注射用伏立康唑大鼠静脉给药3个月长期毒性试验研究注射用伏立康唑大鼠静脉给药3个月长期毒性试验研究周波1，顾蕾蕾1，乔红群1，白文霞1，刘晶11江苏省药物安全评价中心目的:注射用伏立康唑是一种广谱的三唑类抗真菌药，临床上主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染。本研究观察静脉给予3个月注射用伏立康唑对大鼠所产生的毒性反应其严重程度，为临床更安全的用药以及不良反应的监控提供参考信息。方法:SD大鼠150只,雌雄各半,随机分为高（50mg/kg/d）、中（25mg/kg/d）、低剂量组(12.5mg/kg/d)、空白辅料组（含助溶剂硫代丁基醚-β-环糊精...
注射用伏立康唑大鼠静脉给药3个月长期毒性试验研究周波1，顾蕾蕾1，乔红群1，白文霞1，刘晶11江苏省药物安全评价中心目的:注射用伏立康唑是一种广谱的三唑类抗真菌药，临床上主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染。本研究观察静脉给予3个月注射用伏立康唑对大鼠所产生的毒性反应其严重程度，为临床更安全的用药以及不良反应的监控提供参考信息。方法:SD大鼠150只,雌雄各半,随机分为高（50mg/kg/d）、中（25mg/kg/d）、低剂量组(12.5mg/kg/d)、空白辅料组（含助溶剂硫代丁基醚-β-环糊精钠）和5%葡萄糖溶媒对照组。每天1次,每周6天，连续13周，停药后观察14天。给药及恢复期结束后,进行血液和血生化检测,剖检进行组织病理学检查。结果:与溶媒对照组比较，结果显示药物相关性改变主要表现在以下几方面:1)死亡情况：高剂量1只雌性大鼠在第10周死亡。2)动物体征:高剂量组从第4周开始出现不同程度的中枢神经系统症状，如呼吸加深，步态不稳、共济失调等，1-2分钟后逐渐缓解。3)体重：高剂量雌性大鼠体重在第4、6、12和13周增长缓慢。4)摄食量：各给药组对大鼠摄食量均无明显影响。5)血液学：各给药组对大鼠血液学指标均无明显影响。6)血液生化学：空白辅料组肌酐值升高（P<0.01）。各剂量组和空白辅料组甘油三酯均降低（P<0.01）。恢复2周后低剂量组和空白辅料组TG值较低（P<0.05）。7)脏器重量：各剂量组的肝脏系数较高（P<0.01）。各剂量组和空白辅料组肾脏系数均较高（P<0.01）。恢复2周后高剂量和空白辅料组的肾脏系数仍较高（P<0.01）。8）病理学检查：各剂量组和空白辅料组的肺脏肺泡腔内均见泡沫细胞，肝脏均见肝细胞点状坏死伴/或纤维细胞增生；中、低剂量组肺脏泡沫细胞数量较少，肝脏病变程度也较轻；各剂量组和空白辅料组肾脏小管上皮细胞明显空泡变，严重者核消失，但基底膜完整。恢复期的病理结果显示，肺脏肺泡腔内泡沫细胞数除高剂量组个别例外，各剂量组和空白辅料组均明显减少。而肾脏的病变性质和程度，各给药组和空白辅料组未见恢复。肝脏未见明显病理改变。结论:注射用伏立康唑和空白辅料对大鼠的肝脏、肺脏和肾脏产生一定程度的毒性作用。其中高剂量组和空白辅料组有较明显毒性作用。而肺脏和肝脏的毒性作用在停药2周后可得到一定程度的恢复。肾脏病变在停药2周后并未见恢复。建议在临床应用时重点注意观察患者肝脏、肾脏以及肺脏功能以及形态结构方面的变化；同时应注意观察对患者中枢神经系统方面的影响。
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