四川大学 医学免疫学课件 期末总复习word版

四川大学 医学免疫学 课件 超市陈列培训课件免费下载搭石ppt课件免费下载公安保密教育课件下载病媒生物防治课件 可下载高中数学必修四课件打包下载 期末总复习word版 迎考复习 试卷与题型 题型范例 考试重点 试 卷 考题层次分为:医学免疫学?、?、? 考题分为:A卷(正考题);B卷(补考题) 四川大学期末考试试题(闭卷) (2011-2012学年第一学期)A 课程号:, 课序号:, 课程名称:医学免疫学? 任课教师:XXX 成绩: 适用专业 年级 六年级体育公开课教案九年级家长会课件PPT下载六年级家长会PPT课件一年级上册汉语拼音练习题六年级上册道德与法治课件 :XXX 学生人数:, 印题份数: 学号: 姓名: 一、名词解释(7题， 4分/题，共28分) 二、选择题(共20题，每题1分，共20分) 三、判断并改错(5题，每题2分，共10分) 四、简答题(每题6分，共24分) 五、论述题(每题9分,共18分) 答题范例 名词解释 简答题 论述题 1、名词解释示例 分) 抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(1分)。指表达IgG Fc 受体的NK细胞、 巨噬细胞和中性粒细胞等(1分)，通过与已结合在病毒感染细胞和肿瘤细胞等靶细胞表面的IgG抗体的Fc段结合(1分)， 而杀伤靶细胞的作用(1分)。 2、简答题示例 什么是T细胞活化过程中的“双信号”? (8分) (1)活化信号1 (抗原识别信号) (1分) TCR识别肽/MHC复合物(1分) 共受体:CD4-MHCII, CD8-MHCI (1分) CD3传递特异性抗原识别信号(1分) (2)活化信号2 (协同刺激信号) (1分) T细胞上CMR与APC细胞上的CM分子结合(1分) ，并由CMR直接向T细胞传递信 号(1分) ，如CD28-B7等的结合。(1分) 3、论述题示例 抗体的基本结构和生物学功能,(11分) 答:抗体的基本结构是由两条相同的重链和两条相同的轻链(1分)构成的，呈Y字形的四肽链结构(1分)。 根据氨基酸组成的不同，将重链和轻链分别分为可变区和恒定区(1分)。在可变区内，根据氨基酸的变化度，将其分为高变区和骨架区(1分)。根据抗体功能的不同，将抗体结构分为不同的功能区(1分)，V区就是一个功能区、C区 -4个功能区，如CH1、CH2、CH3(IgE, IgM还有CH4功能区)(2分)。分为3 在CH1和CH2功能区之间，还有铰链区(1分)。 抗体的基本生物学功能有(3分):中和作用;激活补体;调理吞噬作用;ADCC作用;介导I型超敏反应; 提供被动免疫保护。 第二讲 抗原 概念:抗原,抗原决定基(表位),TI-抗原,TD-抗原,交叉反应 抗原的基本特性 决定抗原免疫原性的因素 1.抗原因素 (1)(2)… 2.宿主因素 (1)(2)… 3.免疫途径 表位的分类 抗原分类(亲缘关系) 抗原(antigen，Ag)是指能刺激机体免疫系统产生免疫应答, 并能与 免疫应答产物在体 决定抗原免疫原性的因素 一、抗原自身的因素 为异物. 强. 一)异物性 凡是在胚胎期未与淋巴细胞接触过的物质,自身成分发生改变,都会被机体免疫系统视抗原与机体间的种系亲缘关系越远,组织结构差异越大,异物性越强,其免疫原性就越 二)理化性质 化学性质:蛋白质的免疫原性强于其他。 分子质量:分子质量多大于1?Á10。 结构复杂性:结构复杂，免疫原性强。 4 分子构象易接近性:抗原表位能 被淋巴细胞抗原受体所接近的程度。易接近性越好,免疫原性相对越强。 物理性状:颗粒性，聚合性强于可溶性，单体抗原。 二 宿主因素 (一)遗传因素:MHC是控制免疫应答的关键因素 (二)年龄、性别与健康状态 三 免疫方式 1.抗原剂量 2.进入机体的途径 皮抗体 概念:抗体,免疫球蛋白,ADCC，调理作用 免疫球蛋白的结构 免疫球蛋白的功能 免疫球蛋白的水解片段 各类免疫球蛋白的生物学活性 尤其具有特征性的特点 抗体(antibody, Ab)，是介导体液免疫的重要效应分子,是B细胞接受抗原刺激活化增殖分化为浆细胞所产生，能特异性识别,结合和清除相应抗原的,具有免疫功能的球蛋白具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白统称为免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig). (一)Ig的基本结构 重链 约450个氨基酸，根据其结构和免疫原性的差异而分为五类: γ、α、μ、δ、ε,相应Ig:IgG、IgA、IgM、IgD、IgE 轻链 约210个氨基酸，根据轻链恒定区抗原性不同，分为和两型。一个 天然Ig分子两条轻链的型别是相同的。 在不同种属的动物与链的比例不同 人: 2:1， 小鼠:20:1 可变区(variable region，v) 重链和轻链近N端约110个氨基酸序列的变化很大，其组成和排列有较大差异。占重链和轻链的1/4和 高变区(hypervariable region，HVR)，在V区中，某些特定位置的氨基酸残基的组成和排列顺序高度可变，此为HVR/CDR,决定抗体的特异性,并负责识别和结合抗原;HVR还是Ig分子独特型决定基主要存在的部位。 骨架区(framework region，FR)V区中非HVR部位的氨基酸组成和排列相对保守，此为FR,共4个。 恒定区(constant region，C) 恒定区，近C端的其余序列，在同一种属中其氨基酸的组成或排列比较恒定。占重链和轻链的3/4和1/2. 结构域(domain)\功能区 免疫球蛋白的多肽链分子可折叠成若干个由链 VH，CH1、CH2、CH3、CH4 (IgM、E) 三)铰链区 (hinge region) 位于CH1和CH2之间可转动的区，含丰富的脯氨酸，因此易伸展弯曲，有利于Ig V区与抗原互补性结合;有利于暴露补体结合位点;对蛋白酶敏感。 IgG1,IgG2,IgG4和IgA的铰链区较短，而IgG3和IgD的铰链区较长;IgM和IgE无铰链区。 木瓜蛋白酶(papain) 胃蛋白酶(pepsin) V区的功能 特异性识别和结合抗原:中和毒素,阻断病原体入侵;进而通过其C区而发挥作用. 3.ADCC: IgG类抗体与靶细胞表面抗原特异性结合，效应细胞(NK细胞、巨噬细胞、中性粒细胞)借助所表 达的IgG FcR与靶细胞表面IgG的Fc段结合，从而杀伤靶细胞 穿过胎盘:IgG选择性与FcRn(特异性IgG输送蛋白)结合,转移到滋养层 细胞内,进入胎儿血液. 参与黏膜免疫:sIgA 血清中的主要抗体成分(75-80%);半衰期长(20-23天); 出生后3个月开始合成，3-5岁接近成人水平; 多数抗菌、抗病毒、抗毒素抗体均属IgG类 是唯一能通过胎盘的Ig，发挥自然被动免疫功能; 具有活化补体经典途径的能力(IgG3>IgG1>IgG2); 具有调理作用、ADCC作用和结合SPA等; 参与?型、?型超敏反应，某些自身免疫病的抗体也属IgG。 IgM IgG 为五聚体，分子量最大，称为巨球蛋白(macroglobulin); 个体发育中最先出现的Ig，胚胎晚期即能产生，脐带血IgM增高提示胎内感染(如风疹病毒、巨细胞病毒感 染等); 抗原初次刺激机体时，是体内最先产生的Ig;血清IgM升高说明有近期感染; 有强大激活补体能力和调理作用，在机体早期免疫防御中具有重要作用; 天然血型抗体是IgM; 未成熟B细胞表达mIgM。 IgA 分为单体的血清型和二聚体的分泌型IgA; 分泌型IgA 主要由黏膜相关淋巴组织产生，存在于唾液、泪液、乳汁及呼吸道、消化道、泌尿道的分泌液中 和黏膜表面，是机体黏膜局部抗感染免疫的重要因素。 初乳中的sIgA可对婴幼儿发挥自然被动免疫作用 调理吞噬、中和毒素 IgD 血清中含量低(0.2%)，血清型IgD生物学作用尚不清楚 可作为B细胞分化成熟标记，成熟B细胞同时表达mIgM和mIgD 是血清中含量最低的Ig 主要由呼吸道、胃肠道粘膜固有层的浆细胞产生 属嗜细胞抗体，可与肥大细胞、嗜碱粒细胞表面FcεRI结合，介导I型超敏反应。 第四讲 补体 概念:补体 补体激活的三条途径的过程 补体的功能 补体(complement，C):存在于新鲜免疫血清中的一种不耐热成分,可辅助特异性抗体介导的溶菌作用,是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条件。 补体系统:由30余种可溶性蛋白,膜结合蛋白和补体受体构成的多分子系统. Classical Pathway Generation of C3-convertaseClassical Pathway Generation of C3-convertaseClassical Pathway Generation of C5-convertase 二 MBL(mannan-binding lectin)途径 参与的成分 感染的急性期肝细胞合成分泌急性期蛋白MBL，结构与C1q类似，可结合病原微生物表面的甘露糖残基。 -1, MASP-2 (MBL-associated serine protease-1,2), C2-C9 三 旁路途径(alternative pathway) 不经C1、C4、C2，由C3、C5~9、B因子、D因子、P因子参与的补体激活过程。 激活物质 分。 细菌、内毒素、酵母多糖、葡聚糖、凝集的IgA和IgG4等为补体激活提供保护性环境和接触表面的成 旁路途径是补体系统重要的放大机制，可以直接识别异物，作为非特异性 免疫发挥效应。 不依赖于抗体的形成，在早期抗感染免疫中具有重要意义。 旁路途径可识别自己与非己: 沉积在自身细胞表面的C3b可被调节蛋白迅速灭活,中止级联反应,而与缺乏调节蛋 白的微生物表面结合，则可与B因子形成C3转化酶。 旁路途径是补体系统重要的放大机制: 稳定的C3转化酶可催化产生更多的C3b分子，后者再参与旁路途径，形成更多C3转 化酶。 四 补体活化的共同末端效应 膜攻击阶段 形成膜攻击复合物，在细胞上打孔，胞内渗透压降低，细胞溶解;致死量 钙离子胞补体的生物学功能 补体系统的功能可分为两大方面:补体在细胞表面激活并形成MAC，介导 溶细胞效应;补体激活过程中产生不同的蛋白水解片段，从而介导各种生物学效应。 一 溶细胞作用 补体系统通过经典途径、旁路途径或MBL途径被活化后，可在靶细胞上形成膜攻击复合物，导致靶细胞的溶解，补体的这一功能在机体的免疫系统中起重要的防御和免疫监视作用，可以抵抗病原微生物的感染，消灭病变衰老的细胞。 在病毒与相应抗体形成的复合物中加入补体，可明显增强抗体对病毒的中和作用;在没有抗体存在时，补体也可对病毒产生溶解灭活作用。 二 调理作用 补体和抗体均具有调理作用。在吞噬细胞表面有多种补体受体，如CR1，CR2，CR3等，结合了靶细胞或抗原的补体片段(C3b/C4b/iC3b)可与吞噬细胞表面的补体受体特异结合，促进两者的接触，增强吞噬作用和胞内氧化作用，最终使机体的抗感染能力增强。 三 清除免疫复合物和凋亡细胞 免疫黏附:细菌或免疫复合物激活补体、结合C3b/C4b后，若与表面具有相应补体受体(CR1)的RBC和血小板结合，则可形成较大的聚合物，通过血液循环到达肝脏和脾脏，被巨噬细胞吞噬。清除循环免疫复合物的重要机制。 补体与IgFc段结合，一方面改变Ig的空间构象，抑制其结合新的抗原表位， 继而抑制新的IC形成;另一方面,补体借此插入IC的网格结构，在空间上干扰Fc段之间的相互作用，从而溶解已沉积的IC。 多种补体成分可识别和结合凋亡细胞，并通过与吞噬细胞表面相应受体的作用而参与对这些细胞的清除。 四 炎症介质作用 a, C5a，具有过敏毒素作用，可使表面具有相应受体的肥大细胞和嗜碱性粒细胞等脱颗粒，释放组胺等血管活性物质，引起血管扩张、通透性增强、平滑肌收缩和支气官痉挛等的作用。 对中性粒细胞具有趋化作用，吸引具有相应受体的中性粒细胞和单核吞噬细胞向补体激活的炎症区域游走和聚集， 增强炎症反应。 五 抗感染防御机制中作为固有免疫和适应性免疫间的桥梁 旁路途径出现最早 途径联系补体与凝集素介导的防御功能 经典途径出现最晚,联系非特异的补体和特异的适应性免疫,成为体液免疫的一种重要效应机制. 六 补体系统与凝血和激肽系统的相互作用 蛋白酶解级联反应 活性成分相互影响 第五讲 细胞因子/白细胞分化抗原/黏附分子 概念:CK、CD、AM 细胞因子作用的共同特点 细胞因子的生物学作用 细胞因子受体:可溶性细胞因子受体、公 用链的概念 细胞因子(cytokine, CK) 是一种主要由参与固有免疫和适应性免疫应答的细胞合成分泌的小分子蛋白质,能调节细胞生长,分化成熟,功能维持和免疫应答;参与炎性反应,创伤愈合和肿瘤消长等. 按其主要生物学功能分类 • 1.白细胞介素(interleukin, IL) • 淋巴细胞,单核细胞或其他非单个核细胞产生 • 调节细胞间的相互作用,参与免疫调节,造血及炎性反应. • 2.干扰素(interferon, IFN):I型，II型 • 抗病毒,抗肿瘤,免疫调节,控制细胞增殖及引起发热等 • 白细胞,成纤维细胞和活化T细胞产生 • 3.肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF): α ，β •单核吞噬细胞和活化T细胞产生 •杀伤肿瘤细胞,参与免疫调节,发热和炎症的发生 •恶病质α • 4.集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF) • 刺激不同发育阶段的造血干细胞和祖细胞增殖分化,还可促进成熟细胞的功能. •巨噬细胞CSF(M-CSF)、粒细胞CSF(G-CSF)、巨噬细胞/粒细胞CSF(GM-CSF)、干细胞CSF(SCF)、红细胞生成素(EPO)等。 • 5.生长因子(growth factor, GF) • 介导不同类型细胞生长和分化 • TGF- β,NGF, EGF等 • 6.趋化因子(chemokine) • 对不同靶细胞具有趋化效应的细胞因子家族 • 化学趋化活性,在细胞黏附,脱颗粒与生物活行介质释放,血管生成,造血细胞和免疫细胞发育,淋巴器官起源中起作用. 一 理化特性 绝大多数分子量为2.5?Á10糖蛋白。 多以单体形式存在，少数为二聚体(如IL-12)或三聚体(如TNF)。 多数编码基因为单拷贝基因,并由4~5个外显子和3~4个内含子组成. 4 二产生特点 多源性和重复性:一种细胞可产生多种不同的细胞因子.如单核巨噬 细胞可以产生IL-1、6、8、10、TNFGM- CSFIFN-γ及TGF-β等.多种细胞在不同条件下亦可分泌同一种细胞因 子,如IL-l主要由单核-巨噬细胞产生，B细胞、NK细胞、成纤维细胞分泌IL-l。 瞬时性 多由活化细胞产生 三作用特点 自分泌或旁分泌 高效性:细胞因子与其受体以高亲和力结合，微量即可发挥作用。 通过结合靶细胞上相应受体发挥作用。 作用的复杂性 • 多效性 • 重叠性:不同的细胞因子可作用于同一种细胞，产生相同或相似的生物学效应。 • 协同性 • 拮抗性 网络性:细胞因子调节网络 多样性:介导调节免疫应答,炎性反应,促进细胞增殖,分化成熟,刺激造血等 非特异性:作用无选择性和针对性 白细胞分化抗原 ( leukocyte differentiation antigen, LDA) 膜糖蛋白,分为膜外区、跨膜区、胞质区。 是指不同谱系白细胞在正常分化、成熟的不同阶段及活化过程中出现或消失的细胞表面标志,多属跨 人白细胞分化抗原的鉴定与分类 应用以单克隆抗体鉴定为主的聚类分析法,将不同实验室所鉴定的同一白细胞分化抗原归为同一个分化群(cluster of differentiation，CD)，并以序号表示不同的分化群。 也可指单克隆抗体群，但在实际研究中若无特别说明，CD主要是指分 化抗原，即细胞膜分子的命名编号(1,339)。 分子参与机体多种重要的生理和病理过程. 黏附分子(adhesion molecules, AM) 是一类介导细胞与细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触、结合和作用的一类分子,多为糖蛋白。以配体-受体结合的形式发挥作用，使细胞间或细胞与基质间发生黏附，参与细胞的识别、活化、信号转导及生长、分化、迁移等过程，是免疫应答、炎症反应等发生的分子基础。 概念:MHC、MHC限制性、锚着残基、锚着位 基因组成:I、II类经典基因 遗传特点 的分子结构和组织分布 一 经典HLA基因 编码产物直接参与抗原提呈并决定组织相容性的基因群,分为?类基因和 ?类基因 经典I类基因(HLA Ia): HLA-A、-B、-C三个座位, 编码产物是HLA I类分子 α链 参与非经典?类基因(HLA?b):HLA-E,G,F 四 炎症相关基因: HLA?类基因区内,肿瘤坏死因子基因家族,热休克蛋 白基因家族,MHC ?类链相关基因家族,转录调节基因或类转录因子基因家族 五 免疫无关基因 1(分子结构: (1) 肽结合区(多态区): 结合抗原肽 (2) Ig样区(非多态区): 与CD8结合 (3) 跨膜区: 固定HLA-I类抗原于膜上 (4) 胞浆区: 信号转导 微球蛋白:维持类分子空间构型的稳定性及其分子表达 2(组织分布:分布于所有有核细胞表面 1. 分子结构: (1) 肽结合区(非多态区: 结合抗原肽 (2) Ig样区(非多态区: 与CD4结合 (3) 跨膜区:固定HLA-II类抗原于 膜上 (4) 胞浆区:信号转导 2. 组织分布: 专职APC、活化T细胞和胸腺上皮细胞 * 锚着残基(anchor residue) 在抗原肽-MHC分子复合物中，抗原肽的两个或两个以上专司和MHC分子结合的氨基酸残基称为锚着残基。 第五节 MHC分子的生物学功能 二 约束免疫细胞间的相互作用 免疫细胞间相互作用受MHC限制。 限制性:具有同一MHC表型的免疫细胞才能有效地相互作用。 与 Th间的相互作用受 MHC?类分子限制。 与病毒感染靶细胞间的相互作用受MHC ?类分子限制。 四、诱导自身或同种异体淋巴细胞反应 参与免疫调节 转运抗原肽到APC表面,供T细胞识别 结合T细胞表面的CD4,CD8分子,细胞间黏附分子 诱导免疫反应 作为同种异型抗原,诱导同种异型排斥反应发生 第七讲 固有免疫 概念:固有免疫，PAMP，PRR 组成:屏障 分子 细胞 天然免疫的识别机制 固有免疫识别特点 识别对象的种类和分子结构:PAMP 识别的特异性:泛特异性/高度特异性 参与识别的受体基因:胚系编码/基因重排 识别受体的存在方式:非克隆化/克隆化 ,.固有免疫的识别对象 PAMP(pathogen associated molecular pattern，病原相关分子模 式):病原微生物产生，病原微生物及其产物共有的保守结构，如LPS，LTA，PGN，某些病毒和真菌成分及细菌DNA，双链RNA等( 固有免疫系统区别自我和非我的结构标志之一. 只为病源微生物所特有 在分子组成和构型上保守且为微生物生存所必需，突变会致死或降低适应性。 许多微生物所共有。 某一类微生物的分子标志，感染信号。 固有免疫识别方式:模式识别 模式识别受体(pattern recognition receptor ,PRR) 固有免疫细胞上识别PAMP 的受体统称为PRR. 特征:由胚系基因编码,多样性有限;非克隆表达;介导快速生物学反应. 两型:膜型，可溶型(分泌型) 第八讲 APC和抗原提呈 概念:APC,抗原提呈 抗原提呈的途径: 外源性途径 内源性途径 CD1途径 能摄取、加工处理抗原，并将抗原提呈给T淋巴细胞的一类免疫细胞，在机体免疫应答中发挥重要作用，也称辅佐细胞(accessory cell)。 、参与免疫耐受: 未成熟DC可诱导外周免疫耐受 不表达共刺激分子,不能激活T细胞,诱导T细胞失能,引起自身耐受诱生调节性T细胞,分泌IL-10,TGF-β,抑制T细胞应答,促进外周耐受形成; 的中枢耐受. 胸腺DC参与胸腺内T细胞的阴性选择,清除自身反应性T细胞，参与T细胞 形成内体,与溶酶体融合成吞噬溶酶体,晚期,蛋白质抗原被降解成多肽片 段. 第九讲 免疫细胞 概念:TCR,BCR,TCR-CD3复合物, 协同刺激分子受体 淋巴细胞的分化发育:T阴/阳性选择 淋巴细胞上重要的膜分子 淋巴细胞的亚群 淋巴细胞的亚群 发生于深皮质区，DN发育成DP，与胸腺上皮细胞相遇，其表面的CD4和CD8与胸腺上皮细胞表面的MHC I类或MHC II类分子有效结合(低亲和力)，就被 +选择，继续发育成单阳性细胞(SP)，与MHC I类分子结合的分化成CD8T +细胞，与MHC II类分子结合分化成CD4T细胞。否则就发生凋亡而被清除。 通过阳性选择，获得了受自身MHC限制的特征。 发生在皮质与髓质交界处，SP细胞通过TCR识别、高亲和力结合树突状细胞、巨噬细胞表面的MHC-自身肽复合物，发生自身耐受而停止发育;只有那些 不能与树突状细胞、巨噬细胞表面的MHC-自身肽复合物结合的SP才能继续发育为具有识别非己抗原能力的T细胞。 通过阴性选择，清除或抑制了对自身抗原有反应性的T细胞克隆，即形成了自身耐受。 通过阳性和阴性选择，T细胞获得自身MHC限制性和自身免疫耐受，成为具有免疫功能的成熟T细胞，迁出胸腺，进入外周免疫器官，定居于淋巴结的副皮质区、脾白髓淋巴鞘和外周血中。 分子由γ、δ、ε、δ(zeta)和ε(eta)五种链组成 和ε链均属IgSF，跨膜区通过带负电的氨基酸与TCRαβ和TCRγδ 链跨膜区带正电氨基酸形成盐桥，形成稳定TCR-CD3复合物。 的胞浆区有“免疫受体酪氨酸活化基序(ITAM)”的结构，可介 导活化信号。 为单链跨膜糖蛋白，胞膜外结构为IgSF成员，共有4个结构域，CD4 分子的第1、2个结构域可与MHC II类分子的非多态区结合。 是T细胞TCR-CD3识别抗原的辅助受体，通过胞外区与APC细胞表达的 MHC-II类分子结合，其胞浆区与p56激酶的结合，参与信号转导。 lck 细胞为辅助性T细胞(Th) + 是由αβ链借二硫键连接的异源二聚体，胞外区结构均属IgSF。 链V样区与MHC I类分子非多态的α3区域结合，胞浆区可与p56激酶的结lck 合，参与T细胞活化和增殖的信号转导。 也是T细胞的辅助受体，可以增强相应抗原肽-MHC分子结合后的信号刺 激。 细胞是细胞毒性T细胞(CTL)。 + 是由二硫键相连的同源二聚体，CD28分子的胞浆区可与多种信号分子相连。 分布:90% CD4T细胞、50% CD8 T细胞。 的配体是B7-1和B7-2。B7主要分布于B细胞和APC细胞表面。两者结合产生协同刺++ 激信号，参与T细胞活化。 -4(CD152) 与CD28有高度同源性，活化的T细胞表达，高亲和力结合B7，产 生抑制信号。 (五)CD2 又称淋巴细胞功能相关抗原2(LFA-2)，CD2分子的配体主要是CD58 (LFA-3)。胞浆 区可与多种蛋白酪氨酸激酶相连。 与CD58结合，促进T细胞对抗原的识别功能，主要通过增强T细胞与APC或靶细胞之 间的黏附，以及CD2分子介导的信号转导。 (六)CD11(LFA-1) 化。 结合APC表面的ICAM，产生协同刺激信号，参与T细胞活 (七)CD40配体(CD40L) 表达于活化的CD4+T细胞和CD8+T细胞，结合B细胞表面的CD40分子，辅助B细胞活化，还促进了T细胞本身的进一步活化。 2(B细胞不同于T细胞的抗原识别特点 细胞直接识别并结合抗原分子上的B细胞决定基，通过BCR辅助受体，形成BCR复 合物的铰链 识别与TCR识别的区别 识别方式 识别经过APC提 直接识别抗原 呈的抗原肽 分子上的决定基 限制 受MHC限制 不受MHC限制 双识别 识别抗原肽同时 只识别抗原 识别MHC分子 共刺激分子 作用:共刺激分子与B细胞活化的第二信号的产生有关有关。 细胞活化的第二信号: 产生:B细胞表面的共刺激分子-CD40与T细胞表面上的CD40L结合。 传递:CD40传递第二信号到B细胞中。 ，CD86结合T细胞上的CD28分子，为T细胞活化提供第二信号。 第十讲 细胞免疫应答 概念:免疫应答、T细胞突触(免疫突触) 细胞介导的细胞免疫应答的整个过程 细胞介导的细胞免疫应答的整个过程 杀伤靶细胞的主要机制 ++ 一 、 T细胞对抗原的识别 (二)APC与T细胞的相互作用 细胞与APC的非特异性结合: 黏附分子,短暂,可逆性结合,为TCR提供了特异性识别和结合APC表面抗原 肽-MHC复合物的机会. LFA-1+ICAM-1 CD2+LFA-3 2.T细胞与APC特异性稳定结合: , 少数T细胞的TCR识别特异性抗原肽-MHC复合物,启动识别信号,LFA-1变构增强其与ICAM亲和力,稳定延长二者结 合 对抗原肽的识别: 和CDR2识别MHC分子的多态区,CDR3识别抗原肽 双识别(dual recognition):识别抗原肽的同时还必须识别自身MHC分子 共受体的作用: CD4和CD8是共受体,分别结合APC表面的MHC II,I类分子,增强TCR与抗原肽 -MHC复合物的亲和力. 免疫突触的形成 在APC与T细胞相互接触部位形成一个特殊结构,多种跨膜分子聚集在富含 神经鞘磷脂和胆固醇的筏状结构上,中心为TCR和抗原肽-MHC复合物，周围环形分布大量黏附分子。 有助于增强TCR与抗原肽-MHC复合物相互作用的亲和力。 促进T细胞信号传导相关分子的相互作用以及信号通路的激活。 促进T细胞效应功能的发挥。 (一)T细胞的完全活化需双信号和细胞因子 上的协同刺激分子:B7，VLA-4， LFA-1，CD2等。 细胞上的协同刺激分子受体:CD28，VCAM-1，ICAM-1，LFA-3等。 (二)T细胞的增殖与分化 1.CD4+T细胞的活化增殖分化 (1)活化信号1 (抗原识别信号) *双识别:TCR-外源性肽/MHCII * 共受体:CD4-MHCII * CD3传递特异性抗原识别信号 (2)活化信号2 (协同刺激信号) * 如B7-CD28等协同刺激分子结合 (3)细胞因子(如IL-1,IL-2,IL-6,IL-12等) * 是T细胞充分活化重要条件 部分活化的CD4T细胞可分化为长寿命的记忆T细胞,静息状态,快速活化,+ 引起再次免疫应答. (1)Th细胞非依赖性(直接活化) 由病毒感染的APC直接激活CTLp，无须Th细胞辅助。此类APC高表达B7等协同刺激分子。 (2)Th细胞依赖性(间接活化) 病毒感染的靶细胞只能提供第一活化信号,必须有Th细胞的辅助: 1.Th细胞分泌IL-2辅助CTLp的激活. 2.Th细胞表达CD40L辅助CTLp的激活. 记忆性T细胞的形成 产生更强更快更有效的再次免疫应答:更易被激活;对协同刺激信号的依 赖性较低;活化后可分泌更多细胞因子,自身对细胞因子的敏感性更高. 细胞活化后的凋亡 活化诱导的细胞凋亡(AICD): 持续抗原刺激,高表达FasL+自身表达的 被动细胞死亡:胞内线粒体释放细胞色素C 胞介导的细胞免疫效应:淋巴细胞和单核巨噬细胞浸润为主的渗出性 1.Th1细 慢性炎症，迟发型超敏反应 * Th1细胞对的作用 释放多种细胞因子 - 激活巨噬细胞: IFN-γ、CD40L -诱生并募集巨噬细胞:IL-13、GM-CSF、TNF、MCP-1 * Th1细胞对的作用 产生IL-2，促进Th1, Th2和CTL，NK增殖，放大免疫效应。 * Th1细胞分泌IFN-γ辅助产生具有调理作用的抗体(IgG) * Th1对的作用 产生LT和TNF-，活化中性粒细胞，促进其吞噬杀伤作用。 分泌IL-4,IL-5,IL-10等,表达CD40L,协助B细胞介导的体液免疫应答的发生. 分泌IL-4, IL-10等,激活肥大细胞,嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞,参与超敏反应和抗寄生虫感染. 杀伤过程 1.接触相(特异性识别与结合阶段): -效-靶细胞通过黏附分子非特异性结合 -(CTL)TCR-肽/MHCI(靶细胞)特异结合 2.分泌相(CTL的极化): TCR及共受体向效-靶接触部位聚集细胞骨架、亚细胞结构及胞浆颗粒向CTL-靶细胞结合部位重新排列和分布,释放颗粒到接触空间 3.裂解相(致死性打击阶段):靶细胞肿胀坏死或凋亡 杀伤机制 细胞裂解:释放穿孔素 细胞凋亡: 颗粒酶 第十一讲 体液免疫应答 概念:体液免疫应答，初次免疫应答，再次免疫应答 细胞与Th的相互作用特点 细胞对TD抗原的免疫应答过程 细胞对TI抗原的免疫应答过程 抗体产生的一般规律 (一)B细胞对TD抗原的识别 细胞通过BCR识别完整的抗原或抗原决定基 将B细胞识别抗原的信号(第一信号)传递到B细胞内 共受体复合物 :CR2/C3dR/EBVR，胞浆区短 CD21-C3d——Ag——BCR，BCR与共受体复合物交联，参与BCR对抗原的 识别，偶联CD19，传递抗原激活信号 :胞浆区长，传递信号 :四跨膜分子，参与交联信号传导 识别抗原后 使B细胞获得活化所需要的第一信号. 细胞作为APC,为T细胞提呈抗原信息,辅助T细胞的激活. (二)B细胞的活化、增殖和分化 细胞的活化需要双信号 细胞活化后，增殖、分化为浆细胞，产生IgG为主的抗体，部分B2细胞分化为记忆性B细胞，在再次免疫中发挥重要作用。 1. B细胞的活化 第一信号:抗原识别信号 BCR特异性识别抗原(B细胞表位)，产生抗原识别信号,Igα/Igβ将抗原识别信号传递到B细胞内;共受体复合物。 接受第一信号刺激后,B细胞初步活化: 从G0期进入G1期; 多种抗凋亡基因被诱导表达,使B细胞不能被诱导凋亡; ?类分子及B7表达增高,使B细胞作为APC激活T细胞的能力增强; 多种细胞因子受体表达增高,使B细胞具有接受T细胞分泌的细胞因子作用的 能力。 第二信号:协同刺激信号 B细胞完全活化需要Th细胞的辅助. 活化Th细胞上的CD40L与B2细胞上 CD40特异性结合，产生协同刺激信号，由CD40传递到B2细胞中。 同时 Th细胞分泌的细胞因子对B2细胞活化有调节作用 Th细胞对B细胞应答的辅助作用 细胞的激活 外源性抗原由APC捕获，将抗原加工处理成小肽片段，以MHC-II—抗原肽形式提呈给 CD4+T细胞，并提供第二信号，使其活化，分化为Th细胞。(细胞免疫应答) 细胞提供B细胞第二活化信号 活化的Th细胞表达CD40L，与B细胞表面CD40分子结合产生B细胞活化所需第二活化 信号。 细胞分泌细胞因子调节B细胞的活化 只有活化的Th细胞才能提供CD40L, 所以T细胞必须先被活化, 才能辅助B 细胞的活化。 细胞免疫应答 Ag APC T Th 活化的Th细胞表达 CD40L, 与B 细胞上的CD40 相互作用, 提供B细胞活化 的 第二信号。 B细胞与Th细胞相互作用特点 细胞与Th细胞之间的直接相互作用是通过B细胞的抗原提呈作用实现 的。 只有特异性识别同一种抗原分子的B细胞与Th细胞间才能发生相互作用， 且其作用受MHC II类分子的限制。Th只定向辅助能提呈抗原给它的B细胞。 B细胞的活化 抗原受体修正 体细胞高频突变后,体内识别自身抗原的B细胞编码IgV区的基因发生二次重排,使BCR被修正为只针对非己抗原的受体.该机制有助于进一步清除自身反 应性B细胞,并使BCR具有更广泛的多样性. 类别转换 最先产生，V区不发生改变， C区发生改变，从而形成其他类型的抗 体(同一V区基因与不同C区基因发生重排。抗原或细胞因子刺激 活化B细胞的转归 生发中心存活下来的B细胞大部分成为浆细胞,迁入骨髓,较长时间内持续 产生抗体;另一部分转化为记忆性B细胞. 3.效应阶段 浆细胞产生IgG为主的抗体而发挥作用 抗体的作用: 中和作用Neutralization 激活补体Complement activation 调理作用Opsonization 介导过敏反应 可以通过胎盘，为胎儿提供被动免疫保护 三、B细胞对TI抗原的免疫应答 参与细胞和组分:B细胞、TI抗原 三个阶段: TI-1抗原诱导的B细胞应答特点: 高浓度TI-1抗原可诱导多克隆B细胞增生和分化;而低浓度只能活化相应B细胞克隆活化，产生特异性抗体。 无需Th细胞预先致敏与克隆扩增，发生较早，抗某些胞外病原体感染。 TI-2抗原诱导的B细胞应答特点 细胞对TI抗原的识别 细胞的活化、增殖、分化 抗体发挥免疫效应 -2抗原多属细菌胞壁与荚膜多糖成分，具有高度重复的结构。使成熟的抗原特异性B细胞的BCR发生广泛交联。 生理意义:多数胞外菌含有胞壁多糖成分，能抵抗吞噬;但作为TI-2抗原的荚膜多糖可直接诱导抗体产生，抗体与细菌结合后易于被杀灭。 -2抗原可直接激活B细胞，T细胞分泌的细胞因子可显著增强B细胞对TI-2抗原的免疫应答，并促使B细胞发生抗体类别转换，产生IgM和IgG。T细胞在此反应中起到一定作用。 四、体液免疫应答的一般规律 初次应答:特定抗原物质第一次进入机体时引起的免疫应答 (1)潜 伏期长(1---2周) (2)抗体效价低 (3)在体内维持时间短 (4)抗体类型:IgM,随后出现IgG (5)低亲和力抗体 再次应答:机体再次接触相同抗原，由记忆淋巴细胞迅速，高效，持久的 应答 (1)潜伏期短(2~3天); (2)抗体浓度增加快，快速到达平台期，平台高; (3)抗体浓度维持 时间长; (4)抗体类型:以高亲和力IgG为主，而IgM含量与初次应答相似 (5) 诱发再次应答所需抗原剂量少。 概念:AICD、免疫耐受、克隆无能、耐受原 细胞中枢与外周耐受的机制 细胞中枢与外周耐受的机制 一 免疫耐受概述 免疫耐受:是指免疫活性细胞接触抗原性物质时所表现的对该抗原的特异性 免疫无应答状态。即抗原不能有效激活T、B淋巴细胞，完成免疫应答，产生免 疫效应。负免疫应答 免疫特异性、记忆性、可转移性和不可遗传性 先天和后天免疫耐受 中枢耐受和外周耐受 二 免疫耐受形成和维持的因素 一、抗原方面 1. 抗原的结构和性质 耐受原:小分子、可溶性、单体 免疫原:大分子、颗粒性、聚合体 单体不易被吞噬处理内化，不能有效刺激APC表达B7分子。 2. 抗原剂量 高剂量、B细胞耐受(高带耐受) 低剂量细胞耐受(低带耐受) 3. 抗原免疫途径 静脉注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射 口服，黏膜免疫，IgG，但易导致全身耐受，耐受分离 4. 其他因素 用佐剂，刺激辅助性T细胞，促进引起免疫应答 单独抗原刺激易导致免疫耐受。抗原的持续存在是耐受维持的重要条件。 二、机体方面 * 免疫系统的成熟程度(年龄) 胚胎期, 新生期, 成年期 * 动物的种属和品系(遗传) 大鼠、小鼠 , 兔、有蹄类、灵长类 * 机体生理状态 用免疫抑制剂破坏成熟淋巴细胞，造成类似新生期免疫不成熟状态，有利于诱 导免疫耐受。 * 中枢免疫耐受 胚胎期免疫系统未成熟的T、B细胞在中枢性免疫器官接触抗原所形成 的免疫耐受。 * 外周免疫耐受 成熟的T、B细胞在外周淋巴器官接触抗原所形成的免疫耐受。 细胞凋亡:克隆清除 细胞不应答:克隆无能 免疫忽视 活化诱导的细胞死亡 调节性T细胞 受体编辑 (二)T细胞外周免疫耐受机制 *自身反应性淋巴细胞克隆清除 *自身反应性淋巴细胞克隆无能 *自身反应性淋巴细胞免疫忽视 *自身反应性淋巴细胞克隆抑制 (一)中枢免疫耐受 1、克隆清除机制 (阴性选择) 自身反应性B细胞 在骨髓发育过程中， 其BCR与微环境基质 细胞表面表达的多价自身抗原结合，使SmIg发生交联，导致未成熟B细胞凋 亡。 (二)外周免疫耐受 、未进入淋巴滤泡而凋亡 、缺少刺激信号而凋亡 、AICD致B细胞凋亡 、成熟B细胞处于无能状态 1、未进入淋巴滤泡而凋亡 等提出B细胞竞争进入淋巴滤泡的概念:只有进入淋巴滤泡的B细胞 才能继续分化成抗体生成细胞和记忆性细胞。当B细胞在外周淋巴器官与 自身抗原相遇时，失去进入淋巴滤泡的能力，而不能产生针对自身抗原的抗体。 未进入的B细胞只能在胸腺依赖区停留1-3天，然后死亡。 2、缺少刺激信号而凋亡 无能B细胞在缺少细胞因子(如IL-2、4)或CD4T细胞提供的CD40L协同+ 刺激信号时，则发生凋亡。 3、AICD致B细胞凋亡 活化的CD4T细胞能表达FasL，与B细胞上的Fas分子结合，启动了B细胞+ 凋亡信号. 4、成熟B细胞处于无能状态 成熟B细胞与大量可溶性自身抗原接触后，可导致SmIgM表达的下调，成 为”无能”B细胞。 无能”B细胞对抗原,抗原受体信号的传递能力显著下降。 第十三讲 免疫调节 概念:免疫调节、抗原内影像、独特型、抗独特型抗体、抗原竞争 分子 水平的免疫调节机制有哪些, 细胞水平的免疫调节:Th1/Th2, Treg 二、抗 体 的 调 节 作 用 负调:抑制免疫应答，其机制: 1.抗原的清除 :抗体数量的增加，加速了机体 对抗原的清除。 2.抗原的封闭 3.受体交联 抗独特型抗体的产生:BCR-Ab-FcγRIIb 独特型(idiotype,Id)为BCR、TCR或Ig分子V区所含的具有免疫原性的 决定基，可诱导机体产生相应的抗独特型抗体(anti-idiotype Ab)( 独特型与抗独特型的免疫调节 正调: 超敏反应 概念:超敏反应、变应原、变应素 四种类型超敏反应的发生机制及相关疾病 第十五讲 自身免疫与自身免疫病 概念:自身免疫，自身免疫病，分子模拟，表位扩展 自身免疫性疾病的特点 自身免疫病的发病机制 损伤机制及典型疾病 自身免疫性疾病(autoimmune disease，AID) 某些情况下,若自身免疫应答过强或持续时间过久,表现为质和量异常,所产 生的自身抗体和(或)自身致敏淋巴细胞对表达自身靶抗原的细胞和组织发动攻击,导致损伤或功能障碍,并出现相应临床症状. 3.多数自身免疫性疾病表现为反复发作和慢性迁延,病情转归与自身免疫应答强度密切相关,免疫抑制剂治疗有一 定的效果. 隐蔽抗原释放: 体内某些自身抗原如精子,眼晶状体,神经髓鞘磷脂碱性蛋白等,处于特殊的 解剖部位,自胚胎期始从未与机体免疫系统接触,其相应自身反应性淋巴细胞克隆也未被清除,称为隐蔽抗原. 手术,外伤或感染,隐蔽抗原与淋巴细胞接触,产生自身免疫应答 自身抗原性质改变: 理,化,生物因素使自身抗原性质发生改变,或结合蛋白质载体而改变其结构, 被视为非己成分而产生应答.