C h in e se Jo u rna l o f N ew D rug s 2010, 19 (24 )
2251� �
中国新药杂志 2010年第 19卷第 24期
[作者简介 ] � 刘璐,女, 主任药师,从事药品审评工作。联系电话:
( 010) 68585566- 622, E�m ai:l l iu@l cde. org. cn。
�新药申报与审评技术�
药品注册申报资料的现状与问题 (二 )
化学药品药学研究
刘 � 璐, 程鲁榕,萧惠来,田恒康, 冯 � 毅
(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京 100038)
� � [摘要 ] � 药品注册申请资料的完整性和研究数据的可溯源性,是开展药品技术审评的必要前提条件。
通过对中药和化学药品的改剂型、仿制药注册申请资料的审查分析,从管理信息、药学、药理毒理、生物等效
性研究等方面,对药品注册申报资料的现状与常见问题加以阐述,希望引起注册申请人的关注。本篇重点阐
述化学药品药学研究资料要求。
[关键词 ] � 药品注册;申报资料; 化学药品;药学研究
[中图分类号 ] R95� � [文献标志码 ] C� � [文章编号 ] 1003- 3734( 2010) 24- 2251- 03
Common problem s and status on drug registration application dossier ( 2):
pharmaceutical study of chem ical drugs
LIU Lu, CHENG Lu�rong, XIAOH ui�la,i T IAN H eng�kang, FENG Y i
( Center ForD rug Evaluation, S tate F ood and D rug Adm inistration, B eijing 100038, China )
[Abstract] � The dossier comp le teness and data traceableness o f drug reg istra tion application are important
preconditions for conducting technical rev iew. Through check and analysis on 1450 applicat ions for dosage form
change and generic o fTrad itionalCh ineseM ed icines and chem ical drugs, common prob lem s and sta tus on these ap�
p lications are d iscussed in aspects o f adm inistrat ive information, CMC, pharmacology and tox ico logy, and bioequiv�
alence sections. W e expect drug reg istration app licantsw ill attach great importance at app lication dossier preparing.
This paper focuses on pharmaceutical study o f chem ical drug.
[K ey words] � drug registrat ion; applicat ion data; chem ica l drug; pharmaceut ica l study
� � 在药品注册申报资料完整性审查与梳理分析工
作中,化学药品 5、6类注册申请的药学资料问题居
多。本文将逐一加以阐述,以引起注册申请人的高
度重视。
1� 原料药生产工艺资料欠缺
常见的原料药制备生产工艺资料不详细的问题
主要发生在以下情形: 采用粗品精制制备原料药,或
购买中间体一步反应制备原料药,或购买游离酸、碱
一步成盐制备原料药 (不包括原料药为无机化合
物,以及市售中间体本身为已批准上市的原料药 )
时,注册申请人未提供所使用或购买的相关粗品、中
间体或游离酸、碱的详细生产工艺及其生产过程控
制的相关资料。
药品质量控制具有全程性,粗原料、原料药以及
制剂生产都与成品质量密切相关联。原料药的质量
对制剂的质量有着至关重要的影响。原料药生产的
过程控制又是保证原料药质量的重要组成部分。因
此,对于采用粗品精制, 或购买中间体一步反应, 或
购买游离酸、碱一步成盐制备原料药的注册申请人,
应该关注原料及原料药的所有生产过程及质量控制
措施, 并提供详细的相关资料,这是药品生产全面质
量控制和药品质量技术审评所不可或缺的重要
资料。
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2� 缺少有关物质的质控研究
有关物质主要是指在生产过程中带入的起始原
料、中间体、聚合物、副反应产物、异构体, 以及贮藏
过程中的降解产物等, 其含量限度的控制是保证用
药安全的关键指标, 是药物质量与稳定性研究中不
可或缺的重要考察项目。因此, !化学药品技术标
准 ∀明确规定: !未结合药品特点, 对反映和控制药
品质量的主要质控项目 (如有关物质 )进行研究, 且
未合理说明原因的不予批准 ∀。当然, 有些无机化
合物药品可以不进行有关物质的研究。
在化学药品中, 尚有为数较多的注册申请的质
量研究和稳定性研究缺少有关物质考察研究项目。
有关物质的考察研究是药品研发工作的重要项目,
更是药品注册技术审评的关键内容。缺少有关物
质考察研究,则无法对药品质量进行确认和评价,
更无法予以采取相应的控制措施, 这点应该引起
申请人的高度重视。由于质量研究和稳定性研究
的关联性, 加之稳定性研究周期长, 如果遗漏了研
究中的有关物质考察研究, 势必会造成因需要重
新进行研究而导致该次申报的失败, 所以应该认
识到有关物质研究在药学研究工作中是一项关键
的技术内容。
是否进行有关物质的考察研究,不能仅以同品
种质量标准中未收载该项目而作为依据,进而免于
其考察研究。同品种制剂由于处方、制备工艺、贮藏
条件的不同, 杂质产生情况和安全性范围很可能存
在差异, 有关物质不需要列入检查项的可能性也是
存在的, 但是这并不意味着可以不进行研究。有些
老产品的质量标准或许不够完善, 申报者还需要根
据不良反应报道, 对某些有明显安全风险的杂质进
行考察研究和控制,并增订入质量标准。例如, 5�羟
甲基糠醛 ( 5�HMF)是葡萄糖等单糖化合物在高温
或弱酸等条件下脱水产生的醛类化合物,其稳定性
差、易分解成乙酰丙酸和甲酸, 或发生聚合反应, 对
人体横纹肌及内脏均有损伤作用。因此,该杂质的
检查是含葡萄糖等单糖注射剂的主要有关物质检测
项之一。另外, 对于 ��内酰胺类抗生素注射剂, 由
于其物质结构特点, 容易在生产、贮存、甚至使用过
程中产生聚合物, 所形成的聚合物是引发过敏反应
的因素之一, 而且临床发现 ��内酰胺类抗生素引起
的过敏反应居各类抗生素之首。因此有必要对聚合
物进行充分的考察研究,并制订聚合物的质量控制
限度。上述举例的相关申请均应进行有关物质重点
研究和考察,并应该加以相应控制。
3� 图谱溯源及真实性问题
申报资料真实与否, 是决定其能否进入审评程
序的决定性前提条件。在本次开展资料完整性等方
面的分析中,针对质量研究和稳定性研究图谱进行
了分析。结果因药学资料图谱真实性问题, 即数据
及图谱无法溯源问题而不能进入审评程序的品种占
较大比例。主要问题表现在: 研究数据与图谱雷同、
一图多用、图谱时间与数据列表中的时间不一致、图
谱峰数与数据列表峰数不一致、图谱运行时间与进
样时间矛盾等。 #药品注册
管理办法
关于高温津贴发放的管理办法稽核管理办法下载并购贷款管理办法下载商业信用卡管理办法下载处方管理办法word下载
∃第十三条指
出:申请人应当提供充分可靠的研究数据,证明药品
的安全性、有效性和质量可控性,并对全部资料的真
实性负责。如果申报资料存在真实性问题, 注册申
请人将依法受到严肃处理。
4� 难溶性药物未进行溶出度考察
对于某些药物,溶出度考察是评价制剂的质量
和工艺水平的有效方法之一, 其结果在一定程度上
反映了主药在晶型、粒度、处方组成、制剂均匀度、生
产工艺等方面的差异, 也是从药学角度反映药物生
物利用度的一种方法。因此, 在药品质量控制研究
中是必不可少的研究项目。本次重点对难溶性固体
口服制剂是否进行了溶出度研究进行了分析。对于
难溶性药物 (通常指在水中微溶或不溶的 ), 其口服
固体制剂的质量标准中必须设立溶出度检查项, 如
果未进行溶出度考察则不予通过。
难溶性固体口服制剂因未进行溶出度考察而不
能进入技术审评的品种有: 头孢羟氨苄甲氧苄啶咀
嚼片、头孢羟氨苄甲氧苄啶干混悬剂、盐酸克林霉素
胶囊、头孢克洛干混悬剂等。申请人应该关注中国
药典对制剂考察项目的要求, 并注意在确定试验项
目时充分考虑药物本身的物理化学性质和特点, 关
注某些剂型的溶出度或释放度检查要求。
5� 注射剂研究中的问题
由于注射剂属于高风险产品, 药学研究资料审
查中关注了通常容易存在问题的灭菌工艺以及抑菌
剂、抗氧剂定量检查研究,存在的主要问题如下。
5. 1� 灭菌工艺不符合要求 � 灭菌工艺的方法有多
种,在资料中发现的问题主要包括: 终端灭菌工艺的
灭菌温度、灭菌时间不符合要求,且没有进行灭菌工
艺验证; 或采用无菌生产工艺, 但滤膜孔径大于
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0�22 �m,如盐酸托烷司琼注射液, 其灭菌工艺为终
端灭菌工艺, 灭菌温度为 100 % 、30m in流通蒸汽法
灭菌, F0值 < 8; 依托泊苷亚微乳注射液, 为终端灭
菌工艺, 但灭菌温度、灭菌时间分别为 100 % , 30
m in,不符合要求; 维生素 C注射液采用的灭菌条件
为 100 % , 15m in。而且多数都未进行无菌保证的
工艺验证。按照规定,如果灭菌温度为 100 % ,其理
论灭菌时间应达到 1 000m in才能满足要求, 所以申
请人应该清楚地了解技术细节要求。
5. 2� 未进行抑菌剂、抗氧剂定量检查研究 � 对注射
剂中使用的抑菌剂或抗氧剂进行定量检查和控制研
究,保证其最低有效浓度并控制其安全性风险, 这是
对注射剂的研究要求。资料完整性审查发现,很多
申请人忽略了这些项目的定量检查研究。此外, 按
照国家食品药品监督管理局国食药监注 ( 2008) 7号
文发布的 !化学药品注射剂和多组分生化药注射剂
基本技术要求 ∀, 注射剂使用的辅料应采用符合注
射用要求的辅料; 在满足需要的前提下,注射剂所用
辅料的种类及用量应尽可能少; 应尽可能采用注射
剂常用辅料。
5. 3� 复方制剂中各成分的定量控制不全面 � 有些
复方制剂的注册申请, 仅选择性地对复方制剂中的
部分或某一药品成分进行定量控制和含量测定, 而
未对全部药物成分进行含量测定考察研究及控制,
这样不能确保药品质量。质量研究项目应全面, 对
于由多种药物组成的复方制剂, 只有在对其各个主
要成分加以质量检查和控制的基础上, 才能实现对
该药品制剂的全面质量控制。
6� 其他问题
注册申报资料的不完整,还体现在资料报送遗
漏上。例如,药学质量研究和稳定性研究,图谱是重
要审评内容之一,所有研究结果都是通过图谱加以
证实和反映的。很多注册申请人进行了有关物质检
查研究,但未提供研究考察图谱;稳定性研究资料仅
提供了其中部分考察时间点的有关物质检查图谱,
有的仅提供了典型图谱, 而未提供所有时间点的考
察图谱,因此审评无法对其进行全面的技术审评和
评价。注册申请人应该注意提供完整的研究图谱和
研究数据。
综上所述, 在药品注册资料整理和申报中,我们
应该认识到药物研究的整体性和全面性, 认识到申
报资料审查是贯穿于研究立项、试验设计、试验实
施、结果总结和申报资料整理报送的全过程中。建
议申请人应该注重构建规范的申报资料质量体系,
将药物研究的每一环节都纳入到规范的管理体系
中,尤其要重视前期研究
计划
项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载
的完善和
方案
气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载
的审查,
以确保全面的研究并保证提交的申报资料能够达到
管理和技术评价的要求。
编辑:王宇梅 /接受日期: 2010- 04- 26
� (上接第 2250页 )
或退审。如果原料药为提前或同期申报,原料药申
请经审评已经退审的, 所申报制剂则不能予以通过。
2. 3� 制剂申报生产时原料药仍为赠送 � 在申报生
产阶段, 一般使用的原料药不应再系赠送。为了保
证原料药来源的一致性,应明确原料药来源,并提交
长期供货
协议
离婚协议模板下载合伙人协议 下载渠道分销协议免费下载敬业协议下载授课协议下载
或
合同
劳动合同范本免费下载装修合同范本免费下载租赁合同免费下载房屋买卖合同下载劳务合同范本下载
。
2. 4� 进口原料药的相关文件未翻译 � 对于进口的
原料药, 绝大多数企业未对提交的有关外文资料进
行翻译, 在此提醒企业应该根据法规的要求,注意提
交该部分文件的中文翻译资料。
2. 5� 药包材和容器证明性文件已过有效期 � 对于
企业提交的直接接触药品的包装材料和容器的
#药品包装材料和容器注册证 ∃或者 #进口包装材
料和容器注册证 ∃, 很多已过有效期, 但是又未提
交再注册受理通知书, 故很难证明其仍然具备法
律效应。
2. 6� 改变剂型由不具备生产条件的企业提出 � 我
们发现,有些普通改剂型申请,如某片剂改为干混悬
剂,仍然由不具备生产条件的研究机构提出申请。
现行#药品注册管理办法 ∃已明确规定, 对于不改变
给药途径的普通制剂改剂型, 应由具备生产条件的
企业提出, 而对于靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊
剂型则可由研究机构申报。因此建议, 注册申请人
在研发前应认真研读最新相关法规,了解相关新法
律和管理规定的管理要求。
编辑:王宇梅 /接受日期: 2010- 04- 26