血管紧张素II拮抗剂肾损害

血管紧张素II拮抗剂肾损害 血管紧张素 II 拮抗剂包括血管紧张素 II 转换酶抑制剂（angiotensinII converting enzyme inhibitor,ACEI）和血管紧张素 II 的Ⅰ型受体拮抗剂（angiotensin II receptor blocker,ARB）两类。ACEI 能阻断血管紧张素 II（AngII）生成，ARB 能阻断 AngII 与 AT1 受体（AT1R）的结合，故均能抑制 AngII 的致病作用。是治疗高血压非常有效的两类药物， 在所有降压药中对肾脏最有保护作用。ACEI 及 ARB 的肾脏保护作用缘于降低肾小球内“三 高”（高压、高灌注及高滤过）的血液动力学效应及改善肾小球滤过膜选择通透性及减少肾 脏细胞外基质蓄积的非血液动力学效应两方面。合并高血压或无高血压的肾病病人均可应用 ACEI 及 ARB 类药物保护肾脏。欧洲高血压学会/欧洲心脏病学会 2007 高血压诊疗指南指出 ACEI 和 ARB 这两类药不仅能有效降低系统高血压，还能降低微量白蛋白尿和蛋白尿，维持 肾功能以及延缓肾脏疾病的进展。美国高血压预防、检测、评估及治疗联合委员会第七次报 告（JNC&7）将 ACEI 列为治疗缺血性心脏病、充血性心力衰竭、糖尿病、高血压、慢性肾脏 疾病、脑血管病的强适应证。但是，人们发现 ACEI、ARB 类药物治疗过程中，在某些情况下 有可能引起急性肾损害。为了更好的应用 ACEI 或 ARB 类药物，避免和减少用药过程中出现 急性肾损害，以下将就 ACEI 或 ARB 引起急性肾损害发病 机制 综治信访维稳工作机制反恐怖工作机制企业员工晋升机制公司员工晋升机制员工晋升机制图 、临床及病理表现、诊断与鉴 别诊断、治疗与预后等做一陈述。 一、血流动力学介导的可逆性急性肾衰竭 （一）发病机制 ACEI 与 ARB 除了可以降低系统血压，还能扩张肾小球入球动脉及出球动脉，并且因为 出球动脉壁上 AT1R 密度显著高于入球动脉，所以其扩张出球动脉作用强于入球动脉，因此 降低了肾小球的“三高”，减少尿微量白蛋白和尿白蛋白的排泄，发挥肾脏保护作用。在大 多数患者可以观察到应用 ACEI 后肾血流量增多，而肾小球滤过分数降低，肾小球滤过率通 常无明显改变。对于慢性肾脏病患者，机体残存肾单位必须依靠出球动脉高度收缩维持肾小 球内“三高”代偿排毒，如果此时服用 ACEI 或 ARB 出球动脉扩张，会导致血清肌酐水平一 定程度上升，如果上升幅度<30%这是出球动脉适度扩张造成的正常反应。但是，如果患者同 时有全身有效血容量减少，或者双侧高度肾动脉狭窄、优势肾或孤立肾的肾动脉狭窄，肾小 球血流量降低，不足以保持肾脏灌注水平而触发肾脏交感神经过度激活，AngII 水平提高。 AngII 使肾小动脉收缩，对有效肾小球滤过压的维持有十分重要的作用。应用 ACEI 和 ARB 后，AngII 的作用被阻断，出球动脉扩张，降低了肾脏的血流灌注。肾小球滤过率显著下降， 血清肌酐异常升高，幅度可超过 30%，甚至 50%。特别是 ACEI 除了触发 AngII 突然下降之外， 还增加缓激肽、前列腺素的水平，缓激肽扩张肾脏的动脉，并且其扩张肾小球出球动脉作用 大于入球动脉，而 ARB 无此作用，因此 ACEI 较 ARB 扩张出球动脉作用更强，使肾小球滤过 压明显降低也更明显，加之其全身的降压作用，使肾小球血流更为减少，其结果导致肾小球 滤过率明显下降，更易产生急性肾衰竭。ACEI 与 ARB 造成的这种肾损害，与用药剂量相关， 药物剂量大时易发生。 长时间的肾脏缺血可使肾前性急性肾衰竭发展成急性肾小管坏死， 即从功能性急性肾 衰竭发展成器质性急性肾衰竭。长时间低血容量使肾小管上皮细胞缺氧，线粒体磷酸化速度 减慢，细胞内三磷酸腺苷耗竭，无氧糖酵解增加，胞内 pH 下降。三磷酸腺苷的进一步减少， 使细胞内钠钾分布和水分布紊乱，细胞内质网肿胀，细胞变性，钙离子内流增加，细胞内钙 离子大量蓄积，从而导致细胞骨架结构破坏和细胞死亡。 （二）临床表现及病理表现 1.临床表现 ACEI 或 ARB 治疗过程中发生肾前性急性肾衰仅是少部分患者。患者若有充血性心力衰 竭、肾病综合征、呕吐、腹泻或大剂量应用利尿剂造成机体脱水肾脏有效血容量减少时，容 易发生急性肾损害。有研究发现两组应用 ACEI 患者，同时加用利尿剂一组急性肾衰竭的发 生率是 33%，未加利尿剂一组急性肾衰竭的发生率仅是 2.4%。肾动脉狭窄患者应用 ACEI 治 疗后约 27-32%出现急性肾衰竭，充血性心力衰竭患者应用 ACEI 治疗后约 25%出现急性肾衰 竭。老年患者在呕吐、腹泻等引起脱水，或大剂量应用袢利尿剂引起失水时，常因反应降低， 口渴感觉不明显不能尽早发现和即时补充丢失水分，纠正血容量；另外，肾动脉狭窄患者的 年龄较大。故比较而言，肾前性急性肾衰竭更容易发生在老年患者人群。 临床上 ACEI 或 ARB 治疗引起的肾前性急性肾衰竭可在 24 小时或数天发生。轻者可为 一过性的少尿和血清肌酐一过性的升高，患者可无明显的自觉症状，而未被察觉。也有患者 出现一过性的低血压或体位性的低血压，脉搏细速。此时患者多数有明显脱水，出现少尿， 时间可持续 48 小时以上。有文献报道 ACEI 引起的急性肾衰竭约占需要住院治疗的急性肾衰 竭患者的 9%。其中约占 11%的患者还因血清肌酐或血钾异常升高需要血液透析治疗。ACEI 引起的肾前性急性肾衰竭在停止用药和停止利尿剂等使用，肾功能可在数日开始恢复。 肾脏血流灌注不足， 即可导致肾小球滤过率减低， 代谢产物体内蓄积； 而且肾脏缺血使 原尿生成减少， 原尿在肾小管中流速减慢， 导致肾小管对水、钠及尿素氮重吸收增加。尿 常规检查尿比重增高（>1.020）， 尿渗透压增高（>500mOsm/L）；肾功能血清肌酐及血清尿 素氮增高，血清肌酐升高大于用药前基础值的 30%，甚至达 50%以上，且血清肌酐及血清尿 素氮二者增高不成比例，血清尿素氮增高更明显 （当二者均以 mg/dl 做单位时，血清肌 酐与血清尿素氮的比值>1:20），尿钠排泄减少（<20mmol/L）。ACEI 减少了醛固酮的生成 及增加了前列腺素浓度，从而减少了肾小管钾离子的排泌， 易出现高钾血症。但 ARB 抑制 醛固酮较 ACEI 弱，且对前列腺素无影响，血钾升高副作用较轻。应注意的是高血钾在肾功 能不全时尤易发生。 如果肾脏血液供应长时间得不到保证，持续处于缺血状态极有可能发生急性肾小管坏 死。典型病例可出现少尿或无尿，水、电解质和酸碱平衡紊乱，代谢产物蓄积等不同程度的 尿毒症表现，患者肾小球功能急剧坏转，血清肌酐每日上升超过 44.2-88.4μmol/L，肾小 管功能明显受损，尿比重<0.015，严重时固定于 1.010，尿渗透压<350mOsm/L；尿常规为轻 度蛋白尿，少许红、白细胞及肾小管上皮细胞、细胞和颗粒管型；通过适当的补充血容量对 症治疗患者尿量逐渐增多，甚至超过 2500ml/日，但仍然存在水、电解质平衡紊乱情况。但 多数患者通过治疗尿量逐渐恢复正常，水、电解质平衡紊乱得以纠正，肾功能逐渐恢复。 2.病理表现 肾前性氮质血症，使肾脏供血不足，导致肾实质有效灌注减少，但是此时肾组织尚未 发生器质性损害，故肾前性氮质血症，肾脏病理表现轻微，肾小球、肾间质、肾血管多无明 显病变，肾小管基本正常或轻度变性。 急性肾小管坏死在光镜可见肾小管上皮细胞肿胀变性、坏死，管腔内可见脱落细胞， 并可见管型形成和肾小管上皮细胞再生现象。肾间质水肿并有炎症细胞浸润。肾小球病变轻 微。电镜主要是肾小管上皮细胞线粒体和内质网肿胀， 溶酶体及吞噬空泡增多，微绒毛脱 落。 （三）诊断与鉴别诊断 肾动脉狭窄、左心衰竭、肾病综合征、呕吐、腹泻、大剂量应用利尿剂或非甾类消炎 药以及患有慢性肾脏病的患者，在用 ACEI 或 ARB 类药物的时候出现一过性的尿量减少，甚 至无尿或一过性的低血压以及体位性的低血压时，特别是老年患者在这种情况下应该考虑到 有出现肾前性急性肾衰竭的可能。应用 ACEI 或 ARB 后，血清肌酐升高大于用药前基础值的 30%而甚至达 50%以上，停用 ACEI 或 ARB、利尿剂以及非甾类消炎药，纠正血容量不足后， 患者的尿量、血压迅速恢复，则考虑为 ACEI 或 ARB 相关的急性肾前性肾衰。这种肾损害多 为可逆的。故无必要行肾穿活检诊断。但应用 ACEI 或 ARB 出现肾功能异常变化应注意与以 下的疾病做鉴别诊断： 1.肾后性急性肾衰竭：由尿路梗阻引起，尿路梗阻上方压力增高使肾小囊压增高、滤 过压减少，肾小球滤过率显著下降。肾后性急性肾衰竭有如下临床特点：①临床上常突然出 现无尿（每日尿量少于 50-100ml），部分患者早期可先无尿与多尿交替，然后完全无尿， 血清肌酐及血清尿素氮迅速上升。②有导致尿路梗阻的因素存在。尿路梗阻多由尿路器质性 疾病引起（如肿瘤，尿路结石、坏死肾组织梗阻，前列腺肥大等），但也可由尿路功能性疾 病导致（如神经源性膀胱）。③影像学检查常见双侧肾盂积水及双输尿管上段扩张。若为下 尿路梗阻， 还可见膀胱尿潴留。 2.长时间的肾脏缺血使肾前性急性肾衰竭发展成急性肾小管坏死。此时肾损害由功能 性发展成器质性的，二者治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 及预后十分不同。 因此，肾前性急性肾衰竭常需与急性肾小管坏死鉴别。两者之间鉴别主要依靠尿诊断 指数。尿诊断指数检查对此鉴别有很大帮助，但患者检查前不可使用利尿剂。除此以外，也 可做补液试验或呋噻米试验帮助鉴别。补液试验：1 小时内静脉滴注 5%葡萄糖 1000ml，观 察 2 小时，若尿量增加至每小时 40ml 则提示为肾前性急性肾衰竭，若无明显增加则提示为 急性肾小管坏死。呋噻米试验：补液试验后尿量无明显增加者，还可再做呋噻米试验进一步 鉴别，即静脉注射呋噻米 200mg，观察 2 小时，结果判断同补液试验标准。 3.过敏性间质性肾炎 有报道个别患者应用 ACEI 类的巯甲丙脯酸后出现急性过敏性间 质性肾炎，也可出现一过性肾功能异常。急性过敏型间质性肾炎除了一过性肾功能异常，临 床上还有其特殊表现，有关 内容 财务内部控制制度的内容财务内部控制制度的内容人员招聘与配置的内容项目成本控制的内容消防安全演练内容 将在下一段落详细讲述。 （四）治疗与预后 在开始使用 ACEI 或 ARB 类药时应特别注意双侧肾动脉狭窄患者应禁用，单侧肾动脉狭 窄对侧肾功能正常患者应从小剂量用起。特别是同时应用利尿剂或非甾体类消炎药时，要严 密监测尿量、脉搏、血压，用药头两个月，每 1-2 周检测肾功能、血电解质。一旦出现脉搏 细速、血压偏低，肾功能检查血清肌酐较用药前上升>30%、血电解质异常，则需停用 ACEI 或 ARB 类药物。适量补充血容量，多数患者肾前性肾衰竭是可逆的，短期内肾功能可恢复至 用药前水平。对于已经出现急性肾小管坏死除了上述肾前性急性肾衰竭处理方案外，必要时 应根据肾功能及血电解质情况酌情考虑血液透析或腹膜透析治疗。急性肾小管坏死处理即 时，患者肾小球功能多可恢复。 二、过敏反应导致的急性肾损害 （一）致病成份及发病机制 ACEI 或 ARB 类药物多无药物过敏反应，既往仅有为数不多巯甲丙脯酸导致的急性间质 性肾炎个例文献报道。而且患者均是应用含巯基的巯甲丙脯酸后出现急性间质性肾炎，但换 用不含巯基的 ACEI 药物如依那普利则未出现过敏表现及肾损害，故认为可能是巯甲丙脯酸 药物成分中的巯基引起变态反应而导致的急性过敏性间质性肾炎。但是详细机制还未完全清 楚。推测可能与其他药物引起的过敏性间质性肾炎的机制相同。即含巯基的甲丙脯酸进入机 体，药物作为半抗原与体内蛋白质载体结合，引起机体超敏反应，包括最常见的细胞免疫反 应还有体液免疫反应，导致的急性过敏性间质性肾炎。 （二）临床及病理表现 1.临床表现 患者一般在用药后 6-8 小时出现全身过敏反应，包括皮肤瘙痒，脱屑性的斑丘疹；发热， 外周血嗜酸粒细胞增多；血液检查可见外周血嗜酸粒细胞增多，以及溶血性贫血，可以 Coomb's 阳性；在 2-47 天出现肾损害。尿常规检查显示无菌性白细胞尿（有时可见嗜酸粒 细胞），轻度蛋白尿；肾小球功能减退，可出现氮质血症，重者可致急性肾衰竭。停药以及 加用强的松等糖皮质激素皮损逐渐消褪，肾功能逐渐恢复。 2.病理表现 光镜检查肾间质弥漫性炎症细胞浸润及水肿，可见肾间质有淋巴细胞、巨噬细胞浸润， 伴有多少不等的嗜酸粒细胞浸润，有时可见上皮样细胞肉芽肿，肾小管不同程度的退行性变， 乃至坏死和再生；肾小球多正常光镜下肾小球正常。 （三）诊断与鉴别诊断 若患者有服用 ACEI 或 ARB 类药物，特别是服用巯甲丙脯酸后出现皮肤过敏表现，尿常 规检查异常，肾功能损害，应考虑到这类药物引起的急性过敏性间质性肾炎的可能。可参考 以下４点进行诊断：①用药史；②药物过敏表现：如药疹、发热、外周血嗜酸性粒细胞增多； ③急性肾功能损害，血清肌酐迅速升高；④尿改变，呈无菌性白细胞尿、血尿及轻度蛋白尿。 一般认为，前两条存在再加上后两条之一即可以临床诊断。肾穿刺病理检查可帮助确诊。临 床上应与以下疾病鉴别： 1.感染相关急性间质性肾炎 患者有前驱感染的病史，因不同的病原体感染，临床可以出现各异的感染临床表现， 并可通过如病原体培养或病原体抗原、抗体检测及病原体核酸检测等检查 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 查明感染病原 体。肾活检光镜下肾间质主要是淋巴细胞和单核细胞浸润，很少有嗜酸粒细胞浸润。感染控 制后疾病多可自发缓解也能帮助鉴别。 2. 特发性间质性肾炎 有如下特点：①没有明确的诱因；②急性起病，也可隐袭起病；③肾小球滤过功能进 行性下降，但突出表现为肾小管功能障碍，如糖尿、低比重尿等；④患者常有γ球蛋白升高， 但无血嗜酸粒细胞增多及嗜酸粒细胞尿；⑤病理表现除间质水肿、炎性细胞浸润以单核及淋 巴细胞为主，少见嗜酸粒细胞。 （四）治疗与预后 一旦确诊，即应停止引起过敏的 ACEI 类如巯甲丙脯酸等药物的使用，并根据肾功能异 常的情况必要时安排血液透析或腹膜透析治疗。可试用醋酸泼尼松 20-60mg/日治疗，但醋 酸泼尼松糖皮质激素的治疗疗效还有待于进一步证实。 多数患者在停止使用巯甲丙脯酸后皮疹可缓慢消退，肾功能逐渐恢复，现有文献显示 肾功能恢复到用药前水平约需 4-62 天的时间。