂体，促使促肾上腺皮质激素的释放，并产生糖皮质激素和DHEAS进而调节细胞内的免疫应答。巨噬细胞内的DHEA磷酸化酶和1-α-羟化酶可促进前激素DHEAS和25-OH Vit D3生成有活性的DHEA和1,25-(OH)2 Vit D3。DHEA可增强TH1的活性，然而，激活的TH1可合成释放IFN-γ，后者通过激活1-α-羟化酶构成对TH1的负反馈抑制。NS和ES调节免疫功能的机制NS和ES调节免疫功能的机制调节免疫细胞的中间代谢和细胞内信号转导 调控与淋巴细胞增殖和分化有关的细胞因子的产生 影响胸腺内淋巴细胞的阳性与阴性选择NS和ES调节免疫功能的机制NS和ES调节免疫功能的机制1) 调节免疫细胞的中间代谢和细胞内信号转导 免疫反应过程中的许多步骤均是高代谢过程，免疫细胞对营养成分和生长因子具有高度依赖性，因此易受到控制中间代谢的神经递质和激素影响 NS和ES调节免疫功能的机制NS和ES调节免疫功能的机制1) 调节免疫细胞的中间代谢和细胞内信号转导 神经递质及内分泌激素 免疫介质 细胞内信号转导机制具有相似性 ——分子基础nullIL-2R: cytokine receptor superfamily cAMP as second messengernullProlactin Receptor: cytokine receptor superfamily; cAMP as second messengerNS和ES调节免疫功能的机制NS和ES调节免疫功能的机制1) 调节免疫细胞的中间代谢和细胞内信号转导 神经递质和激素还可以激活细胞内调控与免疫细胞增殖和生长相关的基因（c-myc、c-fos、c-jun等），从而起到免疫调节作用NS和ES调节免疫功能的机制NS和ES调节免疫功能的机制2) 调控与淋巴细胞增殖和分化有关的细胞因子的产生 β-肾上腺素能受体激动剂、GC、SP、PRL等可选择性影响淋巴细胞内IL-1、 IL-2及其受体的表达NS和ES调节免疫功能的机制NS和ES调节免疫功能的机制3) 影响胸腺内淋巴细胞的阳性与阴性选择 胸腺上皮细胞合成的类固醇能拮抗胸腺细胞上低亲和性受体与自身抗原的结合后所引起的凋亡，从而促进胸腺内的阳性选择免疫系统对神经内分泌系统的调控免疫系统对神经内分泌系统的调控免疫影响神经内分泌机能的表现 免疫应答的发生和发展可影响中枢及外周神经系统功能活动及经典激素的分泌 神经内分泌组织及细胞可表达多种免疫因子的受体 神经内分泌组织可稳定合成或诱发产生免疫效应分子 免疫因子借助受体发挥其对神经内分泌系统的广泛影响免疫系统对神经内分泌系统的调控免疫系统对神经内分泌系统的调控免疫应答对神经内分泌系统的影响 细胞因子对神经内分泌系统的影响 胸腺肽对神经内分泌功能的影响 免疫功能在神经及内分泌组织中的体现免疫应答对神经内分泌系统的影响免疫应答对神经内分泌系统的影响免疫系统可感知机体内环境的化学性和生物性动态变化，并在免疫应答过程中对神经内分泌系统做出精确的调控，保障机体的内环境稳定和生理活动正常进行免疫应答对神经内分泌系统的影响免疫应答对神经内分泌系统的影响免疫应答对下丘脑活动的影响 免疫应答对交感神经活动的调节 免疫过程中神经内分泌激素的调控作用免疫应答对下丘脑活动的影响免疫应答对下丘脑活动的影响在抗原刺激机体后，下丘脑腹内侧核神经元的放电频率明显增加 ，且增加程度与免疫应答强度及阶段有关 在免疫应答的过程中， 下丘脑中GC含量明显 增加，其幅度与免疫 应答的强度保持一致免疫应答对交感神经活动的调节免疫应答对交感神经活动的调节免疫反应时，脾脏NE代谢更新率，NE 脾脏交感神经的基础活动亦受免疫调控 调节途径 下丘脑自主神经中枢 淋巴器官内免疫细胞与交感神经末梢的相互作用 免疫过程中神经内分泌激素的调控免疫过程中神经内分泌激素的调控体液免疫活化淋巴细胞下丘脑HPA轴腺垂体肾上腺皮质(束状带)免疫应答对神经内分泌系统的影响免疫应答对神经内分泌系统的影响免疫过程中神经内分泌激素的调控 当HPA轴系中有功能缺陷时，抗原刺激后血液中的GC不会升高 。由于缺乏了ACTH及GC的免疫抑制效应，机体的免疫应答增强 ，导致自发性自身免疫性疾病的发生细胞因子对神经内分泌系统的影响细胞因子对神经内分泌系统的影响生物学基础 细胞因子作用于NS的途径 几种重要的细胞因子的调节作用生物学基础生物学基础神经细胞及神经内分泌细胞可稳定或受诱导而合成cytokines (CKs) 在生理或病理情况下，脑组织中存在多种CKs的受体和相应的mRNA 在BBB发育未完善或通透性增加的情况下，血中的CKs也可影响CNS 淋巴器官具有神经支配 细胞因子作用于NS的途径细胞因子作用于NS的途径通过传入神经 通过外周感觉神经上的受体影响传入活动 通过脑内转运系统 外周血中某些CKs可越过BBB，进入CSF和脑 免疫细胞或CKs直接进入中枢 炎症或创伤时Mφ可进入CNS，释放CKs几种重要的细胞因子的调节作用几种重要的细胞因子的调节作用IL-1 IL-2 IL-6 TNF-α IFN 其它细胞因子IL-1IL-1IL-1受体(IL-1R)在神经及内分泌细胞中广泛分布 作用 影响下丘脑-垂体-靶腺活动 影响交感神经功能IL-2IL-2IL-2对免疫系统的主要功能是促进Tc的增殖，增强细胞免疫 神经内分泌效应 激活HPA轴 抑制PRL及TSH的基础分泌 抑制GH的释放 IL-6IL-6刺激胶质细胞增生，有神经保护作用 兴奋HPA轴 刺激下丘脑释放CRH 抑制下丘脑-垂体-甲状腺轴 抑制TSH对T3合成的刺激作用 降低甲状腺过氧化物酶mRNA 含量 TNF-αTNF-αTNF-α及其受体可由小胶质细胞和星形胶质细胞合成 中枢致热效应 影响各种垂体前叶激素的分泌发热机制发热机制细菌感染所导致的发热——在致热原的作用下，视前区—下丘脑前部热敏神经元的温度反应阈值升高，而冷敏神经元的反应阈值下降，调定点上移IFNIFNIFN的结构中具有ACTH和β-END的片段，动物实验证明IFN有ACTH和β-END的活性 促进MHC分子在大鼠小胶质细胞的表达 促进黑色素合成 对抗胰岛素其它细胞因子其它细胞因子IL-4、IL-7、IL-8对海马神经元有保护性作用 M-CSF可抑制小胶质细胞在基础及诱导条件下表达MHCⅡ类分子 GM-CSF影响小胶质细胞的分化，诱导其不依赖IFN-γ的APC功能胸腺肽对神经内分泌功能的影响胸腺肽对神经内分泌功能的影响胸腺对神经内分泌系统有明显效应 去胸腺后—— 生长迟缓 垂体中GH细胞缺乏分泌颗粒 血浆中ACTH浓度减少 β-END及GC水平降低 HPA轴系活动减弱 胸腺肽对神经内分泌功能的影响胸腺肽对神经内分泌功能的影响胸腺对神经内分泌系统有明显效应 上述作用主要由胸腺上皮细胞分泌的胸腺肽类介导 胸腺素V thymolymphotropin 胸腺素β4 胸腺提取物及胸腺细胞培养液中的活性成分 胸腺生成素免疫功能在神经及内分泌组织中的体现免疫功能在神经及内分泌组织中的体现CNS PNS 垂体前叶 胎盘CNSCNSCNS也有自身的免疫系统，该系统一方面在正常的生理调控过程中发挥重要的神经保护作用，另一方面还参与多种CNS疾病的病理反应，促进疾病的形成和恶化CNSCNS脑——BBB缺乏部位 胶质细胞 星形胶质细胞 分泌众多活性成分（免疫介质或炎症介质） 表达MHC II类分子和共刺激信号B7、CD40等，参与抗原递呈和T细胞活化 表达粘附分子，参与T细胞激活和抗原递呈 大量表达组织因子，促进脑血管微血栓形成，影响内毒素血症的转归CNSCNS脑——BBB缺乏部位 胶质细胞 小胶质细胞 表达与吞噬作用相关效应分子 分泌细胞因子及其它活性成分 在某些细胞因子作用下，发生增殖反应或获得行使抗原递呈功能 当MHC-Ⅱ类分子表达时获得抗原提呈功能 产生大量　　、NO、兴奋性氨基酸等，加重CNS的病理损伤 PNSPNS在交感神经节去传入后或离体培养时，其中的肾上腺素能神经元胞体中SP及编码SP的 ppt 关于艾滋病ppt课件精益管理ppt下载地图下载ppt可编辑假如ppt教学课件下载triz基础知识ppt mRNA含量增多，且神经元的表型由肾上腺素能渐转变成胆碱能 IL-1对交感神经、施万细胞等有多方面的调节作用垂体前叶垂体前叶通过释放多种激素、免疫效应分子、神经肽类参与调节免疫机能胎盘胎盘胎盘含有多种神经肽和神经递质，并可生成许多细胞因子 ，发挥免疫调节作用 孕激素——免疫抑制 雌激素——免疫抑制null要求