下载
加入VIP
  • 专属下载特权
  • 现金文档折扣购买
  • VIP免费专区
  • 千万文档免费下载

上传资料

关闭

关闭

关闭

封号提示

内容

首页 关于普通口服制剂溶出度比较研究的一些建议

关于普通口服制剂溶出度比较研究的一些建议.doc

关于普通口服制剂溶出度比较研究的一些建议

Avery益平
2019-06-12 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《关于普通口服制剂溶出度比较研究的一些建议doc》,可适用于医药卫生领域

张宁当药品处方、生产工艺、生产地点和生产规模等发生变更后,最需要验证的问题就是变更前后产品质量是否保持一致。对于口服固体制剂而言,溶出度或释放度对比研究是比较变更前后产品相似性或差异程度的一个重要工具。为保证该对比研究能提供有效的信息,首先此项研究需要结合药物的生物学性质及制剂特性展开,其次要采用合理的方法对研究结果进行统计分析。本文将针对普通口服制剂的溶出对比研究提出一些建议。一、实验方法为保证测定结果具有一定的统计意义,并且尽可能减少其他变量的影响,试验中需关注以下问题:()变更前后样品测试需采用相同的仪器,尽可能在同一天进行。()一般每批样品至少采用个剂量单位(如片剂为片,胶囊为粒)进行测定。除时外,一般至少选择个时间点进行测定,如、、、min,或采用其他适宜的时间间隔取样,直到药物溶出以上或达到溶出平台,计算各时间点药物溶出百分比,绘制每批样品药物溶出曲线。()除时外,第个时间点溶出结果的变异系数不得过,从第个时间点至最后个时间点的溶出结果的变异系数应小于参考文献。下面根据原料药生物学性质的不同,分类阐述:原料药属于高溶解性,高渗透性的此类药物溶出比较建议首先选择在mLNHCl中进行,可采用药典收载的转蓝法(转速rpm),也可选择药典收载的桨法(转速rpm)。如果分钟内(一般认为餐后胃平均保留T是分钟)药物溶出以上,则不需要再比较其他pH条件下或介质中药物溶出情况。如果分钟内药物溶出未达到,则需要按下述或对变更前后溶出行为进行比较。原料药属于高溶解性,低渗透性的此类药物由于渗透性低而溶解性好,药物的渗透性是体内吸收的限速步骤,而主要不取决于制剂的溶出。因此,一般不需要在不同PH条件下考察产品变更前后溶出情况。溶出比较研究可选择质量标准中规定的检查方法进行,如标准中未收载溶出度检查方法,可选择产品申请上市注册时质量研究和稳定性考察中选择的溶出度检查方法。原料药属于低溶解性、高渗透性的由于此类药物渗透性高,药物的溶出过程可能是体内吸收的限速步骤,因此,建议考察不同PH条件下变更前后产品溶出情况,可选择水、N盐酸及pH缓冲液三种介质进行比较。对于胶囊或含明胶包衣的片剂,可采用含酶的人工胃液或人工肠液进行。如无特殊情况,溶出比较研究一般不使用含有机溶剂的介质(如乙醇水体系)进行。如有充分的依据,介质中可使用适量的表面活性剂。如果原料药或处方中辅料属于PH非敏感型的,溶出曲线比较可仅采用种缓冲体系进行。二、统计分析方法变更前后溶出曲线比较可采用适宜的统计学方法进行。溶出曲线比较可采用模型依赖法,即一些用于描述药物溶出曲线的数学模型,如线性模型、Weibull模型等。进行此类统计学比较,一般先根据变更前的代表性批次的溶出曲线,选择最合适的模型,建议采用不超过三个参数的模型(例如线性、二次方、对数、概率和Weibull模型),再对模型的参数进行统计学比较,基于对已批准的标准批次的测试单位(例如胶囊或片)的匹配模型的参数变化设置相似区间,以测试批次和参比批次间的模型参数计算MSD,估计在两个批次间真实差别的可信区间,比较可信区间和相似区间的限度。如果可信区间是在相似区间的范围内,则认为测试批次与参比批次有相似的溶出曲线。溶出曲线比较也可选择非模型依赖方法,如可通过计算相似因子f比较变更前后溶出行为的相似性,当f数值在范围认为两条溶出曲线是相似的。f=log{(n)t=n(RtTt)}上述公式中n为时间点(n≥),Rt是变更前制剂药物溶出平均百分数,Tt是变更后制剂药物溶出平均百分数。采用相似因子比较法需满足以下条件:●取样时间点除时外,至少有个●每个处方样品至少采用个剂量单位●只能有一个时间点药物溶出达到以上●从第个时间点至最后个时间点溶出结果的变异系数应小于●保证药物溶出以上或达到溶出平台如果药物在min内溶出达到以上,可以认为两批产品溶出行为是相似的,不需要通过统计学方法对数据分析判定。【附注】药物的水溶解性主要反应药物在生理PH条件下的溶解性情况。研究工作一般在±℃条件下,pH的水性介质中进行测定,绘制被测药物的pH溶解度曲线。可根据药物的离子化特性选择pH测定点,例如,当药物的pka为时,药物的溶解度建议在pH=pka,pH=pka,pH=pka,pH=和pH=处测定。药典收载的缓冲溶液可用于药物溶解度的研究。药物水溶解性可根据pH范围溶解药物单次最大给药剂量的介质的体积来决定。在pH范围,如果单次最大给药剂量的药物可溶于不多于ml的介质中,则该药物认为是高溶解性的。药物的渗透性药物渗透性分类以测定药物透过人体肠壁膜量为直接依据,而药物在人体吸收程度(指药物吸收比例,而不是系统生物利用度)只是间接依据。药物渗透性的测定可采用人体实验方法或其他能预测药物体内吸收程度的非人体实验方法。人体实验方法包括质量平衡法、绝对生物利用度法和小肠灌流法等。利用未标记稳定同位素或标记放射性同位素进行的药物药代动力学质量平衡研究可以反映药物的吸收程度,但对多数药物研究结果显示,此方法测定结果变异程度大,一般优先考虑采用其它方法。以静脉注射给药为对照,测定口服给药的绝对生物利用度某些情况下可以间接反映药物吸收情况,如无法证明药物在胃肠道内是否稳定的情况下,药物吸收程度达到以上时,该药物被认为是高渗透性的。其他能预测药物体内吸收程度的非人体实验方法也可作为判定药物渗透性的依据,如使用适宜的动物模型进行体内或在体灌肠研究,使用人或动物肠组织切样进行体外渗透性实验,体外表皮单细胞培养通透性实验。上述实验可参照相关技术指导原则进行。考虑药物在透过胃肠壁膜前可能会有部分降解,为证明药物从胃肠道消除是由于药物透过胃肠壁膜而不是发生降解,研究中需注意考察药物在胃肠道中的稳定性。多数情况下,一种实验方法已经可以说明药物的渗透性(如以上的药物可在尿中回收)。当一种方法不能确定药物的通透性时,可用两种不同的方法。此外,药物的化学结构或某种理化性质(如分配系数等)也可为药物渗透性提供有用的信息。对于前体药物,其渗透性取决于前体药物向药物转化的机制和部位。如果前药在透过肠壁膜后转化为药物,则需测定前药的渗透性反之,如果前药在胃肠道内已就转化为药物,则应测定药物的渗透性【参考文献】、DissolutionTestingofImmediateReleaseSolidOralDosageFormsUSDepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)

用户评价(0)

关闭

新课改视野下建构高中语文教学实验成果报告(32KB)

抱歉,积分不足下载失败,请稍后再试!

提示

试读已结束,如需要继续阅读或者下载,敬请购买!

文档小程序码

使用微信“扫一扫”扫码寻找文档

1

打开微信

2

扫描小程序码

3

发布寻找信息

4

等待寻找结果

我知道了
评分:

/5

关于普通口服制剂溶出度比较研究的一些建议

VIP

在线
客服

免费
邮箱

爱问共享资料服务号

扫描关注领取更多福利