ctd文件介绍_课件

上海阳帆医药科技有限公司CTD格式申报资料陈义朗,陶海波2011年8月3日重要资料来源1、《化学药品CTD格式申报资料撰写要求》2、《化学药品技术 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 》3、山东编写的《西多福韦的DMF文件》初稿4、FDA相关法规和指导原则5、其他网上的数据内容问题1：CTD是什么问题2：国家局为什么要推CTD问题3:CTD的主要内容问题4：CTD重点内容解读问题5：CTD对药品注册的意义问题6：CTD和DMF及EDMG之间是关系问题1：什么是CTD文件CommonTechnicalDocument简称为CTD文件，是国际公认的文件编写格式，用来制作一个向药品注册机构递交的结构完善的注册 申请 关于撤销行政处分的申请关于工程延期监理费的申请报告关于减免管理费的申请关于减租申请书的范文关于解除警告处分的申请 文件，共由五个模块组成，模块1是地区特异性的，模块2、3、4和5在各个地区是统一的。CTD文件——模块1　模块1：行政信息和法规信息　　本模块包括那些对各地区特殊的文件，例如申请表或在各地区被建议使用的标签，其内容和格式可以由每个地区的相关注册机构来指定。CTD文件——模块2模块2：CTD文件概述　　本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，必须由合格的和有经验的专家来担任文件编写工作。CTD文件中，需要原料药厂家提交的只是在模块2整体质量概述（TheQualityOverallSummary，即QOS）部分和模块3质量（Quality）部分中涉及原料药的化学性质、生产工艺和质量控制等方面的基本数据和资料。在整体质量概述中原料药厂家提供的资料应该能够使质量评审委员对模块3的相关内容有一个大致的了解。CTD文件——与我们密切相关部分问题2：国家局为什么要推CTD——国际背景随着由美、欧、日三方发起的国际协调会（InternationalConferenceofHarmonization，简称ICH）的进程，在上述三个地区对于在人用药申请注册的技术要求方面已经取得了相当大的协调统一，但直到目前为止，各国对于注册申请文件仍然没有一个统一的格式。每个国家对于提交的技术报告的组织及文件中总结和表格的制作都有自己的要求。在日本，申请人必须准备一个概要来介绍技术方面的信息；在欧洲则必须提交专家报告和表格式的总结；而美国FDA对于新药申请的格式和内容也有自己的指南。为解决这些问题，ICH决定采用统一的格式来 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 各个地区的注册申请，并在2003年7月起首先在欧洲实行。问题2：国家局为什么要推CTD——国内背景问题2：国家局为什么要推CTD——国内背景药品制剂企业缺乏第一责任意识，对原辅材料质量审计的主动性不高，药用原辅材料使用只能主要依赖于其批准证明文件药品监督管理部门缺乏数据信息支持，监督检查不能溯源、监管效率不高药品监督管理部门、药品制剂生产企业和药用原辅材料生产企业责任不清，药品监督管理部门承担了企业应当承担的责任对申报资料的要求不够细化企业水平参差不齐申报资料的质量总体较差审评人员的工作量大，且包括很多不必要的打字工作。审评报告的重点信息缺失化药注册分类3、4、5和6的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照CTD格式提交，同时提交电子版。化药注册分类1和2的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。为鼓励CTD格式提交，并稳步推进：按《药品注册管理办法》附件2申报资料要求提交的生产注册申请申报资料仍予接收。技术审评部门将对提交CTD格式申报资料的注册申请单独按序进行审评。国家局对有关事项的通知——国食药监注[2010]387号化学药品CTD格式研究汇总及申报资料撰写要求CTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药）CTD格式申报主要研究信息汇总表（制剂）CTD格式申报资料撰写要求（原料药）CTD格式申报资料撰写要求（制剂）问题三：CTD的主要内容申报资料撰写要求（原料药）一、目录　原料药基本信息药品名称结构理化性质生产信息　生产商　生产工艺和过程控制　物料控制　关键步骤和中间体的控制　工艺验证和评价　生产工艺的开发特性鉴定　结构和理化性质　杂质一，目录原料药的质量控制　质量标准　分析方法　分析方法的验证　批检验报告　质量标准制定依据　对照品　包装材料和容器　稳定性　稳定性总结　上市后稳定性承诺和稳定性 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 　稳定性数据申报资料撰写要求（原料药）药品名称提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及名称（括国外药典收载的名称）。结构提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明。理化性质提供原料药的物理和化学性质（一般来源于药典和默克索引等），具体包括如下信息：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。申报资料正文及撰写要求基本信息生产商生产商的名称（一定要写全称）、地址、、以及生产场所的地址、、等。生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。（2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。（3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数。（4）说明大生产的拟定批量范围。申报资料正文及撰写要求生产信息物料控制按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤。示例如下：物料名称质量标准生产商使用步骤提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供内控标准（包括项目、检测方法和限度），并提供必要的方法学验证资料。对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料。申报资料正文及撰写要求生产信息物料控制信息关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数控制范围。列出已分离的中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。工艺验证和评价对无菌原料药应提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员（例如QA、QC、质量及生产负责人等）签署。申报资料正文及撰写要求生产信息提供工艺路线的选择依据（包括文献依据和/或理论依据）。提供详细的研究资料（包括研究方法、研究结果和研究结论）以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）及相关的支持性验证研究资料。提供工艺研究数据汇总表，示例如下：工艺研究数据汇总表批号试制日期试制地点试制目的/样品用途注1批量收率工艺注2样品质量含量杂质性状等注1：说明生产该批次的目的和样品用途，例如工艺验证/稳定性研究；注2:说明表中所列批次的生产工艺是否与项下工艺一致，如不一致，应明确不同点。生产工艺的开发申报资料正文及撰写要求生产信息结构和理化性质结构确证结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析，如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明。提供结构确证用样品的精制方法、纯度、批号，如用到对照品，应说明对照品来源、纯度及批号；提供具体的研究数据和图谱并进行解析。具体要求参见《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》。理化性质提供详细的理化性质信息，包括：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，吸湿性，溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。申报资料正文及撰写要求特性鉴定杂质以列表的方式列明产品中可能含有的杂质（包括有机杂质，无机杂质，残留溶剂和催化剂），分析杂质的来源（合成原料带入的，生产过程中产生的副产物或者是降解产生的），并提供控制限度。示例如下：杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准对于降解产物可结合加速稳定性和强力降解试验来加以说明；对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，应提供依据。对于已知杂质需提供结构确证资料。申报资料正文及撰写要求特性鉴定杂质情况分析质量标准按下表方式提供质量标准，如放行标准和货架期标准的方法、限度不同，应分别进行说明。检查项目方法（列明方法的编号）放行标准限度货架期标准限度外观溶液的颜色与澄清度溶液的pH鉴别有关物质残留溶剂水分重金属硫酸盐炽灼残渣粒度分布晶型其他含量申报资料正文及撰写要求原料药的质量控制分析方法提供质量标准中各项目的具体检测方法。分析方法的验证按照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原则》、《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》等以及现行版《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则提供方法学验证资料，可按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果，并提供相关验证数据和图谱。示例如下：项目验证结果专属性线性和范围定量限准确度精密度溶液稳定性耐用性申报资料正文及撰写要求原料药的质量控制含量测定方法学验证总结批检验报告提供不少于三批连续生产样品的检验报告。质量标准制定依据说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。如和已上市产品进行了质量对比研究，提供相关研究资料及结果。申报资料正文及撰写要求原料药的质量控制药品研制过程中如果使用了药典对照品，应说明来源并提供说明书和批号。药品研制过程中如果使用了自制对照品，应提供详细的含量和纯度标定过程。申报资料正文及撰写要求对照品包材类型、来源及相关证明文件项目包装容器包材类型注1包材生产商包材注册证号包材注册证有效期包材质量标准编号阐述包材的选择依据。描述针对所选用包材进行的支持性研究。申报资料正文及撰写要求包装材料和容器注1：关于包材类型，需写明结构材料、规格等。例如，复合膜袋包装组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。提供包材的检验报告（可来自包材生产商或供应商）。稳定性总结总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，对变化趋势进行分析，并提出贮存条件和有效期。可以表格形式提供以上资料，具体可参见制剂项下。上市后稳定性承诺和稳定性方案应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。提供后续的稳定性研究方案。稳定性数据汇总以表格形式提供稳定性研究的具体结果，并将稳定性研究中的相关图谱作为附件。色谱数据和图谱提交要求参见制剂项下。申报资料正文及撰写要求稳定性稳定性数据汇总（1）影响因素试验批号：（一批样品）批量：规格：考察项目限度要求光照试验4500Lux（天）高温试验60℃（天）高湿试验90%RH（天）051005100510性状单一杂质A单一杂质B总杂质含量其他项目批号1：（三批样品）批量：规格：包装：考察条件：考察项目限度要求时间（月）01236性状单一杂质A单一杂质B总杂质含量其他项目稳定性数据汇总（2）加速试验批号1：（三批样品）批量：规格：包装：考察条件：考察项目限度要求时间（月）（低/高）036912182436性状单一杂质A单一杂质B总杂质含量其他项目稳定性数据汇总（3）长期试验稳定性数据汇总常规稳定性考察结果项目放置条件考察时间考察项目分析方法及其验证影响因素试验高温高湿光照其他结论加速试验中间条件试验长期试验其他试验结论问题4：中国药品申报CTD格式的重点解读1.资料结构与特点2.关键点3.工艺研究的思路【逻辑关系与顺序】CTD重点解读——资料结构与特点资料结构主要研究信息汇总表（原料药、制剂）相当于CTD第二部分的综述资料申报资料撰写要求（原料药、制剂）相当于CTD第三部分的研究资料特点与国外CTD基本一致（编码与资料）综述与申报资料相互映证（包括编码）、互为补充适合电子提交，与审评报告结合能够方便审评，提高效率、保证质量各资料的基本要求综述资料应系统全面、重点突出，综合所作的研究工作证明药品的质量确实是稳定、可控的申报资料为综述资料提供充足的文献与试验依据，包括具体的文献复印件及其译文、试验的实施过程及数据、图表与照片等CTD重点解读——关键点原料药制备工艺：研发过程、工艺变化情况及批次汇总表[物料与中间体质控方法的必要验证、关键起始原料的制备工艺、工艺验证的分类要求]结构确证：杂质的定性研究与溯源质控：分析方法的验证与对照品的标定稳定性：样品情况、结果的表述包材：检验报告、选择依据、相容性研究CTD重点解读——关键点制剂处方工艺：研发过程、变化情况及批次汇总表（代表性批次）与对照药品对比研究结果（包括f2相似因子的比较）、包材的相容性研究质量控制：放行标准、有关物质方法学验证应针对已知杂质、列明产品中可能含有的杂质、对照品的标定生产工艺：详略要求、主要设备的技术参数、大生产规模的要求（10倍以内）、工艺验证的要求与内容稳定性：上市后的承诺和方案、使用中产品稳定性、相容性试验CTD重点解读——关键点工艺研究的思路[逻辑关系与顺序]以时间顺序进行工艺研究的思路1、工艺 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 和摸索（质量源于设计）2、小试工艺的确认及样品的制备，同时初步的质量研究开展（保证工艺的可操作性、以及产品质量的保证）3、产品的初步结构确认（晶型、粒度、流动性等除外，该产品可以作为液相用对照品）4、工艺的放大及产品纯化方法（改变不同的工艺参数、基本确认相关参数），初步研究并确认晶型等性质，进一步的工作（用确认的纯化方法不断的纯化至最纯、全面细致的质量控制、含量标定、结构确证、晶型研究等）使某一批产品成为各项工作的对照品（鉴定、含量测定等）。5、4中的样品开展稳定性研究、制剂处方工艺研究。6、工艺的验证。7、工艺的中试放大及验证，符合临床申报的要求，开展稳定性研究，制剂放大工艺等。总结质量源于设计：药品研发的质量决定了药品的质量。申报资料是注册时证明药品安全有效、质量可控的重要依据。CTD格式的申报资料充分体现了药品研发的系统性，对指导研发、注册申报，提高审评的质量与效率均有重要意义。问题五：CTD对药品注册的意义显著减少企业财力和物力的投入，缩短申请编写的时间，并且将简化电子递交的操作。标准化的文件有助于注册机构的评审加强同申请人之间的交流。简化各注册机构之间注册资料的交换。CTD所提供的资料清晰和透明，以利于文件中基础数据的评审和帮助评审人快速定位所申请的内容。CTD目前是建议应用于申报生产阶段的注册资料。它所强调的是申报资料的真实性和可溯源性，规范目前即将上市的药品。首先从源头规范把控新药药品的质量。CTD格式的应用是中国药品申报与世界接轨的桥梁树立国际市场上的品牌，获得了丰厚的利润回报。总之，在全球经济一体化的大背景下，采用协调一致的注册申请文件格式也是大势所趋。问题六：CTD与EDMF和DMF之间是关系EDMF文件介绍DMF文件介绍三者之间的关系DMF—药物管理档案（DrugMasterFile）DMF是一份文件，是由生产商提供的某药品生产全过程的详细资料，便于FDA对该厂产品有个全面了解，内容包括：生产、加工、包装和贮存某一药物时所用的具体厂房设施和监控的资料，以确定药品的生产是通过GMP得到保证的。四种类型：I型：生产地点和厂房设施、人员（2000年1月被取消）；II类：原料药、制剂、中间体以及制造它们所用的材料III类：包装材料IV类：辅料、着色剂、香料、香精、或用来制备它们的材料V类：其它被美国食品与药品管理局所接受的参考信息，比如无菌制造设施、生物技术委托制造设施、临床、毒理学EDMF文件（CTD）EDMF是欧盟药品主文件"EuropeanDrugMasterFile"的缩写，它是欧盟的药品制剂的制造商为取得上市许可而必须向注册当局提交的活性原料（API）的技术性支持文件，文件应包含原料药品的生产工艺、杂质和理化性质等方面的详细的技术资料和实验数据。欧盟成员国的制药企业将原料药品生产厂商编制的EDMF与其注册文件一起提交给欧盟的药品注册当局审查，EDMF经审查通过后会得到一个编号（ReferenceNo.），此文件也可以同时提交给其他的欧盟成员国的制药企业使用。EDMF的申请必须与使用该原料药的制剂的上市许可申请同时进行。当原料药物的生产厂家（ASM，即TheActiveSubstanceManufacturer）不是药品制剂上市许可证的申请人时，为了保护原料药物的生产及质量管理等方面有价值的技术机密而由原料药物的生产厂家提交给欧洲官方机构的文件。分为公开部分和保密部分。与美国FDA的DMF涵概药品生产的全过程CMC（Chemistry,Manufactur-ingandControl）不同，欧洲DMF则主要强调第一个C，即Chemistry。具体的说，EDMF的主要内容是药物及其相关杂质的化学，包括化学结构及结构解析、化学性质、杂质及其限度、杂质检查等等。共同点—DMF，EDMF，CTD两者在API部分共同特征，或者说，API中的DMF包含在CTD的申报资料中。更具体地说：涉及原料药的化学性质、生产工艺和质量控制等方面的基本数据和资料是相同的。EDMF文件是原料药的质量数据，在CTD格式中仅属于模块3的原料部分（）所涉及的化学性质、生产工艺和质量控制等方面的基本数据和资料.谢谢！