已知活性成分开发局部给药局部起效药物临床试验的考虑

·药物与临床 · 已知活性成分开发局部给药局部起效药物临床试验的考虑 符世平 1 ,谢松梅 2 　　[摘 　要 ]　目的 　结合局部给药局部起效药物的特点 ,初步探讨已知活性成分开发该类药物时进行临床试验设计 和评价的相关因素。方法 　采用文献相关分析、 总结 初级经济法重点总结下载党员个人总结TXt高中句型全总结.doc高中句型全总结.doc理论力学知识点总结pdf 方法。结果 　该类药物应参考已知活性成分的已有研发情况 ,选择 进行相应的临床试验 ,试验应关注局部药代、局部药效、局部耐受性等研究 ,并通过适当的临床试验和 /或桥接试验证实其 与已上市的相同活性成分药物的等效性。结论 　合理选择开展临床试验是支持该类药物安全有效性评价的基础。 [关键词 ]　活性成分 ;局部给药 ;局部起效 ;药物 ;临床试验 [中图分类号 ]　R969. 3　　　[文献标识码 ]　B　　　[文章编号 ]　1001 - 7089 (2008) 12 - 0765 - 02 The Correla tion Factor Ana lysis of C lin ica l Tr ia l for L oca lly Applied L oca lly Acting D rug w ith A Known Active Com ponen t FU Shi2p ing, X IE Song2mei (L uoyang city cen tra l hospita l, Luoyang 471009, China) Abstract:O bjective　 To investigate the correlation factors of clinical trial design and evaluation for locally app lied locally acting drug containing known active component according to the characteristics of the locally acting drug. M ethods　L iterature correlation analysis and summary methods. Results　Adequate clinical trials should be carried out according to the research foun2 dation of known active component. The local pharmacokinetic, local pharmacodynam ic and local tolerance studies should be con2 sidered. Then adequate clinical trial and /or bridging trialwould demonstrate therapeutic equivalence with known drug. Conclusion 　The safety and efficacy evaluation of this kind of drugs based on the reasonable choice of clinical trials. Key words:　Activity component; Locally app lied; Locally acting; D rug; Clinical trial 　　局部起效制剂是指局部用药后并假 定在应用部位发挥疗效的制剂 [ 1 ]。该类 制剂如果出现全身作用 ,则认为是非预 期的药物作用。局部给药局部起效制剂 类型较多 ,可用于人体不同部位 ,在皮 肤、五官、呼吸、妇科、消化、外科等领域 发挥着重要的治疗作用。包括皮肤外用 制剂 (乳膏、软膏、凝胶等 )、粉雾剂或气 雾剂等吸入制剂、滴眼液、滴耳剂、鼻用 制剂及经口、阴道或直肠给药的制剂。 与系统给药经系统发挥作用的药物相 比 ,局部起效制剂不经过系统吸收 ,在局 部发挥相同甚至更好疗效的同时 ,可有 效减少全身不良反应发生率。 　[作者单位 ] 　1 洛阳市中心医院 ,洛阳 　 471009; 2国家食品药品监督管理局药品审 评中心 ,北京　100038 　[作者简介 ]　符世平 ( 1960 - ) ,女 ,河南洛 阳人 ,主管护师 ,主要从事护理工作。 　 [通讯作者 ] 　谢松梅 , E2mail: xiesm @ cde. org. cn 由已知活性药物开发的局部用药的局部 起效制剂与相同活性药物的系统用药系 统吸收制剂在药物成分和剂型方面差异 较大 ,可直接影响药物的有效性和 /或安 全性 ,但该类制剂已有一些系统用药系 统吸收制剂的研究数据 ,可不进行完整 的毒性和临床试验 ,通过针对性地进行 相关临床试验和 /或桥接试验 ,可用于支 持其上市 [ 1 ]。因此 ,本文拟针对此类制 剂的特点 ,初步探讨其临床试验的考虑 , 为该类制剂的研发提供参考。 1　需要进行临床试验的考虑 局部给药局部起效制剂通常需要特 殊的剂型 ,以使之存留于应用局部 (如乳 膏、凝胶 )或以特定的剂型和装置 (如粉雾 剂及相应装置 )使其作用于特定部位而发 挥局部治疗作用 ,该类制剂由活性成分较 多辅料形成相应剂型 ,使其到达并存留于 应用局部。因此 ,这类药物成分和剂型的 变化可直接影响药物的有效性和 /或安全 性。例如 ,通过改变药物理化性质或通过 改变药物中非活性成分使活性物质的渗 透程度发生改变 ,就可能影响药物的有效 性和安全性。此外 ,对于皮肤外用药物 , 药物载体不同就可能引起疗效和或安全 性的差异。因此 ,必须进行相应临床试验 以证实其有效性和安全性 ,临床试验的设 计需结合药物成分、剂型、适用范围、规格 等因素进行相应考虑。 同时 ,以往未用于局部的已知活性 药物申请作为局部作用的药物 ,其已有 系统给药系统作用药物的临床试验数 据 ,可一定程度反应局部给药的有效性 和安全性 ,则可选择其部分相关研究数 据 ,以参考说明相关安全性和有效性问 题。 如已知活性药物已有系统给药的系 统作用制剂上市 ,新研发的局部起效制 剂 ,应证实其在疗效和安全性方面与原系 统作用制剂等效。对于未上市者 ,则应全 面了解该活性成分的系统作用制剂的药 代、药效等 ,并进一步比较、评价其与局部 起效制剂在治疗学上的等效性。 进行相关临床试验可证明二者在治 疗学上具有等效性。对于局部应用的制 ·567·中国皮肤性病学杂志 2008年 12月第 22卷第 12期　　Chin J Derm Venereol, Dec. 2008, Vol. 22, No. 12 剂 (尤其是皮肤外用制剂 ) ,假设以往所 有研究均经过了充分验证 ,还应考虑进 行人体药代研究 (包括局部和全身药代 研究 )、局部药效研究和适当的动物或体 外研究 ,以说明其作为局部制剂在局部 可发挥相应的疗效。此外 ,还应进行安 全性和局部耐受性研究。 2　有效性评价的考虑 2. 1　临床试验 　治疗等效性是指如果 两种制剂含有相同的活性成分 ,且临床 上显示具有相同的有效性和安全性 ,就 可以认为该两种制剂具有治疗等效 性 [ 2 ]。对于此类局部起效制剂进行治疗 学“等效 ”的临床试验设计时 ,应预先定 义“等效 ”的 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 和规范 ,这对试验结果 的评价非常重要。在开始临床试验之前 的 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 制定中应根据统计学要求确定试 验例数。参考生物等效性指导原则 ,在 多数情况下 , 20% 的变异是可以接受的 , 但在该类药物的“治疗等效 ”研究中 ,此 种变异范围是不能被接受的。 此外 ,为了显示治疗等效 ,应选择已 批准的含有相同活性成分的产品作为阳 性对照。同时 ,由于安慰剂组能够确保 试验对治疗组间的差异的敏感性 ,且考 虑到预期的安慰剂效应和“阴性 ”对照的 需要 ,而应选择新产品、已批准产品和安 慰剂 3组进行比较的临床试验 [ 1, 3 ]。 2. 2　有效性模型 　研发该类制剂时 ,如 果考虑选择一个模型来替代临床试验以 证实治疗等效 ,则必须证明该模型的相 关性。即选用的模型必须验证为有效 , 尤其是它与治疗情况的相关性应被证 实。但目前可选用的模型较少 ,且大多 数还没有得到充分验证。 2. 3　生物等效性试验 　对于局部应用 产品 ,生物等效性试验不是显示治疗等 效的适宜方法 ,这是因为血浆水平与局 部有效性不相关 ,该试验仅在安全性方 面具有一定的提示作用。 3　安全性的考虑 一般来说 ,对活性物质的认识和对 已知非活性成分的选择可以确保产品的 安全性和耐受性 ,但仍需要进行动物和 人体的产品 (包括活性物质和所有非活 性物质的混合物 )的额外的研究 (如局部 耐受性试验等 ) ,以验证其安全性。 如果预期或显示已知活性成分到达 作用部位和 /或系统循环中的数量高于 原产品 ,则必须通过试验获得适当的毒 性数据和人体安全性数据。某种情况下 这些有关数据并非必需提交的内容 ,但 可提供相应的考虑 ,以说明其可接受性。 此外 ,如果非活性成分首次用于药 物制剂中 ,则需提供适当的毒理学、药理 学和人体安全性数据 ,显示该化合物是 安全的非活性物质 ,同时检测其与活性 物质的相互作用。这些数据应在申报资 料中进行描述 ,并对数据的选择或缺乏 进行说明。此外 ,当评价新产品的风险 时 ,患者自身的疾病状态可能影响局部 应用化合物的吸收和渗透 ,因此还必须 提供有关患者的安全性数据。 4　研发类型及相应的临床试验考虑 4. 1　已知活性成分 ,以往未用于局部 ,但 有系统给药制剂上市 　此类情况下 ,新 研发的局部起效制剂应针对局部用药特 点进行全面的临床试验设计 ,包括耐受 性 (尤其是局部耐受性 )试验、药代动力 学试验、剂量探索和局部有效性试验 ,确 证性临床试验等一系列试验 ,确保试验 设计的系统性和全面性 ,并为最终确定 的规格、适应症、用法用量等内容提供试 验数据支持。其中药代动力学试验应尽 可能进行局部药代研究。此外 ,也可结 合系统给药制剂的临床试验数据 ,考虑 进行一些桥接研究。 4. 2　已有已知活性成分的局部用药制 剂上市 　申报中此类情况有较多分类 , 因已有局部起效制剂上市前有相应临床 试验数据 ,这些数据均可用于参考评价 , 还应考虑进行与变更相关的临床试验。 4. 2. 1　申请不同适应症或不同给药方案 　这两种情况的申请临床试验的考虑基 本相同 ,应结合拟定适应证或拟定的不 同给药方案进行相关临床试验 ,以证实 其有效性和安全性 ,该药物以往完成的 耐受性和药代动力学试验也可用于该变 更的评价。 4. 2. 2　申请规格不同 ,但给药方案相同 或申请仿制 　如果可能 ,这两种情况的 变更均应进行药代动力学研究或局部药 效研究 ,尽可能进行体外研究 (例如滴眼 液 )或对较小差别进行论证 ,否则应进行 临床研究。对任何安全性问题应进行适 当的探讨 [ 1 ]。 4. 2. 3　申请不同剂型 (如 :乳膏、凝胶、 用于吸入的粉雾剂等 ) 　应进行临床试 验以证实该剂型下的有效性和安全性 和 /或尽可能进行药代动力学研究 (尤其 是局部药代研究 )。还应进行吸收、渗透 和局部耐受性研究 [ 1 ]。 4. 3　药物活性成分和 /或非活性成分发 生变化 　此类情况必须证明变化后的产 品与先前批准产品在治疗学上等效。如 有可能 ,也可通过有效模型来证实。尽 可能进行药代动力学试验或局部药效试 验 ,以说明变更后药物能够到达作用部 位 ,并发挥治疗作用。如果变化较小 ,且 认为该变化不会引起显著的安全性和有 效性变化 ,则应提供相应数据进行论证。 但在多数情况下 ,均需进行临床试验。 此外 ,必须对任何安全性问题进行探讨。 对于皮肤外用药物 ,如果非活性成分中 增加了渗透促进剂的情况 ,还应对其吸 收、渗透、耐受等方面进行深入的研究。 5　小结 总之 ,已知活性成分药物在开发局 部起效制剂时 ,应参考已知活性成分药 物的已有研发情况 ,结合药物组分、剂 型、规格、适应证等进行相应的临床试 验 ,以证实其用于局部的有效性和安全 性。对于此类局部起效制剂 ,应关注局 部药代、局部药效、局部耐受性等研究 , 并通过适当的临床试验和 /或桥接试验 , 以证实其与已有品种的治疗等效性 ,从 而充分支持其上市。 [ 参 　考 　文 　献 ] [ 1 ] EMEA. Note for Guidance on The clinical requirements for locally app lied, locally act2 ing p roducts, containing known constituents [ EB /OL ]. http: / /www. emea. europa. eu, 1995 - 11. [ 2 ] 国家食品药品监督管理局. 化学药物制剂 人体生物利用度和生物等效性研究技术 指导原则 [ EB /OL ]. http: / /www. sda. gov. cn /gsz05106 /08. pdf, 2005 - 3. [收稿日期 ]　2008207207 [修回日期 ]　2008211219 ·667· 中国皮肤性病学杂志 2008年 12月第 22卷第 12期　　Chin J Derm Venereol, Dec. 2008, Vol. 22, No. 12