第39章 β-内酰胺类抗生素

null第三十九章 β-内酰胺类抗生素第三十九章 β-内酰胺类抗生素null substituentsRNucleus 6-aminopenicillanic acid(6-APA) ABnull分 类 青霉素类：天然青霉素、半合成青霉素 头孢菌素类：一、二、三、四代 非典型的β-内酰胺类 头霉素类 氧头孢烯类 碳青霉烯类 单环β-内酰胺类 β-内酰胺酶抑制药null 第一节 抗菌作用机制及细菌耐药性 抗菌机制抗菌机制作用靶点： 黏肽合成酶——青霉素结合蛋白（PBPs） PBPs分类： PBP-1，PBP-2，PBP-3 与细菌形态和功能相关，维持 细菌生命必需 null 抗菌机制 抗菌机制抑制细菌细胞壁PBPs活性，阻碍细胞壁合成，使细胞壁缺损，水分渗入，菌体膨胀裂解 触发细菌自溶酶，使细菌裂解溶化 与PBP3结合，阻碍细菌分裂繁殖，菌体出现形态、功能异常 作用特点作用特点对繁殖活动期细菌杀菌作用强大，对急性、严重感染疗效好 选择性杀菌 青霉素对G+菌效果好，对G-几乎无效 ——窄谱 影响抗菌作用因素影响抗菌作用因素药物穿透G+球菌细胞壁或G-杆菌外膜(第一道穿透屏障) 难易 药物对ß -内酰胺酶（第二道水解屏障）稳定性 药物与PBPs亲和力 耐药机制耐药机制 产生水解酶 窄谱酶：仅能水解青霉素或头孢菌素 广谱酶：水解青霉素和头孢菌素 超广谱酶：水解第三代头孢菌素和单环-内酰胺类 ——克雷伯肺炎杆菌和肠杆菌属产生 耐药机制耐药机制牵制机制 大量ß-内酰胺酶与广谱青霉素和第二、三代头孢菌素迅速牢固结合后，使药物停留于G-菌胞膜外间隙 两种或两种以上细菌时，其中一种耐药菌有“牵制机制”，同时也使另一种细菌(可能是敏感菌)受到保护耐药机制耐药机制 PBPs组成和功能发生变化 耐药菌株降低PBPs与β-内酰胺类亲和力 耐药菌株增加PBPs合成 耐药菌株产生新的PBPsnull胞壁外膜通透性改变 大肠杆菌突变，使胞膜通道蛋白丢失，通透性减小 铜绿假单胞菌胞壁外膜缺少非特异性孔道蛋白——对β-内酰胺类天然耐药 耐药机制null自溶酶减少 细菌对青霉素类抗生素的耐受性 ——青霉素类抗生素对某些金黄色葡萄球菌具有正常抑 菌作用，而杀菌作用较差 原因：细菌缺少自溶酶耐药机制nullnullnull第二节 青霉素类抗生素分 类分 类天然青霉素：青霉素 半合成青霉素： 耐酸口服青霉素类：青霉素V 耐酶青霉素类：甲氧西林，异噁唑类青霉素 广谱青霉素类：阿莫西林 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类：羧苄西林 主要作用于G-杆菌青霉素类：美西林，替莫西林 青霉素（penicillin）青霉素（penicillin） 又称苄青霉素、青霉素G 结晶性白色粉末，室温稳定 水溶液不稳定，易分解失效，生成抗原性产物 —临用前配制 易被酸、碱、醇和金属离子破坏 —用注射用水或等渗氯化钠注射液溶解 —严禁与碱性药液如NaHCO3、氨茶碱配伍 青霉素—抗菌作用青霉素—抗菌作用 1. G+菌 高度敏感： 球菌——肺炎球菌，溶血性链球菌，草绿色链球菌 杆菌——白喉杆菌，炭疽杆菌 厌氧杆菌——产气夹膜杆菌，破伤风杆菌，难辨杆菌，丙酸杆菌，真杆 菌，乳酸杆菌 敏感但易耐药： 金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌——产青霉素酶青霉素——抗菌作用青霉素——抗菌作用2. G-菌 高度敏感 球菌——脑膜炎球菌，韦容球菌 杆菌——流感杆菌，百日咳杆菌 敏感但耐药：淋球菌（产生β-内酰胺酶） 3. 其他 螺旋体（梅毒，回归热，鼠咬热，钩端） 牛放线菌青霉素——体内过程青霉素——体内过程不宜作口服，肌内注射t1/2：0.5 h 广泛分布于关节腔、浆膜腔、间质液、淋巴液、胎盘 、肝、肾、肺、横纹肌、中耳液 原形经尿排泄，肾功能不良者t 1/2延长 与丙磺舒竞争肾小管分泌，合用提高青霉素血浆浓度，延长t1/2 青霉素——临床应用青霉素——临床应用首选用药： @溶血性链球菌——扁桃体炎，丹毒，猩红热，败血症 @草绿色链球菌——治疗和预防感染性心内膜炎 @肺炎球菌——大叶性肺炎，中耳炎 @放线菌病，梅毒，回归热，钩端螺旋体病，鼠咬热 与抗毒素合用治疗：破伤风，白喉 敏感但耐药：流行性脑膜炎，淋病 青霉素——不良反应青霉素——不良反应变态反应 常见 常见：过敏性休克，溶血性贫血，药疹，药热 罕见：嗜酸粒细胞增多症，颅内压增高 机制：青霉素降解产物等致敏原所致 预防：询问过敏史，皮肤过敏试验 急救：肾上腺素，氢化可的松等青霉素——不良反应青霉素——不良反应赫氏反应（Herxheimer reaction） 青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体、雅司、鼠咬热、炭疽病等时，出现症状加剧，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心跳加快等，发生于治疗内6-8 h，12－24 h内消失 机制：形成螺旋体抗原-抗体免疫复合物 螺旋体释放非内毒素致热原 对晚期心血管或神经梅毒患者危及生命青霉素——不良反应青霉素——不良反应毒性反应 高血钾、高血钠症（监测血清离子浓度） 局部肌肉疼痛，局部周围神经炎 青霉素脑病：鞘内注射或大剂量静滴引起腱反射增强、肌肉痉挛、 抽搐、昏迷等神经系统反应，多见于老年人，婴儿和肾功能减退患者 大剂量应用（4000万U/d）致凝血障碍 青霉素——不良反应青霉素——不良反应二重感染 耐药金黄色葡萄球菌 G-杆菌 白色念珠菌半合成青霉素——耐酸口服青霉素类半合成青霉素——耐酸口服青霉素类青霉素V（苯氧甲青霉素） 耐酸，不耐酶，抗菌活性较弱 用于溶血性A型链球菌、肺炎球菌感染，以及敏感菌所致软 组织感染风湿热 不宜用于严重感染 半合成青霉素——耐酶青霉素类半合成青霉素——耐酶青霉素类异噁唑类青霉素：苯唑西林，氯唑西林，双氯西林和氟氯西林等 耐酶，可口服，胃肠吸收好 仅用于耐药金葡菌所致严重感染，以及需长期用药的慢性感染 半合成青霉素——广谱青霉素类半合成青霉素——广谱青霉素类氨苄西林（ampicillin） 阿莫西林（amoxycillin，羟氨苄青霉素） 特点 1. 对G+和G-菌均有杀菌作用 2. 可口服 3. 不耐酶，对耐药金黄色葡萄球菌无效 半合成青霉素——抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类半合成青霉素——抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类羧苄西林(carbenicillin) 对铜绿假单胞菌，变形杆菌，产黑色素类杆菌，放线菌属，某些厌氧菌作用较强 用于铜绿假单胞菌全身感染，变形杆菌，大肠杆菌、沙雷菌属、肠杆菌属感染 抗菌活性低，易产生耐药性，与庆大霉素配伍，但不能混合静脉注射 主要作用于G-杆菌的青霉素类主要作用于G-杆菌的青霉素类匹美西林，美西林，替莫西林 作用于G-菌，对某些肠杆菌科抗菌活性较强 用于大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属等敏感菌所致泌尿道感染等null第三节 头孢菌素类抗生素第一代头孢菌素特点 第一代头孢菌素特点 头孢氨苄、头孢唑啉（先锋霉素V） 头孢羟氨苄、头孢拉定（先锋霉素VI） 对青霉素酶稳定，可被G-菌的-内酰胺酶水解 抗菌谱较窄，对G+菌作用较第二、三代强，对G-菌作用较差 对肾脏有一定毒性 用于耐药金葡菌感染，敏感菌所致的轻、中度呼吸道感染、尿路感染 第二代头孢菌素特点第二代头孢菌素特点头孢孟多、头孢呋辛、头孢克洛 对多数-内酰胺酶较稳定 抗菌谱较广，对G+菌作用与第一代相似或稍弱 对G-菌作用增强，对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌粪链球菌作用弱 用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、皮肤、软组织感染 对肾脏毒性较第一代轻 第三代头孢菌素特点第三代头孢菌素特点头孢曲松（罗氏芬、菌必治） 头孢噻肟 、头孢哌酮（先锋必） 头孢拉定（复达欣）——抗绿脓杆菌作用最强 对G+菌作用弱于第一、二代，对G-菌作用更强， 对铜绿假单胞菌、厌氧菌有效，对粪链球菌、难辨杆菌无效 对-内酰胺酶稳定，对第一、二代耐药G-菌有效 对肾脏基本无毒性 t1/2较长，分布广泛，组织穿透力强，可渗入脑脊液第四代头孢菌素特点第四代头孢菌素特点头孢匹罗、头孢吡肟 （马斯平）、头孢利定 对G+菌和G-菌产生的β-内酰胺酶高度稳定 抗菌谱广，对G+菌，尤其对金葡菌抗菌作用增强，对G-菌范围增加，对部分厌氧菌亦有作用，对铜绿假单胞菌作用强 用于对其他头孢菌素耐药的各种感染 对肾脏基本无毒性 头孢菌素类不良反应头孢菌素类不良反应过敏反应 皮疹（斑丘疹）——最常见 速发性过敏反应：过敏性休克、哮喘及荨麻疹。过敏性休克与青霉素类相似，对头孢菌素过敏者，绝大多数对青霉素过敏头孢菌素类不良反应头孢菌素类不良反应肾脏毒性 经肾排泄，第二、三代对肾脏很少或基本无毒性，但仍偶见肾损害 与高效利尿药、氨基苷类抗生素合用，可相互间显著增强肾毒性，禁止合用！ 第一代头孢噻吩(先锋霉素I)、头孢噻啶 (先锋霉素II)等可引起急性肾功能不全、肾小管坏死、肾坏死 头孢菌素类不良反应头孢菌素类不良反应胃肠道反应及菌群失调 大剂量长期应用可致菌群失调，引起二重感染，如伪膜性肠炎、念珠菌感染等 凝血功能障碍 因菌群失调致Vit K缺乏，造血功能损害，使血小板减少，凝血功能障碍，可导致严重出血 其它： 肝脏毒性，造血系统毒性头孢菌素类不良反应头孢菌素类不良反应 双硫仑（disulfiram）样反应 含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素（头孢孟多，头孢甲肟）或头霉素类（头孢美唑）期间饮酒，因该基团可抑制乙醛（乙醇）脱氢酶，使体内乙醛蓄积而产生难受的“宿醉样”现象，与应用于戒酒的药物“戒酒硫”产生的反应相似，又名戒酒硫样反应。null