格列美脲的合成
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_1713966157797_0目: 格列美脲的合成
课程名称: 药物合成反应 学 院: 轻工化工学院 专业班级: 制药工程10(3)班
学 号: 3110001817 姓 名: 陈秀 任课教师: 刘 艳
格列美脲的合成
10级制药三班 陈秀 3110001817
格列美脲格列美脲由德国Hoechst Marion Roussel(HMR)公
司开发,用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的?型糖尿病,
它是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物〔1,2〕.
由于该药与受体的作用时间较短,使胰岛素分泌时间缩短,因此具
有较强的节省胰岛素作用,在一定程度上可克服胰岛细胞的继发性
衰竭.格列美脲具有高效、长效、用药量少(2,4 mg/d)、副作用小
等优点,是目前临床
评价
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最优的磺酰脲类降糖药.它是新一代磺酰脲
类抗糖尿病药,具有抑制肝葡萄糖合成、促进肌肉组织对外周葡萄
糖的摄取及促进胰岛素分泌的作用。具有高效、长效、副作用小等
优点,在这里探讨格列美脲的合成路线及机理。
格列美脲:
中文别名:1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰
胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲;格力美脲;贺
普丁;格列美吡拉;反式-3-乙基-2,5-二氢-4-甲基-N-[2-[4-
[[[[(4-甲基环己基)氨基]羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-氧-1H-
吡咯-1-羧酰胺;格列吡咯;亚莫利
英文名称:Glimepiride
英文别名:1h-pyrrole-1-carboxamide,2,5-dihydro-3-ethyl-4-methyl-n-(2-(4-(((((4-methylcyc; glimepirid; hoe490; trans-lohexyl)amino)carbonyl)amino)sulfonyl)phenyl)ethyl)-2-oxo; 1-[[p-[2-(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrroline-1-carboxamido)ethyl]phenyl]sulfonyl]-3-(trans-4-methylcyclohexyl)urea; amary; AMARYL; Glimpiride; 4-ethyl-3-methyl-N-[2-[4-[(4-
methylcyclohexyl)carbamoylsulfamoyl]phenyl]ethyl]-5-oxo-2H-pyrrole-1-carboxamide
分子式:CH4NOS 24345
分子结构式:
分子量:490.6
格列美脲的药理:
通过与胰腺β-细胞
表
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面的磺酰脲受体(相对分子质量为6.5×104的蛋白质)结合,此受体与ATP敏感的K+(KATP)通道相耦连,促使KATP通道关闭,引起细胞膜的去极化,使电压依赖性钙通道开放,Ga2+内流而促使胰岛素的释放,并抑制肝葡萄糖的合成。格列美脲还可以通过非胰岛素依赖的途径增加心脏葡萄糖的摄取,这可能是葡萄糖转运因子1,4两种蛋白质表达作用增加所致.由于格列美脲对心血管KATP通道的作用弱于格列波脲、格列齐特及格列吡嗪。故心血管的不良反应亦很少。
合成路线:
反应机理:
?:以(CH)SO为原料,在PEG-400和无水KCO存在下进行252423
固液相反应,制得2-乙基-3-氧代丁酸乙酯(?)
?:(?)中的羰基与NaCN/NaHSO反应得到2-乙基-3-羟基-3-3
氰基丁酸乙酯(?)
?:在较高的压力下,(?)在Raney-Ni/H/AcO系统中被还22
原,其原因是AcOH能与Ni反应使催化剂的部分活性中心失活。制得3-乙基-4-甲基-1-乙酰基-3-吡咯啉-2-酮(?)。
?:(?)与无水碳酸钠和去离子水共同回流,水解结束后用热
苯合并苯层,再用无水NaSO干燥,除掉苯后得到3-乙基-4-甲基-24
3-吡咯啉-2-酮(?)。
?:以三光气为原料和β-苯乙胺反应制得β-苯乙基异氰酸酯(?)。
?:3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮(?)与β-苯乙基异氰酸酯(?)发生缩合反应,在石油醚中析出3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-(N-2-苯乙基)-甲酰胺(?)。
?:3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-(N-2-苯乙基)-甲酰胺(?)与氯磺酸反应,磺化得4-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基〕苯磺酰氯(?),将(?)与弄氨水混合,氨解得到苯磺酰胺(?)。
?:苯磺酰胺(?)与氯甲酸乙酯及适量丙酮在催化剂TEBA/PEG-400的催化下,得到中间体(?)。
?:中间体(?)与反式-4-甲基环己胺反应,得格列美脲。
参考文献
1. 张磊 吴海虹 格列美脲合成路线图解 《中国医药工业杂志》1999年 第11期
2.田育望 《 应用药理学 》 中国中医药出版社
3.邓勇 钟裕国 唐维高 钟志成 降血糖新药——格列美脲合成工艺研究 中国药物化学杂志
4. 降血糖药格列美脲合成工艺获突破 网摘
5. 邹大进 王奇金 格列美脲 中国新药杂志