巴洛沙星的合成路线

Chinese Journal of New D 2 夹带剂剂量的影响 一 般加入夹带剂的剂量为物料的 10％(g／g)为 宜，一般不应超过 30％。若剂量过大可能会使萃取 状态在一种非临界状态下进行，往往影响萃取效果。 为获得最佳萃取效果，本研究通过单因素对比实验 确定无水乙醇为夹带剂，选择0．1，0．2，0．3，0．4mL 4个剂量范围考察夹带剂剂量对本研究的影响程 度，经方差分析显示，以lg PPS粗品为原料，无水乙 醇作夹带剂，在本实验所选定的剂量范围内萃取中 性脂质成分时，夹带剂剂量的改变对萃取率无显著 影响。从图 4还可以看出，当夹带剂剂量在 0．1～ 0．3mL范围时，随着剂量的增加，萃取率呈上升趋 势，当其剂量为0．4mL时，萃取率反而下降。说明 在进行超临界萃取时，夹带剂剂量应控制在一定范 围内才能达到提高萃取效率的作用。 3 萃取温度的影响 温度对萃取效率的影响主要表现在两个方面： 在一定压力下，当温度升高时，一方面超临界流体密 度下降，其溶剂化能力减弱；另一方面，却使待分离 组分蒸汽压增加，有利于其从基体脱附。所以，温度 对萃取效率的影响决定于以上两方面作用的程度。 本研究中，因磷脂遇热不稳定，故将温度控制在一定 的范围内。方差分析结果显示：该范围内温度的变 化对萃取效率无显著影响。通过图4中温度效应曲 线还可以看出温度的变化对萃取率的影响不规则， 充分说明了温度对萃取效率影响的复杂性。对于某 一 种物质而言，温度的升高对萃取率的影响是正效 应还是负效应，可能与某一特定的压力有关。 4 萃取时间的选择 动态萃取是一个连续过程，可不断补充新鲜 cO2，及时溶解、携带溶质出釜，提高传质速率，所以 动态萃取时间的长短对萃取率有显著影响。萃取更 中国新药杂志 2004年第 13卷第 12期 开始时延长时间，可明显提高萃取效率。但并非时 间越长越好，因为随着时间的延长，萃取槽残余物中 可萃取出的易溶物质逐渐减少，当这些物质含量很 少不影响终产物的纯度要求时，再延长时间已没有 意义，反而会增加成本。PPS粗品经超临界 CO，静 态浸提20min后，再给予 5h的动态连续萃取，终产 物中磷脂的纯度已达90％以上，故无需继续延长动 态萃取时间。 SFE提纯 PS是一种物理技术，与以往的有机 溶剂提取法相比，其操作简单，产品得率高、稳定、污 染少，压力、温度、时间等条件易于控制，并大大减少 了有机溶剂用量。目前用于临床的PS制剂均为进 口，价格昂贵，而运用 SFE技术提纯 PS，可显著降 低成本，为国产PS制剂的研究提供了新思路。 【作者简介] 赵倩(1974一)，女，医师，主要从事肺发育生物 学研究。联 系 电话：(020)33027322，61643374，E—mail： zqxrx520@163．corn [ 参 考 文 献 ] l1 J Koga Y，1wai Y，Hata Y，et al Influence of cosolvent 0n solubili． ties of fatty acids and higher alcohols in supercritical carbon di0x— idelJ J F／uidPhaseEquilibria，1996，(125)：115—128． [2] 禹慧明，姚汝华，林炜铁．夹带剂对超临界 c。2萃取被孢霉中 r一亚麻酸油脂的影响[J]中国油脂 ，1999，24(2)：38—39 [3] 邵荣，钱仁渊，秦金平，等 超临界 CO：萃取技术在油脂和脂肪 酸分离中的应用[J]．中国油脂 ，2001，26(2)：9 11． 14 J Nilsson WB，Seaborn GT，Hudson JK Partition coefficients fnr fatty acid esters in supercrltical fluid C02 with and without ethanol lJj_『AOCS，1992。69(4)：305 308 [5] 王兴国，汪勇，胡学烟，等 大豆磷脂的超临界 co2萃取研究 [J]中国油脂，2000，25(2)：29 31 [6] 张慧敏，孙容芳，于同泉，等 超临界 co2流体萃取杏仁油的研 究[J]粮油食品科技，2001，9(I)：29—30 巴洛沙星的合成路线 (收稿日期：2004—06—20) 刘明亮，刘秉全，郭慧元 (中国医学科学院 中国协和医科大学医药生物技术研究所，北京 100050) [摘要] 目的：合成巴洛沙星。方法：对其合成路线进行了分类和比较。结果与结论：路线 1②和2②适于工 业化生产。 [关键词] 巴洛沙星；氟喹诺酮；合成路线图解 [中图分类号]R978；R515 [文献标识码]A [文章编号]1003—3734(2004)12—1130—04 — 1130 — 维普资讯 http://www.cqvip.com Chinese Journal of New Drugs 2004，Vo1．13 N‘ _l2 中国新药杂志2004年第l3卷第 l2期 Graphical synthetic routes of balofloxacin LIU Ming—liang，LIU Bing—quan，GUO Hui—yuan (Institute of Medicinal Biotechnology，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing 100050，China) [Abstract] A comparison of various synthetic methods of balofloxacin，a new quinolone type of antibacterial agent，was made，suggesting that both routes 1② and 2② are favorable to the manufactur— ing． [Key words] balofloxacin；fluoroquinolone；graphical synthetic routes 巴洛沙星(1，balofloxacin，Q一35)是由日本中外 制药株式会社研制并与韩国 Choongwae公司共同 开发的氟喹诺酮类抗菌药_1 J，其化学名为1一环丙基一 6一氟一1，4一二氢．8一甲氧基一7一(3一甲胺基一1一哌啶基)一4一 氧代一3一喹啉羧酸。本品对耐甲氧西林金葡菌等G 菌的体外活性明显优于环丙沙星或氧氟沙星，与妥 舒沙星和司氟沙星类似l2’3 J，而光毒性低是其最显 著的特征_4 J，因而受到广泛关注。该品于 2002年 l1月首次在韩国上市，临床使用的是其二水合物。 其合成路线按起始原料不同分为两类，现归纳如下。 1 以2。3。4。5．四氟苯甲酸(2)为起始原料 按喹诺酮母环形成前或后引入 3一甲胺基一1一哌 啶基，又可分为2种途径：① 2经酯化后与3一甲胺基 哌啶反应生成2，3，5一三氟一4一(3一甲胺基一1一哌啶基) 苯甲酸乙酯(3)，接着酯水解和氨基保护得2，3，5一 三氟一4一(3一N一苄氧羰基甲胺基一1一哌啶基)苯甲 酸 (4)，4酯化后在 NaH存在下与丙二酸二乙酯发生 Claisen缩合反应生成2，3，5一三氟一4一(3一N一苄氧羰基 甲胺基一1一哌啶基)苯甲酰丙二酸二乙酯(5)，而后按 常 规程 煤矿测量规程下载煤矿测量规程下载配电网检修规程下载地籍调查规程pdf稳定性研究规程下载 序依次经2，3，5一三氟一4一(3一N一苄氧羰基甲胺 基一1一哌啶基)苯甲酰乙酸乙酯(6)、0t-[2，3，5一三氟一4一 (3一N一苄氧羰基甲胺基一1一哌啶基)苯甲酰基]一J3一乙氧 基丙稀酸乙酯(7)、0t_[2，3，5一三氟一4一(3一N一苄氧羰基 甲胺基一1一哌啶基)苯甲酰基]一J3一环丙氨基丙稀酸乙 酯(8)得 1一环丙基一6，8一二一氟一1，4一二氢一7一(3一N一苄氧 羰基甲胺基一1一哌啶基)一4一氧代一3一喹啉羧酸乙酯(9)， 氢化脱保护基得 1一环丙基一6，8一二氟一1，4一二氢一7一(3一 甲胺基一1一哌啶基)一4一氧代一3一喹啉羧酸(10)，最后与 MeONa反应，在 8一位引入 甲氧基即得 1一环丙基一6一 氟一1，4一二氢一8一甲氧基一7一(3一甲胺基一1一哌啶基)一4一氧 代一3一喹啉羧酸(1)I5 。② 2依次经酰氯化得2，3，4， 5一四氟苯甲酰氯(11)、G一酮酯化得2，3，4，5一四氟苯 甲酰乙酸乙酯(12)、乙氧甲又化得0t一(2，3，4，5一四氟 苯甲酰基)一J3一乙氧基丙稀酸乙酯(13)、环丙胺置换 得a一(2，3，4，5一四氟苯甲酰基)一J3一环丙氨基丙稀酸乙 酯(14)和环化得 1一环丙基一6，7，8一三氟一1，4一二氢一4一 氧代一3一喹啉羧酸乙酯(15)[6--9]，15经酰胺化后与3一 甲胺基哌啶缩合生成 1一环丙基一6，8一二氟一1，4一二氢一 7一(3一甲胺基一1一哌啶基)一4一氧代一3一喹啉甲酰胺(16)， 后者与MeONa反应，在 8一位引入甲氧基得 l一环丙 基一6一氟一1，4一二氢一8一甲氧基一7一(3一甲胺基一1一哌啶基)一 4一氧代一3一喹 啉 甲酰胺 (17)，接着 酰胺 水解 即得 1[ 。 2 以2，4。5-三氟．3．甲氧基苯甲酸(18)为起始原料 按常规程序依次经酰氯化得2，4，5一三氟一3一甲 氧基苯甲酰氯(19)、与丙二酸二乙酯缩合得2，4，5一 三氟一3一甲氧基苯甲酰丙二酸二乙酯(20)、J3一酮酯化 得2，4，5一三氟一3一甲氧基苯甲酰乙酸乙酯(21)、乙氧 甲叉化得 a一(2，4，5一三氟一3一甲氧基苯甲酰基)一J3一乙 氧基丙稀酸乙酯(22)、环丙胺置换得 0t一(2，4，5一三氟 一3一甲氧基苯 甲酰基)一J3一环丙 氨基 丙稀酸乙酯 (23)l¨ J和环化得 1一环丙基一6，7二一氟一1，4一二氢一 8一甲氧基一4一氧代一3一喹啉羧酸乙酯(24)_l ，l6 J。24按 2种不同途径制备 1：① 24酰胺化得1一环丙基一6，7 二一氟一1，4一二氢一8一甲氧基一4一氧代一3一喹啉甲酰胺(26) 后与3一甲氨基哌啶缩合得 17，后者水解即得 1_l 。 ②24水解得1一环丙基一6，7二一氟一1，4一二氢一8一甲氧 基一4一氧代一3一喹啉羧酸(25)l12 7，后者经螯合后与 3一 甲氨基哌啶反应同样可得 1l17~20]。 2种合成路线见图 1。 维普资讯 http://www.cqvip.com Chinese Joumal of New Drugs 2004，Vo1．13 No．12 F 中国新药杂志 2004年第 13卷第 12期 18 '9 20 21 图 1 巴洛沙星合成路线图解 Fig 1 Graphicol synthetic routes of balofloxacin 路线 1① 步骤较多，总收率低(1．3％)，而路线 [6]Damagala JM，HeifeitzC L，HuttM P，et a1．1-Substituted 7-[3— 2①中酰胺(26)与3一甲氨基哌啶反应的收率很低 [(ethylamino)m y -1-pyrrolidiny ]-6， ’删u。 ， · hy‘ (12．9％)，因此，二者均无工业化价值。路线1②和 。 ： ： 。 路线 2②中的中间体 15和 24目前国内已规模化生 [J] ． J ．198 ．3l(5) ‘ ：991—1o 1 产，步骤较少，条件温和，后处理简单，总收率较高 [7] CI y RJ，Coil。 TA，Karri k GL， 。1．A f ， 。 。 ical [二者分别为23．0％(从 15计)和32．0％～47．5％ method for the preparation of~-oxo esters[J]Synthesis，1993，3 (从 24计)]，故二者均适于工业化生产。 ：290—292· [作者简介] 刘明亮(1964一)，男，硕士，主要从事喹诺酮类 [ ] Yohe LG，Baldevs，Michae IR， n，P paration 0{pyfid[nylquir,ok~es 抗菌药的研究与开发。联系电话：(010)63165280，E-mail： hactefia]s[P]·EP： 66 ， 99 -03-20． 1mllyx@yahoo．c0m．cn。 [9] Th。 。MF，J。。。ph SP,John DM, a1．1一 yclop 。PYl一6，8- fluoro-1．4一dihydro-4一oxo-3 quinolonecarboxylic acids；1一cyclo一 [ 参 考 文 献 ] propyb1，4-dihydro-6-fluoro‘4 oxo-1，8-naphthyride‘3-car． boxylic acids and their derivatives[P]．EP：153828，1985—09一 [1] 廖斌，廖清红 2002年世界上市新药[J]．中国新药杂志， O4 2003，12(5)：190． [10] Himhito S，Yasuo F，Yutaka M ． Process for producing qulnolone~r． [2] hoT，MatsumotoM，NishinoT，et a1．Improved bactericidal ac— boxylic add derivatives[P1 ．WO：22308，1993—11—11． tivity ofQ一35 against quinolone—resistant staphylococci[J]A 一 [11] Masayuki I，TomioK，Yoshimi F，et口 ．Preparaton of alkoxyflu． timicrobAgents Chemother，1995，39(7)：1522—1525． oroquinoIonecarboxylic acid derivatives as medical bactericides [3] Nakane T，Nakajima 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n ． ． ． ． a ． ． ． ． 1 ． ． ． ． o ． ． fNew — — Drugs 2004,Vo1．13 No．12 cyclopropy1-1，4-dihydro-4．oxo-3．quinolonecarboxylie acid O ， O )bis(acy1oxY．O)borates and the salts thereof，and methods for [18] [15] [16] [17] their manufacture[P]EP：464823，1992—06—08． Chizuko K，Masayoshi O，Kikuo A．Preparaton of 4-OXO‘ quinolone-3．earboxylie acids as bactericides[P]．JP：51365， 1993—03—02． Kikuo A，M asayoshi O，Yasuhiro Y，et a1．Preparaton of 8-hy· droxyquinolonecarboxylic acid esters[P]．JP：279412，1994— 10—04． Kiyc~hige O，Hirohito S．Preparaton of 6-fluoro-7·(heterocyclic amino)-3·quinolonecarboxylic acid derivatives as intermediates [19] [20] 生垦堑垫垒查 生箜 鲞箜 塑 for antibacterial agents[P]．WO：2055，1993—02—04． Hiroyuki N，Takeshi Y，Yasuyuki K．Preparaton of quinolonecar‘ boxylates asmicrobicides[P]．jP：112554，1993—05—07． Kikuo A，Masayoshi O，Masuhiko K，et a1．Preparaton of 7- amino-4-quinolonecarboxylie acids[P]．jP：157464，1994—06— 03． Hiroyuki N．Tekeshi Y，Yasuyuki K．Preparaton and testing O{1一 cyclopropyl-7．[(3-aminoalky1)一3一piperidiny1]·4·quinolone-3-car‘ boxylic acids as antibacterials[P]．EP：342675，1989—11—23． 抗哮喘新药齐留通的合成 (收稿 日期：2004—02—11) 汪仁芸，陈 震，刘玉玲 (中国医学科学院 中国协和医科大学药物研究所，北京 100050) [摘要] 目的：合成抗哮喘新药齐留通。方法：以2一乙酰基苯并噻吩为起始原料，经3步反应合成齐留通。结 果：目标化合物经1H-NMR， 3C—NMR，FT—IR和MS确证其结构，HPLC纯度在99．0％以上。结论：本方法原料易 得，操作简便，总收率达50％。 【关键词] 抗哮喘药物；齐留通；2一乙酰基苯并噻吩；药物合成 [中图分类号]R914 5；R562．25 [文献标识码]A [文章编号]1003—3734(2004)12—1133—02 Synthesis of zileuton，an anti-asthmatic drug WANG Ren—yun，CHEN Zhen，LIU YU—ling (Institute of Materia Medica，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，BeOing 100050，China) [Abstract] Objective：To synthesize a novel anti—asthmatic drug zileuton．Methods：Zileuton was synthesized via 3 step reactions with 2一acetyl benzol b]thiophene as the starting materia1．Results：The structure of zileuton was verified by H—NMR，¨ C—NMR，FT—IR and MS．The purity of zileuton deter— mined by HPLC was higher than 99．0％ ．Conclusion：The simple and new synthetic process may ob— tain the total yield of 50％ ． [Key words] anti—asthmatic drug；zileuton；2一acetyl benzo[b]thiophene；drug synthesis 哮喘发作的病变基础是气道的炎症反应，而白三 烯是引起气道变应性炎症的重要介质，因此白三烯拮 抗剂的研究成功是近年来哮喘治疗的重大突破_1 J。 齐留通(Zileuton，4)的化学名为 N一羟基一N一[1一 (2一苯并噻吩)乙基]脲，由美国Abbott公司开发，并 于 1997年被FDA批准在美国上市。齐留通的作用 机制是通过抑制白三烯的合成而发挥抗哮喘作 用L2’3j。关于4的合成路线已有报道L ’5 J。根据文 献方法，本研究以2一乙酰基苯并噻吩为起始原料， 对合成路线进行了优化，经肟化、还原及缩合3步反 应合成了目标化合物齐留通 4，反应条件温和，操作 简便，并且提高了收率。合成路线见图1。 一 一 4 图1 齐留通的合成路线 Fig 1 Synthetic route of zileuton 实验部分 1 2．乙酰基苯并噻吩肟(2)的合成 一 1133 一 维普资讯 http://www.cqvip.com