溶血危象的诊断与治疗

溶血危象的诊断与治疗1　概述溶血性贫血是由于各种原因导致红细胞破坏加速，其严重程度取决于红细胞破坏的速率与骨髓造血代偿能力，从轻度贫血到危及生命的状态，临床表现呈多样性。溶血危象是危及生命的急性溶血性贫血或慢性溶血性贫血急性加重，以血管内溶血为主，血红蛋白水平急剧下降，黄疸明显加重，出现血红蛋白尿，甚至肾功能衰竭、休克。溶血性贫血由于其病因的迥异，发病率各不相同。儿童中常见的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症，全球约有4亿患者，并在非洲、亚洲、地中海和中东的某些地区最为常见。溶血尿毒综合征是血栓性微血管病(TMAs)的一种类型，其中产志贺毒素大肠杆菌溶血尿毒综合征在欧洲和北美，<15～18岁儿童的年发病率为(0.6～0.8)/10万，<3～5岁儿童的年发病率为(1.9～2.9)/10万，而非典型溶血尿毒综合征在<16～17岁儿童的年发病率为(0.10～0.11)/100万。自身免疫性溶血性贫血(AIHA)在儿童中很少见，除外新生儿期，20岁以下的儿童每年发病率为0.2/100万，而法国最近的一项全国队列研究表明，AIHA的发病率可能是正常发病率的10～20倍。溶血危象虽然不是常见的儿科急症，但会导致不良预后与死亡，本文将阐述其主要的病因和发病机制、临床诊断思路及干预 措施 《全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观软件质量保证措施下载工地伤害及预防措施下载关于贯彻落实的具体措施 ，以早期识别严重急性溶血的存在，并实施快速的鉴别诊断，给予及时、准确的干预，改善患儿预后。2　病因和发病机制溶血性贫血的发生与内在或外在因素有关。内在因素是由遗传性红细胞疾病引起，如红细胞膜、血红蛋白及酶的异常，可由多种因素触发，如缺氧、发热或氧化应激；而外在因素包括获得性免疫性或非免疫性因素，如毒素、机械因素、药物等。溶血可以发生在血管内或血管外，导致不同的临床表现，而严重急性的溶血主要发生在血管内，或原为血管外溶血，因某些诱因而并发血管内溶血。常见溶血病因与发病机制之间的关系见表1。血管内溶血是指由于剪切应力、毒素或补体介导的溶解作用直接在血管内引起红细胞膜的破坏，致血红蛋白尿和潜在的急性肾损伤，可在各种情况下发生，如感染(疟疾、脓毒症)、机械瓣膜、TMAs和同种异体免疫等。血液循环中游离血红蛋白与结合珠蛋白结合，进入肝脏参与单核-巨噬细胞系统的胆色素代谢；若游离血红蛋白含量超过结合珠蛋白的结合能力，即发生血红蛋白血症，未结合血红蛋白二聚体被近端肾小管重吸收，直至超过其吸收能力，游离血红蛋白随尿液排出，致血红蛋白尿。血管外溶血是由脾脏和肝脏的网状内皮系统介导的，如某些温抗体型自身免疫性溶血性贫血(wAIHA)、镰状细胞病和遗传性球形红细胞增多症等。血管外溶血的标志是红细胞被脾巨噬细胞或肝库普弗细胞吞噬，然后隔离和清除；血红素在吞噬细胞中从游离血红蛋白中释放出来，在吞噬细胞中转化为胆绿素，胆绿素随后转化为胆红素，致未结合胆红素增高，尿胆原、粪胆原增加，一般不出现血红蛋白血症。3　诊断3.1　临床表现溶血危象多见于急性血管内溶血，以血红蛋白急剧下降，出现血红蛋白尿、黄疸为主要表现，同时可伴有畏寒、发热、头晕、乏力、苍白、恶心、呕吐、腰背痛、腹痛等表现。病情发展迅速，严重者可有下列表现：(1)呼吸急促，心率增快，烦躁不安；(2)重度贫血可致急性心功能不全或休克；(3)血红蛋白尿可致急性肾衰竭；(4)弥散性血管内凝血(DIC)；(5)中枢神经系统损害，如昏迷、胆红素脑病(新生儿早期)。3.2　快速诊断与病因筛查的 实验室 17025实验室iso17025实验室认可实验室检查项目微生物实验室标识重点实验室计划 指标3.2.1　血红蛋白是溶血性贫血严重程度最直接的指标，一项回顾性研究表明诊断时血红蛋白值是重要的预后预测因子，且与死亡风险和多重治疗的需求相关。需动态密切监测血红蛋白水平，评价治疗反应。3.2.2　结合珠蛋白正常血清中含量为0.50～1.57g/L，血管内溶血时，结合珠蛋白含量降低，甚至降为0；在AIHA中，结合珠蛋白是溶血最敏感的标志，也是最后恢复正常的标志。3.2.3　网织红细胞是骨髓造血活性的一个指标，在发生溶血时会明显增高，>5%或绝对计数超过100×109/L。但当同时存在骨髓造血异常(如血液肿瘤疾病、红细胞生成障碍、骨髓衰竭综合征等)、铁和维生素的缺乏、感染或针对骨髓红细胞前体的自身免疫性反应时，网织红细胞可无明显增加。值得关注的是在AIHA中，有39%的患儿会发生网织红细胞减少症。3.2.4　血红蛋白尿血红蛋白尿及含铁血黄素尿是血管内溶血的重要指标。血浆中游离血红蛋白量超过肾阈值后，临床出现血红蛋白尿。含铁血黄素尿是含铁血黄素与尿液中的铁结合，导致尿液呈褐色，通常伴有明显的血管内溶血。3.2.5　裂体细胞又称红细胞碎片，在健康的个体中，正常计数低于0.5%。各种血管内的因素，导致红细胞的机械碎裂而产生裂体细胞。高于1%的计数是典型的血栓性血小板减少性紫癜的表现，通常可达3%～10%，而在0.5%～1.0%可提示DIC。一旦排除血管内装置和DIC，应高度警惕TMAs，进一步行血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS-13)活性及相关检查，在诊断后的最初几个小时内对这些疾病进行及时治疗，可以大大降低病死率。3.2.6　直接抗人球蛋白试验(directanti-globulintest，DAT)DAT是检测AIHA的经典方法。阳性结果提示免疫球蛋白(IgG)和(或)补体(通常为C3d)与红细胞膜结合，也有IgM型和IgA型，需要扩展的抗人球蛋白试验。根据技术 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ，DAT阴性的AIHA很少见，如低亲和抗体或仅为IgA抗体，排查其他溶血原因，并采用更敏感的检测技术确认，可诊断DAT阴性AIHA，且支持类固醇治疗有效。3.2.7　血清生化指标溶血危象时表现为间接胆红素的明显增高，超过4mg/dL。溶血时，乳酸脱氢酶(LDH)增高，并以在红细胞中表达的LDH1和LDH2增高为主；先天性溶血性贫血患者，因感染导致急性溶血危象时，LDH可显著升高；此外，由于LDH水平随溶血速率的降低而降低，因此LDH可用于评价治疗的反应。溶血中也可观察到血清铁蛋白的增高，间接反映人体总铁含量的增加，铁蛋白也是一种急性期蛋白，在各种代谢性和炎症性疾病中增加，因此溶血与这些病因的共同作用，使之增加明显。肝脏功能检测，25%以上的患者丙氨酸转氨酶升高。溶血危象时易发生急性肾功能衰竭，可出现高钾血症、代谢性酸中毒、低钙血症。3.2.8　骨髓检查多表现为增生性骨髓象：有核细胞增生旺盛，粒/红比值倒置，红系增生活跃，并以中晚幼细胞增生为主。但如前所述，在AIHA中会发生网织红细胞减少症，贫血不易纠正，偶尔也会伴有中性粒细胞和血小板的下降，称之为再生障碍危象，骨髓象有两种表现：(1)红细胞系统受抑制，有核红细胞甚少；(2)骨髓增生活跃，但红系停滞于幼稚细胞阶段。3.3　诊断思路对每个急性贫血的患者，都应怀疑是否存在溶血，首先需要排除急性失血因素。在无失血的前提下，根据其典型的临床表现，结合相关的初步实验室检查，血红蛋白急速下降、网织红细胞多增高、血清总胆红素增高(以间接胆红素增高为主)、LDH明显升高、结合珠蛋白降低及血红蛋白尿等，可以明确溶血危象的诊断。并仔细询问病史、家族史，了解患儿是否存在基础疾病，近期有无感染、特殊食物、药物、毒物等的接触史，以排查溶血的诱因。同时，也要查明溶血性疾病的原发病因，这与采取何种治疗措施息息相关，诊治 流程 快递问题件怎么处理流程河南自建厂房流程下载关于规范招聘需求审批流程制作流程表下载邮件下载流程设计 见图1。DAT：直接抗人球蛋白试验；AIHA：自身免疫性溶血性贫血。▲图1急性溶血性贫血的诊治流程图常见的病因排查包括：(1)血涂片检查：裂体细胞的存在提示机械性溶血、TMAs或人工心脏瓣膜；球形红细胞增多见于遗传性球形红细胞增多症、AIHA和产气荚膜梭状芽孢杆菌感染。如第1次检查正常，应重复血涂片 分析 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。(2)外周全血细胞计数，存在血小板减少，提示TMAs、DIC、Evans综合征、疟疾(暴露于该病的患者)。(3)须进行DAT，明确是否存在免疫性溶血的因素，指导合理的输血措施。DAT阳性提示自身免疫性、异体免疫或药物诱导的免疫过程，IgG强阳性伴或不伴C3主要与wAIHA有关，而孤立的C3阳性提示补体途径的冷抗体型AIHA和药物性溶血。血清C3和C4水平降低也提示与补体依赖性溶血有关，如冷凝集素病(coldagglutinindisease，CAD)。继发性AIHA的病因包括系统性红斑狼疮、恶性肿瘤、病毒感染等，也需要根据病史及相关检查明确。(4)反复血涂片阴性和DAT阴性提示红细胞酶缺陷(G6PD或其他酶缺陷)、血红蛋白异常(地中海贫血)、DAT阴性的AIHA或阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)。红细胞酶活性检查、血红蛋白电泳等可帮助诊断。PNH因CD55和CD59缺失，导致补体不受控制的激活，特别是在手术、感染等触发因素下引起严重的血管内溶血和其他PNH表现(血栓形成和外周血细胞减少)，需通过流式细胞术诊断。还应监测高铁血红蛋白水平，特别是G6PD缺乏症，可进一步加重组织缺氧。4　治疗4.1　早期复苏开放气道和供氧，以缓解组织缺氧。立即开放静脉通路，给予液体复苏，并获取血液标本，及时行ABO和RH血型鉴定和交叉配型，为输血做好准备。早期液体复苏时，选择等张晶体液，不造成红细胞的进一步破坏，维持血管内容量，同时碱化尿液，减少肾功能损伤。但大量的晶体液输注会导致血液的进一步稀释，加重组织缺氧，应及时输注红细胞，提高携氧能力，改善机体缺氧。予心肺功能、电解质、酸碱平衡及乳酸的监测，保护脏器功能。4.2　输血输血是挽救严重溶血性贫血的重要措施，采用成分输血的方式，输注浓缩红细胞。特别是对于出现缺氧、意识状态改变或血流动力学不稳定的患者，需要紧急输血，以维持血红蛋白>60g/L为宜，保障器官组织的血流和氧供，以减少肺水肿、心肌梗死或心律失常造成死亡的可能性。对于AIHA患者，由于自身抗体能识别红细胞抗原，并会与几乎所有供体红细胞发生反应，因此交叉配型多不相容，这种情况下，应使用ABO-和RHD-匹配的血液，不能因配血不完全相合而拒绝或延迟给患者输血。但因输入的红细胞可能溶血，患者的获益是暂时的，且输血可能会加速患者自身红细胞的破坏，因此输血时应予足够的糖皮质激素或免疫抑制剂以抑制抗体生成，减少溶血性输血反应的发生，同时输注速度相对缓慢，并做好严密监测。对于CAD患者，减少寒冷暴露是至关重要的，需要使用加温装置进行静脉输液，输血时需使用血液温控器。对于是否采用洗涤红细胞，仍存在争议，洗涤红细胞具有去除80%白细胞、98%补体和血浆蛋白成分的独有特点，使之在治疗AIHA中成为首选。Zhang等回顾分析了60例AIHA患者接受不同红细胞成分输血的疗效及安全性，指出ABO同型非洗涤红细胞和O型洗涤红细胞输注应用于AIHA患者均具有较好的疗效，但ABO同型非洗涤红细胞可避免O型洗涤红细胞过度使用。4.3　溶血的病因治疗对诱发溶血危象的外在因素应及时去除。如因食用蚕豆或接触药物、毒物而引起的溶血，应停止接触这类物品。如血型不合或污染引起的输血反应，应立即停止输血。感染是加重溶血的常见诱因，根据感染的部位/类型及可能的致病微生物，选择合适的抗感染药物，且某些治疗药物也可能诱发或加重AIHA或G6PD缺乏导致的溶血性贫血，应停用并避免再次接触。关于TMAs，包括典型/非典型溶血尿毒综合征、血栓性血小板减少性紫癜、移植后药物诱导的TMA等，应及时识别，除外典型溶血尿毒综合征均应及时给予1～1.5倍循环血浆容量的新鲜冰冻血浆进行血浆置换，同时避免血小板输注，并控制高血压，必要时可给予肾脏替代治疗。对于难治性血栓性血小板减少性紫癜，可联合利妥昔单抗(Rituximab)或其他免疫抑制剂治疗；非典型溶血尿毒综合征治疗可选择依库珠单抗(Eculizumab)，抑制补体途径。AIHA的病因复杂，存在相当大的临床异质性，在对症支持治疗的同时，病因的探查是非常重要的，包括原发和继发的因素。对于wAIHA，糖皮质激素仍为一线用药，对于危重患者给予甲泼尼龙5～10mg/(kg·d)，稳定的患者给予泼尼松1～2mg/(kg·d)维持，而难治性或复发性的患者可予利妥昔单抗治疗。对于CAD患者，糖皮质激素的疗效不肯定，首先考虑应用利妥昔单抗。4.4　其他治疗由于红细胞的破坏，血清铁并不降低，但会出现叶酸的缺乏，注射叶酸有助于维持有效的红细胞生成，及时纠正贫血。在发生红系再生障碍危象时，使用促红细胞生成素可能有助于改善暂时性骨髓衰竭，且可以减少输血需求，避免因输血过多而导致的溶血。5　总结总之，当儿科医师面对重度贫血的患儿，除了对营养性、恶性、失血性疾病的思考，不能忽视的是可能存在的溶血问题，对溶血危象的认识及早期识别，以及对病因的快速分析，有利于实施及时而正确的治疗措施，改善患儿的预后。