盐酸舍曲林片生产工艺的优化

盐酸舍曲林片生产工艺的优化 V01.21N0.20October2010HAl[NANMEDICALJOURNAL<海南医学》20lO年第21卷第20J~] 盐酸舍曲林片生产工艺的优化 符永红,莫文纹,卢芳梅,林白云 (海南凯健制药有限公司,海南海口571000) ? 药物研究? 【摘要】目的对盐酸舍曲林片的生产工艺进行优化.方法对该产品的处方和工艺进行优化. 结果 优化的工艺操作过程极为简单,操作和工艺条件易于掌握和实施,质量易于控制,产品收率高, 产品质量符合药典规 定.结论优化后的处方和工艺切实可行,适用于工业化的大生产. 【关键词】盐酸舍曲林片;工艺;优化 【中图分类号】R971.43【文献标识码】A【文章编号】1o03—6350(2O1O)2O一123—O4 盐酸舍曲林(Sertralinehydrochloride),化学名为 (1S,4S)一4(3,4一二氯苯基)一1,2,3,4一四氢卜甲基一1一萘 胺盐酸盐[1】,属选择性5一羟色胺再摄取抑制药(ssIu), 临床上它对抑郁征,强迫症及惊恐障碍等疾病具有良 好的疗效.盐酸舍曲林是治疗抑郁症的较满意药 物,不良反应少而轻,服用方便,安全,对于抑郁症可 首选使用. 盐酸舍曲林片是我公司申报的品种之一,按照工 艺生产能生产出合格的产品,但是为了能提高产品的 收率,我们对该品种进行了工艺优化,根据”药品注册 ?类变更的基 现场核查管理和要求”在不发生I类和 础上,进行优化改进. 1仪器与药品 1.1仪器岛津LC--10ATVP高效液相色谱仪 系统:LC一10ATVP泵,SPD--10ATVP检测器, class一色谱数据处理仪,梅特勒电子天平,zRs一8G 智能溶出试验仪,MB一35卤素水分测定仪,F一20B万 能粉碎机,ZS一350漩涡振荡筛,GHL.250高速混合 机,FL—l20型沸腾干燥机,zP一35D型旋转式压片 机,BG---150D型高效包衣机. 1.2药品盐酸舍曲林对照品(中国药品生物 制品检定所提供);盐酸舍曲林片剂(50m片)为海南 凯健制药厂生产管理部提供;微晶纤维素(台湾省明 台);磷酸氢钙(湖州展望药业有限公司)羧甲淀粉钠 (湖州展望药业有限公司);硬脂酸镁(湖州展望药业有 限公司);包衣粉(上海卡乐康包衣技术有限公司). 2处方工艺 2.1处方组成『每片用量(mg)理论素片重: 0.146g]盐酸舍曲林56,磷酸氢钙37,微晶纤维素40, 羧甲淀粉钠12,硬脂酸镁1,OPADRYY-1.70001. 作者简介:符永红(1976一),女,海南省定安县人,制药工程师. 2.2制备工艺将盐酸舍曲林,磷酸氢钙,微晶 纤维素,羧甲淀粉钠分别过筛处理,混合,加入润湿 剂,制软材,制粒,烘干,整粒,加入硬脂酸镁,压片,最 后包衣. 对本处方的制粒后颗粒含量及按照颗粒含量压 完片后的片子外观,崩解时限,脆碎度及硬度及素片 含量进行考察,结果见表1. 表1盐酸舍曲林片各片试验结果 3含量测定 按照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部 附录VD)NI]定. 测定法:取盐酸舍曲林片颗粒适量,研细,精密 称取适量(约相当于舍曲林50mg),置100ml量瓶 中,加流动相适量,振摇使主药溶解,并用流动相稀 释至刻度,摇匀,滤过,作为供试品溶液;另精密称取 盐酸舍曲林对照品约56mg,置1o0ml量瓶中,加流 动相适量,振摇使溶解并用流动相稀释至刻度,摇匀, 作为对照品溶液;精密量取对照品溶液和供试品溶液 各10ul注入液相色谱仪,记录色谱图,按外标法以峰 面积计算,结果乘以O.8936,即得.含盐酸舍曲林按 舍曲林计算含量应为32.5%一35.9%.另按照成品含 ? 123? 《海南医学)2010年第2l卷第20期HAINANMEDICALJOURNALVo1.21No.20October2010 量的检验方法对素片进行检验,结果见表1.显增高.通过查阅文献,发现羧甲淀粉钠作为片剂 所检测的中间产品的含量合格,但是相对偏低,压中的崩解剂内加和混粉一起进行湿法制粒,加水后羧 素片的平均片重就会增大(理论平均素片为0.146甲淀粉钠能通过快速吸水,达到快速而显着溶胀,使 会使产品的收率减少.原料能很好的溶出.但是研细的过程是在破坏羧甲 为了能提高产品的收率,对本工艺进行优化,故重淀粉钠遇水溶胀后起到的崩解作用,故使颗粒中原料 新分别取3个样按照检测方法进行检测,但是不对颗含量偏低.因此要通过优化工艺来提高收率. 粒进行研细,直接精密称取颗粒适量(约相当于舍曲林4工艺优化 50mg)置100ml量瓶中,加流动相适量,按照中间产4.1工艺的优化对工艺进行筛选,在保持原 品质量标准以上的步骤进行操作所得的颗粒含量分来处方不变的情况下,依据原来的生产工艺进行优 别为:33.9%,34.3%,34.0%.化,使处方和工艺不发生较大变化的情况下能提高收 通过本实验对比,检测颗粒含量不对颗粒进行研率.在原来工艺的基础上,同等的条件和环境 下同时 细就直接检测比按照标准对颗粒研细再检测含量明进行3个工艺实验.见表2. 表2盐酸舍曲林片各工艺的筛选 旦茎(堕壅茎茎 处方(每片用量mg)盐酸舍曲林56,磷酸氢钙37,微晶纤与原来处方一致 维素40,羧甲淀粉钠12,硬脂酸镁l. 工艺3 与原来处方一致 生产工艺将盐酸舍曲林,磷酸氢钙,微晶纤维素,羧甲淀粉钠本工艺与工艺1不同是,羧甲淀粉 本工艺与工艺1和2不同是,羧甲淀粉钠不 分别过筛处理,混合,加入润湿剂,制软材,制粒,烘钠处方的一半量内加参与湿法制内加参与湿法制粒,而是在总混时和硬脂酸 干,整粒,加入硬脂酸镁,混合,压片.粒,另一半量外加,在颗粒总混时镁一起加入混合,压片. 和硬脂酸镁一起加入混合,压片. 通过对以上本处方的3个工艺制粒后颗粒含量溶出度,并与对照片比较结果如下: 及按照颗粒含量压完片后的片子崩解时限,脆碎度及 硬度及素片含量进行考察,结果见表3. 表3盐酸舍曲林片优化工艺的试验结果 考察项目工艺1(原来工艺)工艺2工艺3 ABABAB 颗粒含量(%)32.833.033.132.634.034.3 理论平均片重(g)O.153O.1530.152 压片装量范围(g)0.148—0.1560.148—0.1560.147—0.156 崩解时限(s)4936422313l7 硬度(N)737476758680 脆碎度(%)0.10.080.080.060.030.02 素片含量(%)97.799.497.098.898.999.3 注:A:样(原标准);B:样(不研细) 通过以上3个工艺结果,发现工艺1和2的颗粒 和素片含量按照原标准检测(取样品,研细)和不按照 原标准(即直接取样品不对样品进行研细,)有较大的 差别.处方3的颗粒和素片含量按照原标准检测f取 样品,研细)和不按照原标准检测(即直接取样品不对 样品进行研细)结果没有较大的差别,且比较接近理 论值.再对3个工艺所生产的片进行溶出度测定. 按溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录X c第二法),pH4.5的醋酸盐缓冲溶液900ml为溶出 介质,转速为75r/min,第5分钟,1O分钟,20分钟,30 分钟,45分钟和60分钟取样.测定处方l和处方2的 ? 124? (1)工艺1和工艺2制备过程中,易成粒,颗粒流 动性好,硬度较高,但是溶出不完全,可能是羧甲淀粉 钠经过水制粒后,形成的溶胀,使颗粒硬度高,导致颗 粒微崩解缓慢. (2)工艺3在工艺2基础上,以羧甲淀粉钠外加做 崩解剂的方法,所得片子片面光洁,硬度较高,脆碎度 合格;30min溶出基本完全,溶出曲线符合要求. (3)从制备过程和体外溶出数据综合考虑,认为 工艺3易制粒,颗粒流动性好,制得的片子光洁美观, 有适宜的硬度,适合包衣,溶出度高,溶出均一性好, 故把工艺3的的工艺确定为最终工艺. 4.2影响因素考察 4.2.1影响因素用样品的制备及测定结果取 工艺3生产的样品的包衣片,用于影响因素试验. 4.2.2影响因素考察参照中国药典2000版二 部附录的要求,进行影响因素试验. (1)强光照射试验:试验样品置于玻璃平皿, 在低温光照仪(LS.2000A)中放置10d,照度维持在 (4500+500)Lx,分别于第5天和第10天取样检查,结 果见表4.光照试验结果表明:样品经光照10d后各项 指标均无明显改变,说明本品在强光条件下稳定. (2)高温试验:将试验样品置于玻璃平皿中,在 60?的恒温箱中放置10d,分别于第5天和第10天取 Vo1.21No.20October2010HAINANMEDICALJOURNAL<海南医学)2010年第2l卷第2O 期 样,进行检测.试验结果见表5.结果表明,60~C]J1] 热5d,10dg,有关物质,溶出度,顺反异构体,光学 异构体和含量均无明显改变,结果说明在高温条件下 较稳定. (3)高湿度试验:将试验样品放人玻璃平皿中,置 于相对湿度92.5%和相对湿度75%的环境中,在 25~C下放置10d,分别于第5天和第1O天取样,进行 各项检查.试验结果见表6和表7. 表5高温60?试验盐酸舍曲林片考察结果 结果表明,RH92.5%环境中放置5d后,片重增 加超过5%,故不对其他指标进行考察.RH75%条件 下10d片重略有增加,样品的外观为类白色,含量,溶 出度,有关物质,光学异构体,顺反异构体均未见明显 改变.试验结果提示本品应防潮保存. (4)结论:采用本处方工艺3制备的盐酸舍曲林 片,经初步的稳定性考察,结果表明处方稳定,制剂采 用的处方和工艺可行,稳定性进一步考察见长期试验 和加速试验. 5放大试验和处方工艺考察 采用处方工艺3的原,辅料组成与制备工艺,进 行三批放大试验,每批按10000片投料,批号 060708,060713,060718.三批放大试验的收率分别 为93.1%,93.6%,93.2%.按市售包装,至恒温恒湿 箱中进行稳定性试验,设定温度(4O土2)?,相对湿 度(75~5)%,于第0,1,2,3,6个月,测定其脆碎度, 相对标示含量.溶出度,以确定工艺的稳定性.溶 出度均大于85%,与0个月数据无明显差别;三批片 重差异结果均在士5%范围之内:060708为3.0%, 060713为2.6%,060718为3.1%.稳定性考察结果 见表8. 6讨论 本处方工艺操作过程极为简单,操作和工艺条件 易于掌握和实施,质量易于控制,三批放大试验批间 重现性好,批内差异小,产品收率提高,生产效率高, 损耗小,适用于工业化的大生产.统(下转第120页) 表83个批次稳定性考察结果 ? 125? 南医学)2Olo年第21卷第2o期HAINANMEDICALJOURNALVo1.21No.20October2010 药率最低. 3讨论 CNS为人体的正常菌群,但近年来其致病性不 断增强,已成为引起呼吸道感染,导管相关性感染 (cRJ)的重要病原菌之一.CNS正常定植于人体的 表皮和与外界相通的各种腔道表面组织,当人体免疫 力低下或进行手术,侵袭性医疗手段时,CNS就有机 会成为感染菌群,可引起败血症,呼吸道感染,自然和 人工瓣膜心内膜炎,静脉内导管感染,菌血症,骨髓 炎,伤口感染,人工关节感染和尿路感染等.国外文 献报道,引起CRI的病原菌较多的是革兰阳性球菌, 其中以凝固酶阴性的表皮葡萄球菌最常见p.中心 静脉导管在临床上广泛用于血流动力学监测,给药, 补液及静脉营养支持治疗,但因此产生的导管性感染 却是置管术后较常见和严重的并发症.国内文献报 道,中心静脉导管CNS相关感染的发生率较高,主要 的致病菌为表皮葡萄球菌州. CNS郴一内酰胺类抗生素耐药的原因主要是耐 药菌株产生的一内酰胺酶水角.内酰胺环,.内酰 胺类抗生素水解失效.另据报道,在耐药CNS中出 现了一种耐药靶蛋白PBP2a,其结构与功能由位于细 菌染色体上的mecA基因所决定和调控表达,耐药基 因可以在同类和不同类细菌之间传播,这也是耐药株 不断增多的重要原因.大环内脂类抗生素因其良好 的口服吸收效果而在临床上广泛应用.CNS获得 erm基因即可表现为对大环内脂类,林可霉素类耐 药.研究发现MRSCNS的e/Tn阳性率高达81.8‰应 引起临床的关注.在所测试的氨基苷类抗菌药物 中,阿米卡星仍保持着较高的敏感率,这可能与阿米 卡星对大多数氨基苷类钝化酶稳定,细菌不易产生耐 药性有关.在喹诺酮类药物中环丙沙星有较高的耐 药性可能与临床用量多有关.由此可知,CNS对氨 基苷类,喹诺酮类,大环内酯类抗菌药物出现了较高 的耐药性,其多重耐药性的出现与cA基因结构有 关.呋喃妥因保持了较低的耐药性,但呋喃妥因仅 在尿液中有较高的浓度,因此该药只适用于CNS引 起的尿路感染.利福平对CNS也有很好的活性,但 在治疗中会很快产生耐药性,限制了它的应用.在临 床中常与其他抗菌药物联合应用.随着耐药CNS菌 株所致医院感染增多,糖肽类抗生素就成了治疗 CNS感染的最后一道防线,在本次调查中尚未发现 对万古霉素与替考拉宁的耐药株,但耐万古霉素的葡 萄球菌已有报道. 总之,静脉导管感染中CNS耐药性的增长速度 之快,除与细菌本身的生物特征有关外,还与广谱抗 菌药物的广泛应用密切相关.因此,使用抗菌药物应 严格掌握指征.另外,根据药物敏感试验结果合理选 择抗菌药物也十分重要,这也是治疗和控制静脉导管 感染中CNS感染的关键. 参考文献 [1]KredietTG,MasciniEM,vanRooE,eta1.Molecularepidemiology ofCoagulase-negafiveStaphylococcicausingsepsisinaneonatalin— entsivecareunitoverall1I-yearperiod[J].JClinMicrobio,2004, 42(3):992—995. 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