【doc】氯吡格雷抵抗研究的现状及展望

【doc】氯吡格雷抵抗研究的现状及展望 氯吡格雷抵抗研究的现状及展望 ? 2106?世界急危重病医学杂志2001生箍鲞笙塑!』ri【,坐!!:: ? 学术动态? 氯吡格雷抵抗研究的现状及展望 【关键词】氯吡格雷;氯吡恪雷抵抗 中图分类号:R文献标识码:B 宋康兴编译 血小板 文章编号:l810—1283(2007)05—2106—03 缺血和血栓相关疾病的循证医学研究表明,氯 吡格雷(clopidogrel,CPG)作为临床应用最为广泛的 新型噻吩吡啶类药物,其较强的抗血小板聚集的作 用已被公认.在CAPRIE研究中,氯吡格雷明显优于 阿司匹林.在CURE研究巾,氯吡格雷联合阿司匹 林比起单用阿司匹林,可使非段抬高的急性冠 脉综合征患者的终点事件明显下降.目前,CPG已 广泛用于急性冠状动脉综合征(ACS)等疾病和经皮 冠状动脉介入(PCI)的抗血栓治疗中. 但是.现在越来越多的资料表明,一部分病人对 氯吡格雷的低反应性或无反应性,这种现象称为氯 吡格雷抵抗(clopidogrelresistance).氯吡格雷抵抗 患者的血小板反应性增高,这类病人代表了一组高 危病人,具有较高的终点事件(心血管死亡,再梗死 或严重f"血等)发生率.氯吡格雷抵抗现象目前已 成为临床关注的焦点,相关研究方兴未艾 1氯吡格雷抵抗的概念 目前对氯吡格雷抵抗缺乏统一的 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ,不同研 究都是经验性定义.国外多数研究认为,以基线水 平与用药后血小板的聚集度的绝对值?10%被视 为存在药物抵抗.Muller等定义氯吡格雷抵抗是指 当给予600mg负荷剂量的氯吡格雷后4小时对 ADP诱导的血小板聚集较基线相比降低<10%.降 低<10%,29%则定义为半抵抗.Paul等将其定义为 用百分比计算血小板聚集,使用通过5mol/LADP作 为激动剂,基线值与使用氯吡格雷后最大血小板聚 集的差值?10%.Barragan等将其定义为在治疗的 任何时间内血小板反应性均相对较高(>50%) 2氯吡格雷抵抗的发病率 作者单位:北京100034,总每管像部保睫处 怍者笥介:末康兴,男,主治医师,博士研究主 通讯作者:宋康兴,E-mail:s0ngkangIlg@yalloo.CO/II.cn 文献报道.服药后24小时氯毗格雷抵抗发生 率为4%,30%Gurbel发现支架植入2小时后63% 的患者发生抵抗,而24小时后,抵抗发生率下降到 31%.5天后仍为31%,但是在支架植入30天后抵 抗患者数只占15%,有明显的下降.Muller则报道 PC术后的发生率在5%,ll%不等.Wenaweser等则 报道5I~mol/LADP的抵抗发生率ll%,30%不等; 而20I~mol/LADP28%,39%不等.Sorelle等报道,在 由于急性ST—T段抬高性心肌梗死行支架植入术 的病人中,有25%的病人对氯吡格雷发生了抵抗, 而这些病人后来发生了心血管事件.Pantalo等研究 发现.对50例行择期PCI术病人,氯吡格雷产生的 抗血小板效应存在着明显的个体差异,约有40%的 病人对氯吡格雷的反应较差,且8%的病人无反应. 随机临床试验已证实,在PCI术后,氯吡格雷的长期 治疗能降低心血管不利事件的发生.由于诱导聚集 剂浓度差异(ADP浓度),测定的时间点不同和所 测的血小板功能指标不一,必然得到不同的抵抗发 生率.出现如此差异的原冈是缺乏统一的定义,诊断 标准和公认的检测标准,这反映了对氯吡格雷抵抗 的认识需要进一步深入和统一 3氯吡格雷抵抗的影响因素 3.1药代动力学氯吡格雷的原药在体外并无抗 栓活性,必须在体内经肝脏代谢为有效活性产物时 才有作用.人体口服后,约50%经胃肠道吸收,经肝 细胞色素P43A4酶系转化产生具有活性的代谢物 (主要是SR26334).其抗血栓形成作用在90分钟即 显现,在6小时内达到稳态,可降低血小板血栓形成 达70%.其~lt/b板抑制作用在连续给药后3,7天达 到稳态,对血小板的聚集的抑制达到最大,约40%, 60%.最大抑制作用可维持3个月以上.停止用药后 5天内血小板凝集和出血时间逐渐回到基线氯吡 格雷是时问和剂量依赖型的药物,对血小板聚集的 堂垒圭2!生旦笠璺鲞箜nlJEmergandCritCareMed,September.2007Vo1.4.No.5 抑制在50%,60%时达到平台效应 3.2作用机制氯吡格雷的活性代谢产物可选择 性并不可逆地与血小板表面ADP受体P2YAC结 合,减ADP结合位点,阻断ADP对腺苷酸环化酶的 抑制作用,促进cAMP依赖和PGE刺激的舒血管物 质刺激磷酸蛋白(VASP)的磷酸化,抑制纤维蛋白 原受体(糖蛋白GPI1b/ma)活化进而抑制血小板 的聚集.此外,氯吡格雷还能阻断ADP释放后引起 的血小板活化扩增,从而抑制其他激动剂诱导的血 小板凝集.该药可降低血小板选择蛋白(P一选择 素,CD62p)的表达,表明其可以抑制血小板的活 化.氯吡格雷对血栓素A,前列环素合成及磷脂酶 活性没有影响 3-3氯吡格雷抵抗的外部影响因素 3.3.1对氯吡格雷治疗顺应性差,剂量不足或不适 当.氯吡格雷降低事件发生率研究(CREDO)试验 证实,PCI术前>6小时给予负荷剂量的氯吡格雷 可以明显减少早期事件的发生率对CREDO试验 的进一步分析得出:最小的有效时间间隔或许是 l2,l5小时.支架置入术后血小板的活化状态可能 需要术前给予更高负荷量的氯吡格雷.有学者认为, 对于基线血小板活化的患者增加负荷量(>300mg) 或维持量(>75mg)的氯吡格雷能够降低氯吡 格雷抵抗. 3-3-2合并用药抑制CYP3A4或以CYP3A4为底 物的药物均可阻滞氯吡格雷生物转型形成活性代谢 物.在这方面研究报道最多的是他汀类药物与氯吡 格雷的相互作用.ADP诱导的血小板聚集体外测定 提示,CYP3A4代谢的脂溶性他汀和氯吡格雷之间 存在药物动力学的相互作用,CYP3A4代谢的他汀 类药物理论上有可能与氯吡格雷相互作用,影响氯 吡格雷对血小板的抑制疗效,造成氯吡格雷的抵抗. 但目前的相关研究结果提示,他汀类与氯吡格雷倾 向于无相互作用.但最终的结论还需要一个经过良 好设计的多中心,前瞻性的随机临床试验来验证.另 外.一些研究报道氯吡格雷与大环内酯类红霉素,利 福平等药物有相互作用.Lidell等研究了氯吡格雷 与华法令的相互作用,未发现氯吡格雷对华法令有 任何影响替罗非班与氯吡格雷也无相互作用. 3-3.4基因多态性ADP受体P2Y12的多态性直 接影响氯吡格雷的血小板抑制作用,造成其抵抗. Fontana等的研究表明H单倍体携带者更易患动脉 粥样硬化,对氯吡格雷反应差,提示血小板表面受体 数目的增加可能是H单倍体携带者的血小板对 ? 2107? ADP反应增强的原因.Angiolillo发现PI2携带者A 具有更高的GPI1/ma激活和P选择素表达,氯吡格 雷服用24小时后抗血小板反应下降.而Beckerath 等研究提示,H携带者服用600mg氯吡格雷不影 响氯吡格雷的抗血小板作用.但这是否由于其两倍 普通负荷量的氯吡格雷消除了此基因型的作用,仍 属未知.其他文献亦发现此基因在外周动脉病患者 中的频率更高,提示其可能与血栓疾病及氯吡格雷 抵抗有关. 3-3.5氯吡格雷吸收和代谢存在个体差异氯吡格 雷在CYP3A4[hepaticcytochromeP45o(CYP)3A41活 化,CYP3A4代谢活化有明显的个体差异.LauWC 等研究发现CYP3A4诱导剂(rifampin)能增加氯 吡格雷的效果,提示其转化为活性代谢产物的重要 机制是可以改变的.服用氯吡格雷后血小板的聚集 百分比与CYP3A4的活力成反向关系. 3.3.6其他因素术前血小板聚集和激活的程 度,以及其他血小板激活途径的影响均与氯吡格雷 的抵抗有关.此外,Gurbel等还观察到起初氯吡格雷 抵抗的患者随着时间的推移对氯吡格雷的反应逐渐 增强,原因可能是CYP3A4表达增加,增加了原型药 物的代谢,或是与支架置入术后血小板反应性降低 有关 4氯吡格雷抵抗的检测 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 Michelson等提出在ACS和行支架植入术后, 对服用氯吡格雷的患者应该及时监测血小板的功能 (如CD62p和GPIIb/ma)来确定是否达到抗血小 板聚集的目标,预测是否存在氯吡格雷抵抗,并评价 其影响因素.目前研究氯吡格雷抵抗主要是通过检 测血小板聚集功能来评价,较常用的检测血小板聚 集功能的方法是通过血小板功能分析仪PFA100,检 测富血小板血浆对某种激动剂(如花生四烯酸, ,肾上腺素或凝血酶原受体激肽)的反 ADP,胶原 应常用的血小板聚集激动剂是ADP,有5Ixmol/L 和20p~mol/L两种.其它方法还有通过试纸条测定 其它血小板激活的标志物,如血小板P:择素,C选 肽等. 4.1血小板聚集功能测定 4.1.1ADP诱导血小板聚集临床广泛使用,但不 是最适宜的方法. 4.1.2ADP诱导的腺苷酸环化酶的抑制完全由 P2Y12受体介导,对于评价氯吡格雷抗血小板聚集 ? 2108?世界急危重病医学杂越QQ生笠鲞箜塑Il1l』!g!堡:?!:Q.,. 更为特异.氯吡格雷抵抗的检"1率也受所用ADP浓 度的影响,随ADP浓度增高而增加,如用5p~mol/ LADP.5%氯吡格雷抵抗,9%半抵抗;而用20p~mol/ LADP.11%为抵抗,26%半抵抗.300mg负荷量氯吡 格雷达到最大效应至少需要24小时,而600mg负 荷量4h即可,75mg/d则需要3,7天,此选择氯吡 格雷抵抗的测定时间非常重要.有研究显示,氯吡格 雷负荷剂量后24小时无反应者约一半在30天后变 成反应者.可能与介入术后随着时间的推移』f【L小板 激活逐渐减弱有关. 4.2血小板活化的测定血管扩张剂刺激 磷酸蛋白(vasodilatorstimulatedphosphoprotein, VASP)是血小板内肌动蛋白渊节蛋白,为环一磷 酸腺苷(cAMP)和环一磷酸鸟苷(cGP)依赖蛋白激 酶的底物.刺激P2Y12受体使VASP去M磷酸化, 而氯吡格雷抑制P2Y12受体或前列腺素E(PGE 激活腺苷环化酶通过cAMP依赖蛋白激酶诱导 VASP磷酸化,冈此,VASP磷酸化/去磷酸化水平反 映P2Y12受体的抑制/激活,对检测氯吡格雷的效 应更为特异.氯吡格雷不改变基础和PGE刺激 VASP磷酸化,但显着降低ADP对PGEI刺激VASP 磷酸化的抑制作用.ADP刺激后VASP磷酸化降低 表明氯吡格雷对P2Y12受体呈不完全抑制. 5氯吡格雷抵抗的处理方法 5.1增加负荷量Muller等报道,Muller还随访了 105例介入治疗后服用氯吡格雷(600mg负荷量.75 mg维持量)的患者,根据所选ADP浓度不同,抵抗 的发生率分别为5%和11%.这提示,增加氯吡格雷 的负荷剂量,可提高ADP诱导的血小板聚集抑制 率.但Michelson等认为,增加氯吡格雷的剂量可以 增加出血和其他的副反应.REACT研究证实,对于 低危的冠状动脉支架置入术者,600mg负荷量氯吡 格雷联合糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂和同样剂量的 氯吡格雷联合安慰剂相比无着差别.而最近 CCS22研究则首次证实在溶栓治疗的基础上给予积 极的抗血小板治疗(氯吡格雷75mg每日1次与阿 司匹林联用)能够进一步降低死亡率. 5.2在高危期f如PCI后)增加维持剂量该法虽 可改善氯吡格雷的血小板抑制效应,但不能消除个 体间变异,除剂量外,其他冈素也可影响氯吡格雷的 抗血小板效应,对标准剂量氯吡格雷抵抗的患者增 加剂量是否有益仍无定论:对氯吡格雷抵抗的患 者通过增加剂量来克服氯吡格雷抵抗需要进一步 的研究. 5.3使用替代药物具有前景的方法是使用噻嗯 吡啶类替代药物如CS2747(LY640315),非噻嗯吡啶 P2Y12抑制剂如ARC69931MX或其他血小板靶拮 抗剂. 6展望 6.1充分的证据表明,氯吡格雷抵抗确实是一个临 床存在的且已经被普遍认可的现象.目前氯吡格雷抵 抗的定义和检测方法在各个研究中缺少统一的标准, 也使得众多研究缺少一定的可比性.可以期待的是, 在不久的将来,氯吡格雷抵抗的定义和标准将趋于统 一 ,从而为临床和科研提供较为客观的基本概念. 6.2目前研究多采用生物化学抵抗的定义,即监测 某些血小板功能指标来评价氯吡格雷抵抗,得到的 结果能否直接指导临床,最终还要看生物化学抵抗 与临床栓塞事件的关系.在统一概念和定义后,将有 一 批大规模的临床试验来证实两者的关系,从而进 一 步指导氯吡格雷的实际应用. 6.3早期识别服用氯吡格雷后出现抵抗的栓塞高 危人群,并对这部分人群进行临床干预,通过增加负 荷量或者采用多种抗血小板药物联合服用来改善抵 抗,但目前缺少这方面的系统研究. 6.4虽然ACS患者和接受冠状动脉介入治疗的 患者是否均需常规评价血小板功能?如果答案为 是,如何评价?如何对氯吡格雷抵抗作出适当的定 义?当临床医师发现患者出现氯吡格雷抵抗时.该 采取什么样的治疗 措施 《全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观软件质量保证措施下载工地伤害及预防措施下载关于贯彻落实的具体措施 ?是否能采取前瞻性的措施 以避免抵抗的出现?这些问题尚有待进一步的研究 随着我们对抗血小板药物抵抗认识的深入,应用抗 血小板药物将象应用抗生素一样,一旦在实验中观 察到抵抗现象,就应相应地改变治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ,使治疗更 加个体化.氯吡格雷抵抗如何界定?氯吡格雷抵抗 的定义目前都是经验性的,尚无统一的标准对氯吡 格雷抵抗的机制和对策尚处于探索阶段.国人氯吡 格雷抵抗的发生率以及对不同负荷量的氯吡格雷的 有效性,安全性方面尚缺乏循证医学的证据 6.5但目前没有统一的诊断标准,也能够通过早期 筛选检查识别出氯吡格雷抵抗的病人,通过流式细 胞仪来检测血小板聚集或者血小板的活化物来间接 的了解,这些检测还没有大系列的临床试验证实.如 何用简便可靠的检测方法来检测氯吡格雷抵抗?是 否应常规检测血小板活度及氯吡格雷的抗血小板效 果等问题有待进一步研究如何更好地识别氯吡格 昼鱼重匡芏苤盍Q2生笠鲞笠塑 IntJEmeNandCritCareMed,September.2007Vo1.4.No.5 雷抵抗的患者,目前尚没有十分理想的金标准.目前 氯吡格雷抵抗的诊断方法主要是通过血小板聚集 仪,流式细胞仪等进行血小板聚集率和血小板激活 标志物测定来进行评价. 有研究报道氯吡格雷低反应者在介入治疗前 基线糖蛋白IIb/IIIa受体处于更高的激活状态.在应 用负荷剂量的氯吡格雷后整个24小时保持持续升 高,引起对抗血小板药物的反应下降从而使血栓形 成的风险增加.介入治疗前能够准确地识别这部分 病人,对其进行更加积极的抗血小板治疗能够使其 受益,特别是这些病人能够从更高负荷量的氯吡格 雷或糖蛋白IIb/IIIa受体阻滞剂中受益.同样,识别 对标准的抗血小板治疗f300mg负荷剂量配合阿司 匹林)能够充分反应的病人,能避免更加积极,更加 昂贵的抗血小板治疗从而减少出血的危险.这些措 施将对介入治疗的病人提供个体化,最佳的抗血小 板治疗. 6.6虽然介入治疗前口服负荷量氯吡格雷的治疗 策略能够降低早期缺血事件的风险,但是要确保在 介入治疗时理想地对血小板进行抑制,必须在介入 治疗至少6小时前口服负荷量的氯吡格雷.通常情 况下.氯吡格雷仅仅在冠脉病变血管明确时才被推 ? 2l09? 荐使用.但是在临床实际工作中通常是在诊断性造 影后马上进行冠脉介入治疗,从而使介入治疗前按 标准口服氯吡格雷不能实现.此外,在实际工作中. 介入心脏病专家经常遇到许多冠状动脉介入者虽然 推荐使用氯吡格雷但治疗前还没有开始使用.值得 注意的是冠状动脉介入治疗经常是在风险系数很高 的情况下进行,最近的研究报道高风险的情况下行 介入治疗是和血栓形成风险的增加密切相关的.随 着药物洗脱支架的广泛使用,高风险的介入治疗在 将来可能进一步增加,血栓形成的环境成为目前人 们关注的焦点. 目前仅有小规模试验探讨氯吡格雷抵抗的临床 相关性.结果显示氯吡格雷抵抗患者有更高的血栓 事件危险性. 原文:JolantaSiller—Matula,KarstenSehrr,JohannWojta,et a1.Thienopyridinesincardiovasculardisease:Focusonclopidogrel resistance.ThrombHaemost2007;97:385—393. (收稿日期:2007—06—05) (本文编辑:冯丽洁) (上接2089页) 救治抢救成功率.应进一步和国际急救网络相结合, 学习最新的技术,逐渐在国内建立分级急救站,建立 统一的创伤评分标准和急救转运 制度 关于办公室下班关闭电源制度矿山事故隐患举报和奖励制度制度下载人事管理制度doc盘点制度下载 ,避免救治资 源浪费.提高抢救成功率.这也有待于全社会及行政 部门,政府的大力支持和协助. 2如何提高创伤的救治水平? 临床医生对病人常规诊疗为:询问病史一体 检一书写病历一开化验单一开处方一执行医嘱进行 治疗.但在急性创伤病人救治这种方法不可,对车祸 失血性休克病人的救治,送来时已成休克状态,为此 对这种病人要遵循"先救命,后治疗"原则,三分钟之 内做到心电监护,吸氧,建立两条或以上静脉通路 (套管针),止住明显出血,询问受伤机制,甚至气管 插管,电击除颤等,这就需要一些具有专业急救知识 医护人员共同努力完成,可减少急诊科滞留病人时 间,减少实施确定性手术治疗控制时间."损伤控制 外科治疗"或"阶段性外科修复"指避免由于体温升 高,凝血障碍,酸中毒等互相促进而引起不可逆生理 损伤采用三阶段治疗:快速措施控制出血与感染, 监护室内进一步纠正致死性三联征,有计划再次手 术使损伤脏器确定性恢复.自始至终预防多脏器功 能衰竭新的观点很多,但不论何种观点,都要以抢 救病人生命为宗旨,以"绿色通道"为确定性创伤治 疗中心,人员上配备具有一定经验的急诊创伤科医 师,编制固定,救治病人采用多学科,立体交叉,不断 健全创伤急救网络是提高救治成功率的重要因素. 同时强调创伤的基础和临床研究,提倡整体治疗概 念,合理配备资源,完善监护治疗也是提高创伤救治 成功率的关键. (收稿日期:2007—08—09) (本文编辑:扬帆)