2-苯基喹唑啉-4-酮的Vilsmeier反应研究

2-苯基喹唑啉-4-酮的Vilsmeier反应研究 2011年39卷第3期广州化工?73? 2一苯基喹唑啉一4一酮的Vilsmeier反应研究 赵春红,李慎庆,吴斌,刘金浩,董丹丹,刘刚 (1鲁东大学化学与材料科学学院,山东烟台264025;2桓台县第二中学,山东淄博256400) 摘要:以邻氨基苯甲酸,苯甲酸酐和乙酸为原料,经过绿色合成方法合成了2一苯基喹唑啉一4一酮,然后对2一苯基喹唑啉 一 4一酮进行了Vilsmeier反应研究.用IR对其结构进行了表征.考察了反应时间,反应温度和投料配比对Vilsmeier反应的影响. 结果表明,反应时间为4h,反应温度为80—90?,原料POC1,与2一苯基喹唑啉一4一酮的摩尔比为1.5:1为最佳的反应条件,收率 可达67.8%. 关键词:Vilsmeier反应;喹唑啉;合成 VilsmeierReactionsof2一Phenylquinazoline一4一one ZHAOChun—hong,12Shen—qing,WUBin,LIUfin—hao,DONGDan—dan,LIUGang’ (1SchoolofChemistryandMaterialsScience,LudongUniversity,Shandong Yantai264025; 2HuantaiSecondMiddleSchool,ShandongZibo256400,China) Abstract:2一phenyl—quinazoline一4一onewassynthesizedwith2一 aminobenzoicacid,benzoicanhydrideand aceticacidviaagreensynthesismethod.anditsVilsmeierreactionsweredeter mined.Thestructureofthetitlecompound wascharacterizedbvIR.TheeffectfortheVilsmeierreactionofthereactionti me.reactiontemperatureandthepropor— tionsofrawmaterialwerediscussed.Resuhsshowedthehighestyieldapproac h67.8%whenmolratioofPOCIto2一 phenyl—quinazoline一4一onewas1.5:1in8O,90? andthereactiontimewas4h. Key word word文档格式规范word作业纸小票打印word模板word简历模板免费word简历 s:Vilsmeierreaction;quinazoline;synthesis 喹唑啉酮类化合物是一类具有良好理活性的含氮杂环化合 物,在抗肿瘤,抗炎症,抗高血压和杀菌等方面显示出优良活性, 一 直是药物化学家研究的热点-3].2一苯基喹唑啉一4一酮类 化合物是重要的有机合成中间体,至今,对喹唑啉一4一酮类化 合物的Vilsmeier反应研究还鲜见报道’..本实验就是以邻氨 基苯甲酸,苯甲酸酐为原料,经过绿色合成方法合成了2一苯基 喹唑啉一4一酮,然后对2一苯基喹唑啉一4一酮进行了Vilsmeier 反应研究(见图1).结果表明,Vilsmeier反应是一种良好的烷酰 化或芳酰化方法,操作简便,产物单一,收率较高. . 举,0晋0 1实验部分 图1目标化合物合成路线 1.1原料与试剂 邻氨基苯甲酸(AR),上海试剂三厂;苯甲酸酐(AR),江苏 益林化工厂;乙酸(AR);乙酸铵(AR);N,N,二甲基甲酰胺(干 燥)(AR);POC1,(AR);其它酸,碱,醇等均为市售分析纯试剂. 1.2仪器 傅立叶变换红外光谱仪(MAGANA550),美国尼高力仪器公 司;循环水式多用真空泵(SHB—B型),郑州长城科工贸有限公 司;电子天平(FC204型),上海精密科学仪器有限公司天平仪器 厂;磁力加热搅拌器(79,1型),金坛市恒丰仪器厂;凋温电热套 (KDM型),山东省鄄城永兴仪器厂;熔点仪(XT4A),北京科艺 电光仪器厂. 1.32一苯基喹唑啉一4一酮的合成 在装有机械搅拌,温度计,回流冷凝管的150mL三口瓶中 依次加入邻氨基苯甲酸1.0g(7.3mmo]),苯甲酸酐4.1g (19.0mmo1),乙酸5mL,在加热条件下回流,保持温度在125, 130?,回流速度为1—2d/s,反应4h,反应完毕,在常温下冷却 直至有白色固体析出.此时,加入乙酸铵0.6g,然后继续加热 回流反应1h,产生白色固体,冷却抽虑得白色粗产品,将粗产物 用无水乙醇结晶,最后得到白色结晶体,收率为66.7%,m.P. 220—223?.所得产品用IR表征其结构. 1.42一苯基喹唑啉一4一酮的Vilsmeter反应 无水条件下,在150mL三口烧瓶中加入DMF6.0mL (36.8mmo])冰水冷却至0左右,缓慢滴加POC11.0mL (11.0mmo|),约10min滴完,在滴加的过程中,控制温度不超过 基金项目:山东省高等学校科技 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 项目(J10LA58),鲁东大学2009年开放实验室项目和鲁东大学创新团队建设项目(No.08一CXB001). 作者简介:赵春红(1989一),女,大四学生. 通讯作者:刘刚(1977一),男,副教授,博士;研究方向:药物合成化学.E—mail:shdliugang@yahoo.corn.cn ? 74?广州化工2011年39卷第3期 1O?.因反应过程中反应产生大量的HCI气体,所以采用稀碱 水吸收HC1气体.POCI滴加完毕后继续搅拌0.5h之后撤去 冷却装置,换成磁力加热搅拌器并开始加热,接着分批加入1.0g (4.2mmo1)2一苯基喹唑啉一4一酮,使溶液温度控制在8O,90 ,反应4h后,静置12h,然后将溶液进行减压抽滤,得到微黄 色固体,干燥,产品用无水乙醇进行重结晶得到白色固体0.7g, 产率43.2%,m.P.265,266?.产品用IR表征结构. 2结果与讨论 2.1反应时间的影响 本实验中生成的中间产物是Vilsmeier配位络合物,是DMF 与POC1反应的结果,因此要考虑这种配位络合物与2一苯基喹 唑啉一4一酮的反应时问的影响.为此设计了在反应温度(80— 90?)下不同反应时间对Vilsmeier反应的影响,实验结果见表1. 表1反应时间对产率的影响 Table1Theeffectoftime013theyield 由表1可知,在其它条件不变的条件下经过对比实验,发现 反应时间在反应初期影响反应物的产量.随着反应时问的延 长,产率反而有所下降.因此,反应在4h为宜. 2.2反应温度的影响 本实验是在上一个实验的基础上考察了不同反应温度对 Vilsmeier反应的影响,为此设计在反应时间为4h下不同温度的 影响实验,其结果见表2. 表2反应温度对产率的影响 Table2Theeffectoftemperatureontheyield 由表2可见,温度的变化对反应的影响很大,温度太低(如 室温)时,POC1作用于DMF形成Vilsmeier配位化合物(即甲叉 亚胺化合物)的速度较慢,难以形成足够浓度的亲电试剂进行进 一 步的亲电反应,收率仅为49.0%;但反应温度也不宜太高,虽 然产率随着温度的升高而升高,但是,产物的颜色也随着温度的 升高而加深变成灰色,熔程也随着温度的升高而变长.因此,以 80,90?为宜. 2.3投料配比对反应的影响 本实验由于在选择DMF作甲酰化试剂的同时,又以多6倍 的量作反应溶剂使用,故DMF作甲酰化试剂已大大过量,DMF 配比的影响已很小.由于Vilsmeier配位络合物是DMF与POC1 反应的结果,因此必须考虑POC1与2一苯基喹唑啉一4一酮原料 的配比影响.为此设计在反应温度为80,90qC下不同配比的 影响实验,其结果见表3. 表3原料配比对产率的影响 Table3Theeffectofrawmaterialratioontheyield 由表3中反应结果可见,不同配比对反应的影响较大,在其 他条件相同下,在n(POC1,):n(3一苯基喹唑啉一4一酮): 1.2:1时收率较低,因此n(POC1):n(3一苯基喹唑啉一4, 酮)宜选择1.5:1,3一甲醛基一2一苯基喹唑啉一4一酮收率高 达67.8%.原因是随着反应的进行,DMF与POC1进行络合反 应形成的中间体即甲叉亚基化合物逐渐与2一苯基喹唑啉一4, 酮反应,但始终不可能全部转变,所以要使2一苯基喹唑啉一4, 酮完全反应,DMF与POC1必须过量,即POC1,与2一苯基喹唑 啉一4一酮的配比增加.但也不能过量太多,太多会发生副反 应,同时导致反应产生的盐酸增加,影响产物的析出,收率下降. 通过配比试验结果可知:以I1(POC1):n(2一苯基喹唑啉一4一 酮)=1.5:1为好. 2.4红外光谱分析 用压片法测定合成产物的IR,并与反应物图2作了比较,在 图3中的2722.5cm,,1729.4cm’’处有伸缩振动峰,而在图2 中的位置上没有伸缩振动峰,表明了有醛基的存在. 40003500300025002000l500l000500 Wavenumhers/rIll-I 图22一苯基喹唑啉一4一酮的红外光谱图 ??们如如m0 2011年39卷第3期广州化工?75? 控温及分批多次滴加三氯氧磷及控制保温时间(80?,3h)的 方法,可较大地提高2一苯基喹唑啉,4一酮的收率,产物的纯度 好.对2一苯基喹唑啉一4一酮的Vilsmeier反应进行了反应条件 优化筛选实验,结果表明,以2一苯基喹唑啉一4一酮为原料,通 过Vilsmeier反应生成2一苯基喹唑啉一4一酮一3一甲醛最佳工 艺条件为:在DMF过量的条件下,反应温度为8O,90?以 POC1为Vilsmeier试剂,反应时间为4h,产率为43.2%. 40003500300025002000l5001000500 Clll-~[1] 图32一苯基喹唑啉一4一酮一3一甲醛的红外光谱图 表4红外分析 Table4Infraredanalysis 产品IR/cm 3058.8(Ar—H伸缩振动吸收峰) 2722.5(一CHO中的一CH伸缩振动吸 收峰) 1729.4(HC=0伸缩振动吸收峰) 1621.O(喹唑啉一4一酮的C:0伸缩振 动吸收峰) 1610.0,l450(苯环和喹唑啉一4一酮 环骨架伸缩振动吸收峰) 713.7,785.9(苯环单取代的弯曲振动吸 收峰) 3结论 从邻氨基苯甲酸出发,通过DMF与POC1,的络合反应,Vils— meier反应两步合成了2一苯基喹唑啉一4一酮一3一甲醛,反应 简单,步骤短,两步总收率达43.6%,有很好的应用价值.采用 [2] [3] [4] [5] [6] 参考文献 AminKM,KamelMM,AnwarMM,KhedrM,SyamYM.Synthe— sis,biologicalevaluationandmoleculardockingofnovelseriesofspiro [(2H,3H)quinazoline一2,1’一cyclohexan]一4(1H)一onederiva— tivesasanti—inflammatoryandanalgesicagents[J].EuropeanJournal 2131. ofMedicinalChemistry,2010,45(6):2117— WissnerA,FraserHL,lngallsCL,eta1.Dualirreversiblekinasein— hibitors:quinazoline—basedinhibitorsincorporatingtwoindependent reactivecenterswitheachtargetingdifferentcysteineresiduesintheki— BasedomainsofEGFRandVEGFR一2『J].Bioorganic&Medicinal Chemistry,2007,15(11):3635—3648. 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