多发性骨髓瘤治疗的现状和未来

· 4 · oIlmaI of Postgraduates of Medicine ，December 2003，V0I．26，No．12 多发性骨髓瘤治疗的现状和未来 侯 健 (第二军医大学长征医院，上海 200000) 中图分类号：R733．3 文献标识码 ：C 文章编号 ：1002—0764(2003)12—0004—03 人 类认 识 多发性 骨髓瘤 (multiple myeloma， MM)已经有一个半世 纪的历史。150多年以来， MM 的治疗取得了不少的进展。20世纪 60年代， 美发仑被引入 MM 的治疗并作为 MM 的一线治疗 方案一直沿用至今 ，但有效率仅为 40％～50％，完 全缓解 (CR)率仅为 5％。20世纪 90年代，大剂量 化疗联合造血干细胞移植使 MM 治疗有效率和 CR 率分别达到 80％和 50％。但即使是获 得 CR的患 者，大部分将在数年内复发。迄今为止，MM 仍然 是一种不可治愈的疾病。近年来，随着对 MM 生物 学特性的认识的深化，许多新的治疗 MM 的方法也 已经或即将应用于临床。本文将在回顾 MM 治疗 现状的基础上 ，介绍这一领域的最新进展，希望能对 MM 的治疗有所裨益。 1 MM 患者化疗时机及方案的选择 对于 70岁以上老年患者或不能做移植的年轻 患者来说化疗不失为 MM 最初 的首选疗法。但需 要指出的是，尽管大多数 MM患者于确诊时已存在 全身病变并需要接受治疗 ，有些患者却毫无症状 ，不 应马上治疗。如果对于是否应开始治疗犹豫不决， 那么最好在 2～3个月后重新评估病人的情况 ，推迟 治疗直至疾病有明显的进展。 在化疗 的诱导缓解 阶段 ，如患者年龄 大于 70 岁，首选 MP方案，如抗药则用其他联合化疗方案如 M2或 VAD方案。如患者年龄小于 50岁；则不用 MP方案，以 VAD诱导，继之作大剂量化疗和干细 胞移植。对于这些患者，大剂量化(放)疗 +干细胞 移植可能是最佳选择。如患者年龄在 50--70岁，根 据具体情况，争取大剂量化疗。 对经过诱导缓解处于稳定平台期 的 MM 患者 ， 几乎所有的资料都显示用化疗进行维持治疗并无益 处。只有少数的研究显示 ，alFN可以使平 台期延 长，但是否能使患者的总体生存期(OS)和无事件生 存期(EFS)延长尚缺乏严格的循证医学证据。 对于诱导化疗不能达到缓解或复发的患者，采 用更强烈的化疗方案当然是选择之一，但往往疗效 欠佳。此时可采用沙利度胺单独或联合地塞米松治 疗。 2 自体造血干细胞移植 最新前瞻性随机对照研究资料显示 ，大剂量化 疗联合 自体造血干细胞移植可明显改善患者的 CR 率和EF'S，是有条件接受这一治疗的患者的最佳选 择。造血干细胞应在给予烷化剂之前采集。外周血 干细胞移植是否优于骨髓移植，尚无定论。研究发 现，高度纯化的 CD 细胞并不能影响临床或分子水 平的完全缓解或缓解持续 的时间及总存活率。因 此，通过 C【 选择清除肿瘤细胞似乎并无 多大益 处。 自身外周血干细胞移植对于半数以上的 MM 患者来说都是可行的。但它有两个主要的缺点 ：(1) 即使使用大剂量的化疗及／或放疗也很难根除骨髓 瘤；(2)自身外周血干细胞移植物被骨髓瘤细胞或其 前体细胞污染。但幸运的是只要选择合适的患者实 施 自体移植 ，死亡率仅为 1％～2％。对于移植时机 的选择尚有不同看法。一种是在干细胞采集后即进 行。另一种方法是干细胞采集后给予烷化剂治疗直 达平台期 ，然后给予 ctlFN或不加任何治疗 直至早 期复发。这时再给予大剂量的马法兰或联合全身放 疗 ，继之再回输早先收集的外周血干细胞。曾有一 项研究通过比较发现，接受两种方法治疗的患者的 中位存活期并无差异(65：64月)。早期移植的主要 优点为化疗时间短。 全身放疗(TBI)在预处理方案中发挥的作用仍 有争议。通过比较，马法兰 140 rng／m2加上 TBI与 单用马法兰 200 nag／lm2两者在缓解率、无事件存活 及总存活期上并无差异。然而，单用马法兰 200 mg／m 的毒性反应 明显小 于较马法兰联合 TBI。 因此 ，许多人均停用 TBI，仅单给予马法兰 200 nag／ 维普资讯 http://www.cqvip.com 医师进修杂志 2003年 l2月第 26卷第 l2期 m2作为预处理方案。 对二次移植 的疗效亦存有争议。在一项未设对 照的研究中，231例新诊断为 MM 患者接受了二次 移植，95％的患者病情获得缓解 ，其中 51％达完全 缓解。作者认为二次移植延长了无事件存活及总存 活时间，甚至对于细胞遗传学及 一微球蛋白结果 不乐观的患者也是如此。另有一项来 自法国的包括 400例接受移植的 MM 患者随机试验，移植后 2年 的评估发现单次与二次自身干细胞移植在无事件存 活及总存活率并无差异。两组患者的年龄、性别 比 例 、分期、免疫球蛋 白类型、f}2一微球蛋 白水平 、C一 反应蛋白水平及骨髓浆细胞增多水平均类似。单次 移植与二次移植 CR率分别为 32％及 33％，2年的 EFS分别为 54％和 57％，oS为 71％和 67％。随后 又发现诊断时 一微球蛋白水平低的患者接受二次 移植预后好。 3 异基因骨髓移植 异基因骨髓移植的主要优点为移植物中无肿瘤 细胞，不致 于引起复发。但不幸的是，超过 90％的 MM 患者由于其年龄较大、缺乏 HLA相合 的同胞 供者或肾脏、肺或心功能不全而不能实行异基因骨 髓移植。而且 ，目前异基因骨髓移植的死亡率至少 为 25％。 一 项来 自欧洲血液与骨髓移植组的报告中显示 266例患者有 51％获完全缓解。总的治疗死亡率近 40％，4年存活率为 30％，10年存活率为 20％。 要想将异基 因骨髓移植作为治疗 MM 的主要 方法，首先要降低其死亡率，在这一方面，小移植或 剔除 T细胞 的移植均是值得尝试 的方法。供者外 周血单个核细胞再次输入复发的患者产生的移植物 抗骨髓瘤效应已引起人们的重视。一项研究中发现 l3例接受异基因骨髓移植的患者复发后再次输入 供者淋巴细胞 ，其中 8例有效。 4 沙利度胺及其衍生物 1999年，Barlogie等观察发现，采用沙利度胺单 药治疗的 169例难治性 MM 患者中，有 36％患者 M 蛋 白下降≥25％，28％患者 M 蛋 白下 降≥50％， 20％患者 M 蛋白下降≥75％，12％的患者获得 CR 或接近 CR。有效 的患者血红蛋 白水平 回升，骨髓 浆细胞比例下降或消失。之后，其他许多作者都对 沙利度胺单独或联合化疗的疗效进行 了观察，证实 沙利度胺确实对复发／难治性 MM有确切疗效。我 们采用沙利度胺单独或联合地塞米松分别治疗 MM 9例和 l2例。结果显示沙利度胺单独治疗组有 6 例有效(其中2例 cg)。联合地塞米松组有 lO例有 · 5 · 效(其中有 6例达 CR或接近 CR)。尽管沙利度胺 治疗 MM 的疗效确切，但其严重的毒副作用也限制 了其使用。最近美 国 Celgene公司研制的沙利度胺 衍生物 revimid(CC一5013)、actimid(CC一4047)已 经进入 Ⅱ期临床阶段 ，初步结果显示，其疗效较沙利 度胺更好 ，毒副作用却明显减少。 5 克拉霉素【clarithromycin) 克拉霉素属于大环内酯类抗生素，治疗 MM 的 可能机制在于它能抑制骨髓瘤细胞以及骨髓基质细 胞分泌 IL一6。Morris等给 30例活动性 MM 患者 口服克拉霉素 500 nag，每 日2次 ，6～8周。通过临 床表现、血红蛋 白水平、血尿 M 蛋 白、 M、MRI骨 骼扫描等证实，在可评价的 23例患者中，6例 M 蛋 白下降≥75％，7例 M 蛋白下降 50％，6例 M 蛋白 水平基本不变。其中 1例 Iga患者 ，M 蛋 白由 43 g／L降至 3 g／L，骨髓浆细胞由 65％降至 1％，并已 经持续 1年。他们认为，M蛋 白为 IgA、IgG 以及 K 的患者对治疗有 良好反应 ，而 入以及不分泌型患者 无明显疗效。但之后也有一些作者的结果表明克拉 霉素对 MM 无明显效果。 Coleman报告采用 克拉霉素 、小剂量沙利度胺 和地塞米松联合 治疗 55例难治／复发性 MM删 的结果。其中 46例在该研究之前接受过化疗、地塞 米松 、沙利度胺或干细胞移植 ，效果欠佳。在这项临 床研究中，沙利度胺 的剂量由 50 mg／d递增至 200 mg／d。克拉霉素 500 nag，每 日2次，根据患者情况 可减至 500 nag，每 日2次。地塞米松的用法为 40 nag／周，如患者不能耐受则减至 40 mg／2周 ，20 rng／ 2周，甚至 10 mg／2周。持续服药 8个月后，有 40 例患者可以评估。所有患者临床症状和实验室检查 均有不同程度的改善，93％的患者 M 蛋白下降超过 50％。其中 5例患者 M 蛋白消失、血清免疫球蛋 白 正常。l6例患者血清免疫球蛋白正常，但仍可检测 出 M 蛋白。5例患者 M 蛋 白下降 75％～99％。11 例患者 M 蛋白下降50％～74％。另 3例患者 M蛋 白分别下降 21％、23％和 45％。 6 双膦酸盐 【bisphosphonates) 双膦酸盐主要用于 ：治疗 MM 患者 的骨骼 疼 痛 ；治疗 MM 患者的高血钙症：一项研究表明，服用 pamidronate和 zoledromte第 10天分别 有 69％和 90％ 的患者血钙降正常 ；预防 MM 患者骨折的发 生；抑制骨髓瘤细胞的增殖。Dhodapkar等单用 Pamidronate治疗 2例进展期 MM 患者，结果发现 骨髓浆细胞比例和浆细胞标志指数明显下降，并且 稳定 2o周以上。 维普资讯 http://www.cqvip.com · 6 · 7 蛋白酶体抑制剂(proteasome inhibitors) 蛋白酶体研究表明，骨髓基质细胞分泌 IL一6 与核转录因子 NFKB的激活有关 。蛋白酶体抑制剂 (proteasome inhibitor)可 以阻滞 N B亚单位前体 蛋白的水解，从而阻滞 NF出 的激活，进而影响 IL 一 6的转 录和分 泌。正在试 验 中的药物有 ：PS一 341／LPP341，lactacystin及 LLNV化合物。实验证 实，蛋白酶体抑制剂在体内外对多种骨髓瘤细胞株 及动物模型均有抗瘤活性 ，能阻断 NFfd3依赖的分 泌 IL-6，从而诱发 MM 细胞凋亡。对 MM细胞株 及新鲜分离的 MM 细胞同样有效，即使对常规化疗 药物耐受或高表达 P21、P27、Bax的 MM 细胞也是 如此。Ⅱ期临床验证表 明，在 70名可评估的患者 中，PS一341可使 77％的患者 M蛋 白水平下降或稳 定 ，其中 20％的患者 M 蛋白水平下降超过 90％。 8 法尼西基转移酶(famesyl transferase，Ftase)抑制 剂 Ras基 因(尤其 N—Ras)的突变激 活在初发 MM 中较为常见(占 49％)，随着 MM 疾病的进展， 这一比例可达 63．6％。转染突变的 I 基因后 ，可 使原来对 IL一6依赖的 MM 细胞株获得 自主生长 的能力。另外，F 引起的 MM 细胞的增殖 ，也 是 由Ras蛋白传导信号介导的。这些都提示 Ras基 因与 MM 关系密切。因此，Ras蛋 白也是一个具有 临床价值的MM 治疗靶分子。Ras蛋白是由胞浆内 的前体蛋白经一系列翻译后的修饰 ，并定位于细胞 膜上，才能完全发挥其 生物学效应。在所有翻译后 al of Po~graduates 0f Medicine。 efnber 20o3． ．26，No．12 修饰过程中，只有法尼西化(farnesylation)是 Ras蛋 白定位 于细胞膜及获得细胞转化 活性所 必需的。 Ftase可通过催化 Ras蛋 白的 CAAX基元的半胱氨 酸残基上的硫基的法尼西化，来完成对 Ras蛋 白翻 译后的修饰。所 以，针对 Ftase的抑制剂也有可能 用于 MM的治疗。目前发展的 Ftase抑制剂共有三 大类 ，即 CAAX peptidomimetics、法尼西双磷酸盐类 似物 、双底物类似物(Bi—substrate analogs)。在针 对实体瘤、白血病细胞株的体外试验及裸 鼠和转基 因鼠的研究表明，Ftase抑制剂显示出对多种肿瘤细 胞的生长抑制作 用。R115777是美 国 Johnson and Johnson制药公司开发的 Ftase抑制剂。初步研究 显示，其对于难治和复发性 MM，其有效率可达到 50％ 。 9 展 望 尽管人们对于多发性骨髓瘤的认识已有 150年 的历史 ，但到 目前为止 MM 仍然是一种不可治愈的 疾病。相信随着人们对骨髓瘤细胞的生物学特性及 其赖以生存和恶性增殖的骨髓微环境进行更加深入 的研究 ，更 多、更行之有效的治疗 MM 的新方法将 会被应用于临床，造福于患者。我国血液学工作者 应在基础和临床领域加强研究，为最终治愈 MM 作 出自己的贡献。 作者简介：侯健(1964一)，男 ，江苏涟水人 ，教授，主任医师，博士生导 师 。主要研究方向为多发性骨髓瘤的诊断与治疗。 收稿日期：2003—04一l2 (责任编辑：姜杰新) 急性髓细胞 白血病治疗的现状和未来 王 椿 (上海交通大学附属第一人民医院 血液科 ，上海 200000) 中围分类号 ：R733．7 文献标识码 ：C 文章编号 ：1002—0764(2003)12—0006—03 急性髓细胞 白血病(AML)又称急性非淋 巴细 胞 白血病，是一组起源于骨髓细胞的恶性肿瘤，有着 相似的临床表现，同时又具有各 自独特的形态学、免 疫表型和细胞遗传学的特征。AML可能继发于骨 髓增生异常综合征(MDS)。当与急性淋巴细胞 白 血病(ALL)鉴别诊断后，就可确定 AML的治疗方 案。一般把 AML的治疗分为两个 阶段 ：诱导治疗 和缓解后治疗。 1 诱导治疗 诱导治疗的目的是达到完全缓解(CR)，通常需 要经过一段骨髓抑制期，而急性早幼粒细胞白血病 (APL)例外。完全缓解率一般为 60％～85％，在 60 维普资讯 http://www.cqvip.com