ICU抗凝药物合理应用

抗凝药物临床应用（动脉-高流速、静脉-低流速）血小板血流动脉血管内皮细胞TM前列环素PGI2血流血小板静脉凝血系统血栓形成机制null静脉肺动脉栓塞(PE)血凝块移行至肺脏并发生嵌顿大多数血凝块为深静脉血栓深静脉血栓(DVT)是下肢深静脉中形成的血栓风险因素包括:血管损伤血流淤滞血液高凝状态动脉房颤(AF)可引起血栓形成，然后移行到脑部AF使发生中卒中的风险上升卒中DVT+PE=静脉血栓栓塞性疾病(VTE)急性冠脉综合征(ACS)包括不稳定性心绞痛以及心梗MI–凝血系统激活参与此过程急性冠脉综合症血栓形成是很多疾病的重要环节血栓可引起许多疾病——血栓栓塞疾病，涉及多个身体系统。静脉系统血栓形成DVT和PE关系密切，通常被认为是同一疾病的两种不同临床 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现对血小板依赖较低血栓多由血液瘀滞有关，形成的血栓主要以交织的纤维蛋白和红细胞为主，血栓发红，较大。多形成在下肢，若随血流流至肺内或其它脏器。动脉系统血栓形成高度依赖血小板动脉里血流速度快，形成的血栓主要以纤维蛋白和血小板为主，血栓发白，小，附壁，如动脉粥样斑块，通常引起下游动脉的供血不足心腔内血栓形成对血小板依赖介于动静脉之间，更倾向于静脉系统血栓心脏内的血栓脱落后沿血液循环进入大脑并阻塞血管，引起卒中。传统凝血模式分为内源性及外源性凝血途径内源性途径外源性途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白DunnCJ,etal.Drugs.2000(60)1:203-237上世纪60年代就已将所有凝血因子分类，并有经典的凝血瀑布：传统的凝血启动模式通常分为内源性凝血途径和外源性凝血途径，主要是根据不同的启动点进行分类。外源性凝血是指参加的凝血因子并非全部存在于血液中，还有外来的凝血因子如组织因子参与止血，当组织因子暴露于血液，组织因子与7因子结合即启动外源性凝血，因此外源性凝血途径是从组织因子暴露于血液而启动，到因子10被激活的过程；内源性凝血途径是指参加的凝血因子全部来自血液(内源性)。内源性凝血途径是指从因子12激活，到因子10激活的过程。当血管壁发生损伤，内皮下组织暴露，内皮下胶原纤维与凝血因子接触，12因子活化进而激活11因子，9因子激活10因子进入共同通路；（8因子和5因子是“放大器”在8因子帮助下9因子激活10因子的速度增加十万到一百万倍；在5因子帮助下，10因子激2a因子速度可以提高30万倍。）当凝血酶因子激活后，最终降解纤维蛋白原为纤维蛋白，发挥正常止血作用。首先我们介绍传统非口服抗凝药：肝素类药物的作用靶点。在介绍肝素类药物的作用机制之前，我们了解一下人体内的凝血机制：人体内有两个凝血途径，内源性凝血途径和外源性凝血途径。生理性凝血始于外源性凝血途径，即组织因子释放、Ⅶ因子活化后，引起Ⅹ因子的活化，进而在Ⅴ因子的作用下使凝血酶活化，降解纤维蛋白原，形成纤维蛋白。在外源性凝血途径激活的同时，其对内源性凝血途径也起了激活的作用，主要体现在增强生理性凝血，具体过程是Ⅶa-组织因子复合物也可以激活Ⅸ因子，进而在Ⅷa因子的辅助下激活Ⅹ因子，进入共同通路。抗凝药物研发的理论基础即是人体的凝血系统。可以看到，Ⅺ因子、Ⅻ因子并不具有凝血功能，其他环节都可以作为凝血、抗凝治疗的靶点。ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂2008IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s抗凝药物直接间接口服非口服VK拮抗剂重组水蛭素比伐卢定阿加曲班肝素类低分子肝素类磺达肝癸钠利伐沙班阿哌沙班达比加群酯多靶点单靶点常见抗凝药物null外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426肝素组织因子抗凝血酶III内源性凝血途径肝素类抗凝机制内皮细胞具备的抗栓功能。抗凝血酶3是由肝脏合成的蛋白多糖，为肝素依赖性抑制因子，与肝素结合后，抗凝血酶3灭活凝血因子的速度明显增加，为原先的1000倍甚至2000倍。外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426戊糖组织因子抗凝血酶III内源性凝血途径肝素类抗凝机制内皮细胞具备抗栓功能。抗凝血酶3是由肝脏合成的蛋白多糖，为肝素依赖性抑制因子，与肝素结合后，抗凝血酶3灭活凝血因子的速度明显增加，为原先的1000倍甚至2000倍。同时，肝素对纤溶启动途径有促进作用，因此具有抗血栓效应。保护内皮细胞、调控脂蛋白代谢降脂作用。低分子肝素是普通肝素通过化学或酶解聚反应得到的。其抗凝机制与肝素一样。肝素为依赖ATⅢ的凝血酶抑制剂，肝素分子中的戊糖序列先与ATⅢ分子中的丝氨酸残基结合形成复合物，ATⅢ分子中的反应中心构象发生改变，与凝血酶及其他有关凝血因子发生1：1的分子结合普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素（LMDH）平均分子量4000-5000d抗Xa大于抗IIa活性戊糖分子量1728d只有抗Xa活性肝素类抗凝药物的作用机制示意图ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;JEFFREYI.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175这张图解释了分子量为何影响肝素类药物的抗2a活性。灭活凝血酶时蚯蚓状分子为肝素片段，蓝色多边形为抗凝血酶，红色三角形为10a因子，黄色多边形是2a因子；肝素对2a因子灭活有赖于肝素-抗凝血酶和2a因子三联复合物的形成，此时肝素同时结合于抗凝血酶和因子2a，肝素如要起到模板作用需要至少含有18个糖单位，其中起桥梁作用需要13个单糖，另需5个单糖作为识别片段。每个单糖平均分子量为300，因此分子量一定要达到5400道尔顿以上才具有抗2a活性。普通肝素平均分子量15000道尔顿，绝大多数分子在5400道尔顿以上，具有相似的抗10a与2a活性；低分子肝素则要以5400以上的分子片段所占比例大小来衡量其抗2a活性，一般情况下其抗10a：抗2a活性约2-4：1；戊糖即磺达肝睽钠的分子量只有1700道尔顿左右，只有抗10a活性没有抗2a活性；长链的肝素分子同时与抗凝血酶3和凝血酶结合，对于凝血因子2,9,10,11,12均有作用，但对于2因子也就是凝血酶作用最快。因此对于已生成的凝血酶有强效的灭活作用，影响初级止血功能，加之肝素对于血小板的黏附凝集作用，是造成其抗血栓同时出血风险的重要原因。低分子肝素作用机制与肝素基本相同，但是结构上的改进使得通过分子中特异性的戊糖结构与抗凝血酶3分子中的赖氨酸残基结合，主要灭活Xa因子减少凝血酶（IIa因子）的产生，而不会影响已经生成的凝血酶，因而降低其出血风险。肝素类的药效学特征 特征 普通肝素 LMWH 磺达肝癸钠 分子量 15kDa 4~6.5kDa 1.7kDa 抗因子Ⅹa/Ⅱa 1:1 2~4:1 只作用于Ⅹa 与血小板结合能力 强 弱 极弱 与血浆蛋白结合能力 强 弱 极弱 鱼精蛋白解救作用 显效 作用不明显 无 临床监测 需要 一般不需要 不需要苏定冯，陈丰原。心血管药理学。北京：人民卫生出版社，2010:522不同的商品制剂其生产工艺不同，抗Ⅹa活性特点及其生物利用度、t1/2等药动学特点不同，因此使用时剂量及疗程应参见药品说明 书 关于书的成语关于读书的排比句社区图书漂流公约怎么写关于读书的小报汉书pdf ，且不同类别的低分子肝素不等效，同一疗程中不能互换！外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426组织因子华法林内源性凝血途径华法林作用机制通过阻断维生素K环氧化物转变从而致使凝血因子2，7，9，10的活化过程（r羧化作用）产生障碍起到抗凝作用华法林作用机制 达峰时间（h） 48~72 血浆蛋白结合率（%） 98～99 半衰期（h） 10～60 代谢 肝脏（CYP2C9） 排泄 肾脏华法林药学特征起效缓慢治疗窗窄与众多药物存在相互作用；受肝脏代谢酶的基因多态性影响null预防及治疗：口服第1～3天3～4mg（年老体弱及糖尿病患者半量即可），3天后可给维持量每天2.5～5mg（可参考凝血时间调整剂量使INR值达2～3）华法林的用法用量对已合成的凝血因子无对抗作用，需待其耗竭后，才能发挥作用，故起效缓慢，用药初期可与肝素类并用。华法林最大的优点是能口服；当INR调到规定范围时，能产生较好的疗效；且无肝素诱导的血小板减少症风险；但是华法林起效慢，需要用肝素或低分子肝素来进行过渡治疗，治疗窗窄，需要进行常规的凝血功能功能监测，与食物、药物之间的相互作用多。不足：需频繁监测INR影响因素多依从性差.华法林临床应用特点优势：服用方便疗效确定价格低廉存在众多食物和药物之间的相互作用、治疗窗窄、代谢的基因多态性、起效慢等问题导致华法林存在诸多不足，如需频繁监测INR、需调整剂量、依从性差、出血出血并发症、治疗初期血栓风险等，这些不足最终导致华法林抗凝治疗率低，即使抗凝治疗，达标率也很低等临床局限性。null新型口服抗凝药(NOACs)作用机制XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原AdaptedfromBatesBrJHaematol2006口服直接Xa因子抑制剂利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）口服IIa因子抑制剂达比加群（Dabigatran）null单靶点（IIaorXa）nullReferenceBatesS,WeitzJ.Thestatusofnewanticoagulants.BrJHaematol2006;134(1):3-19新型抗凝药物的研发，实际上按照理想抗凝药物为指导 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 的，它们作用于凝血级联反应中的不同靶点。从研发的品种来看，我们可以看到新产品更加集中在单靶点药物的研发，如IIa和Xa因子的研发。尤其是口服直接Xa因子抑制剂。当前这些新产品中，只有达比加群（直接IIa抑制剂）和利伐沙班（直接Xa因子抑制剂）上市了。而在中国，仅有利伐沙班上市了。但两者均被批准用于关节置换术后VTE的预防。关于IIa因子抑制剂和Xa因子谁更优？这是一个很有意思的话题。从凝血级联反应图中，我们可看到，Xa因子位于内源性和外源性凝血途径的交汇点，而IIa因子位于血栓形成的前一步。因此，很多人认为IIa抑制会更好，因为这个靶点位于下游，IIa抑制对血栓形成会有更直接的抑制作用。其实不然。1.IIa虽然位于下游位置，但是抑制Xa因子会更有效，因为每分子Xa因子会产生约1000分子的凝血酶（IIa),理论上抑制Xa因子比抑制IIa因子具有更强的控制纤维蛋白生成的能力。而且抑制Xa不是灭活凝血酶的催化活性，而是减少凝血酶的生成，因此不会影响已生成的凝血酶对止血系统的正常调节功能，包括细胞增值和血小板激活。相比于IIa因子，Xa因子的作用更单纯。已知Xa因子的功能仅有促凝和促炎，而IIa除了促凝外，还具有抗凝，纤维蛋白溶解以及抗炎等多种作用，相比抑制Xa因子，抑制IIa因子会有更多不确定的作用。2.从关节置换术后VTE预防的III期临床试验的角度看，直接IIa因子抑制剂达比加群同当前的标准 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 依诺肝素（克赛）相比，仅是疗效相当，安全性也相当。但直接Xa因子抑制剂的疗效均优于依诺肝素（克赛），两者安全性相当。在VTE预防领域，随着对Xa抑制的增强，疗效会增强。赩TE预防领域，疗效从强到弱排列顺序为：利伐沙班～磺达肝素>低分子肝素＝达比加群>普通肝素。3.从急性DVT治疗的角度看，达比加群与利伐沙班的疗效与标准治疗方案依诺肝素/VKA相当。而利伐沙班能提高DVT患者的临床净获益。达比加群用于急性DVT的治疗同样是需要使用注射用抗凝药物用于初始治疗，至少治疗5天后转为达比加群口服150mg，bid。4.目前新型抗凝药物之间没有头对头直接对比的资料。nullNOCAs的药学特征 达比加群酯 利伐沙班 达峰时间（h） 0.5~2 2~4 血浆蛋白结合率（%） 34～35 92～95 半衰期（h） 12～14 5～9 代谢 P-pg，酯酶，不经P450代谢 肝脏：P450、P-pg 排泄 肾脏85% 肾脏1/3，肝脏2/33A4，2J2null利伐沙班的用法用量 适应证 用法用量 疗程 预防膝关节或髋关节置换术后静脉血栓形成 每次10mg，一日1次 膝关节12天髋关节35天 治疗DVT或预防复发 每次15mg，一日2次 前21天 每次20mg，一日1次 22天和以后（3个月） 预防AF脑卒中和全身性栓塞 每次20mg，一日1次 长期用药相似的药物，不同的适应证和推荐级别 依诺肝素（克赛） 那屈肝素（速碧林） 低分子肝素（齐征） 磺达肝癸钠（安卓） 预防静脉血栓栓塞性疾病 √ √ √ √ 治疗已形成的深静脉栓塞 √ √ √ 治疗不稳定性心绞痛及非Q波心梗 √ √ √ √ 血液透析体外循环中 √ √ √ STEMI √ √肝素类药物的适应证达比加群利伐沙班NOACs(NewOralanticoagulants)ACCP9指南：1.VTE不同抗凝治疗阶段与药物选择KearonCetal.CHEST2012;141(2)(Suppl):e419S–e494S对于急性DVT或PE，推荐初始注射抗凝治疗(1B)或利伐沙班。对于近端DVT或PE，推荐抗凝治疗3个月优于短期抗凝(1B)对于首发无诱因的近端DVT或PE患者，如低至中出血风险，推荐持续抗凝(2B)对于活动性癌症患者，推荐持续抗凝(1B；如高出血风险2B)推荐低分子肝素或磺达肝癸钠优于静脉滴注普通肝素(2C)或皮下注射普通肝素(2B)CurrentmanagementguidelineseferenceKearonC,AklEA,ComerotaAJ,PrandoniP,BounameauxH,GoldhaberSZ,NelsonME,WellsPS,GouldMK,DentaliF,CrowtherM,KahnSR.Chest.2012Feb;141(2Suppl):e419S-94S.中国血管外科杂志(电子版)2013年3月第5卷第1期ChinJVascSurg(ElectronicVersion)，March2013，Vol5，No．12.DVT治疗领域3.房颤卒中预防领域EuropeanHeartJournal2012-doi:10.1093/eurheartj/ehs253与华法林相比，新型口服抗凝药物治疗更为有效、安全，方便与华法林相比，NOACs可减少颅内出血发生NOACs无需监测INR鉴于不同研究的异质性，在缺少直接对比试验的情况下确定哪一种NOACs为最佳选择是不合适的2012ESC房颤管理指南强调：与华法林相比，NOACs简便、高效、安全null相似的药物，特殊人群中应用不同特殊人群---肾功能不全 肌酐清除率（ml/min） ≤15 20≥x＞15 30≥x＞20 50≥x＞30 ＞50 达比加群酯 不推荐使用 无需剂量调整监测肾功 无需剂量调整 利伐沙班 禁用 慎用 无需剂量调整 磺达肝癸钠 禁用 预防静脉栓塞：1.5mgqdUA/NSTEMI和STEMI：无需调整 无需剂量调整 低分子肝素钙（速碧林） 避免应用，如用剂量减少25%-33%接受血栓栓塞疾病、不稳定心绞痛以及非Q波心肌梗塞治疗禁用 剂量减少25%-33% 无需剂量调整 依诺肝素（克赛） 　　 2000AxaIUqd 无需剂量调整 华法林 无需调整剂量 华法林妊娠警示分级X级，即有明确危害。华法林能够自由地通过胎盘屏障进入胎儿体内，有导致胎儿出血和引起胎儿发育畸形的潜在风险特殊人群中的使用肝功能不全LMWH、磺达肝癸钠无需进行剂量调整利伐沙班禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者达比加群酯房颤相关性卒中和SEE预防的临床试验中派出了肝酶增高大于2ULN的患者，不推荐这部分人群应用华法林禁用于严重肝功能不足及肝硬化对于中度肝损害的肝硬化患者，如果不伴有凝血异常，可以谨慎使用华法林妊娠警示分级X级，即有明确危害。华法林能够自由地通过胎盘屏障进入胎儿体内，有导致胎儿出血和引起胎儿发育畸形的潜在风险既往有HIT病史患者禁用肝素及LMWH可以选用利伐沙班、磺达肝癸钠不能与血小板因子4结合不与来自Ⅱ型肝素诱导血小板减少症患者的血清发生交叉反应特殊人群中的使用 品名 注意事项 依诺肝素 ≥75岁老年人需在用药前 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 肾功能 低分子肝素钙 磺达肝癸钠 接受重大手术时，≥75岁老年人应严格遵守首次给药时间（术后6~24小时） 华法林 ≥80岁、体型较瘦、联用多种药物的老年患者应根据INR值减量使用 利伐沙班 剂量根据出血风险、肾功能及全身状态决定，大多数情况下无需调整特殊人群中的使用相似的药物，用药过量时处理方式不同肝素&LMWH——鱼精蛋白肝素：1mg硫酸鱼精蛋白可中和100U肝素依诺肝素（克赛）8小时内，鱼精蛋白100抗肝素单位可中和低分子肝素100AxaIU8小时以上或需要再次注射鱼精蛋白时，则每100AxaIU的依诺肝素钠需给予鱼精蛋白50抗肝素单位后12小时以上，则不需要注射鱼精蛋白低分子肝素（速碧林）0.6ml硫酸鱼精蛋白能中和大约950IU抗Ⅹa活性的低分子肝素低分子肝素（齐征）：1IU盐酸鱼精蛋白可中和1.6IU的本品药物过量时的解救鱼精蛋白：1mg：0.1ml：100抗肝素单位 商品名 药品名称 规格 中和比例（鱼精蛋白：肝素类药物） 1支药物所需中和用鱼精蛋白量 肝素钠注射液 2ml:12500U 1mg：150U肝素 83.3mg（8.3ml） 克赛 依诺肝素钠 0.6ml:6000AxaIU 少于8h：100抗肝素单位:100AxaIU；8-12h:50抗肝素单位:100AxaIU12h以上无需中和 少于8h：60mg（6ml）8-12h:30mg（3ml） 速碧林 那曲肝素钙 0.4ml:4100AXaIU 0.6ml硫酸鱼精蛋白能中和大约950IU抗Ⅹa活性的低分子肝素 26mg（2.6ml） 齐征 低分子量肝素钠 0.4ml:5000IU 1IU盐酸鱼精蛋白可中和1.6IU的本品 31mg（3.1ml）华法林Vitk1磺达肝癸钠(安卓)外科止血、血液置换，输注新鲜血浆以及血浆置换达比加群酯用药过量：活性炭；出血：停药，对症处理，重组因子Ⅶa利伐沙班停药，对症处理，重组因子Ⅶa、凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ药物过量时的解救可能的药物相互作用药物相互作用 品名 注意事项 肝素类 NSAIDs、右旋糖酐40、糖皮质激素 利伐沙班 CYP3A4和P-gp抑制剂：吡咯类抗真菌药 达比加群酯 P-gp抑制剂、诱导剂，SSRIs、决奈达隆 华法林 药物、食物从传统抗凝药华法林向NOACs过渡，需充分考虑不同种类NOACs的药代动力学和药效动力学特点。当国际化标准比值（INR）小于2.5时即可直接开始应用NOACs；若INR大于2.5，则需待INR降至2.5（降至2.0更佳）以下再考虑开始使用NOACs。使用普通肝素或低分子肝素抗凝患者可直接过渡到NOACs抗凝NOACs向华法林过渡时，二者需重叠应用直至INR达到目标值才能停NOACs，一般需5~10天。治疗中的药物转换经济性有效性安全性依从性选择哪种药物？VTE预防药物品种 商品名 药品名称 规格 装量 零售价（元） 日均费用（元） 　 肝素钠注射液 2ml:12500U 1 11.7 11.7 克赛 依诺肝素钠注射液 0.6ml:6000AxaIU 1 66.8 66.8 速碧林 低分子肝素钙注射液 0.4ml:4100AXaIU 1 62.9 62.9 齐征 低分子量肝素钠注射液 0.4ml:5000IU 1 19 19 　 华法林钠片 3mg 100 52.9 0.53 　 华法林钠片 2.5mg 80 17.2 0.215 安卓 磺达肝癸钠注射液 0.5ml:2.5mg 1 167 167 拜瑞妥 利伐沙班 10mg 5 419 83.8谢谢！