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医院药讯 ☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆ 【合理用药】 以药代动力学为本选择抗高血压药物 国内外指南对于长效CCB在高血压治疗中的一线地位给予了肯定。CCB在中国的临床试验最多,证据也最充分。 人体血压存在波动性,如患者可发生“清晨危险”(晨峰现象)。高血压时,血压的波动性与靶器官损伤关系最密切。1987年Mancia首先证实,在血压水平相同的情况下,血压波动越大者的靶器官损伤也越严重。即使血压不高的单纯性血压波动增高,也会导致心肌肥厚、血管重构和肾脏损害,即“锯齿效应”。这进一步提示高血压治疗应遵循以下原则:平稳,“全天候”(24 小时)降压至正常范围,保证夜间血压适度下降(10%~20%);避免晨峰现象,有效控制觉醒及恢复直立活动时的血压陡升。 根据人体生物钟的不同,应根据时间治疗学原则,个体化用药;并且降低血压变异性,平稳降压,推荐使用长效制剂。 第三代CCB氨氯地平(络活喜)有着与这些原则相符的药理学优势,使其在众多抗高血压药物中脱颖而出:分子本身作用持久,可24小时控制血压,特别是有效控制清晨血压;无需缓释或控释制剂,具有更一致的临床效应; 起效缓和,交感反射活性低;每日1次口服,提高治疗依从性;可掰开服用,方便医生、患者剂量调整;即使偶尔漏服1次,也能继续平稳控制24小时血压;更好的安全性,可用于心衰;简便处方,迄今未见有显著临床意义的药物间相互作用报告。 复旦大学药学院药理教研室    程能能 癫痫治疗方案选择经验谈 癫痫(epilepsies)是一种以大脑神经元异常放电引发突然、短暂且反复发作的脑部功能失常为特征的综合征。因神经元异常放电的涉及部位和放电扩散范围不同,该病可引起运动、感觉、意识和植物神经等出现不同形式和程度的功能障碍。神经元出现阵发放电引发的一过性脑功能异常称为癫痫发作(seizures),每位患者癫痫发作可能是一种或多种形式并存。 选择癫痫治疗方案要慎之又慎 对癫痫患者实施 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 治疗十分重要,国际抗癫痫联盟(ILAE)委员会近期发布的治疗指南强调,癫痫治疗的原则是在控制发作的基础上提高患者生活质量,并力争在这两方面之间达到最佳平衡。 在对癫痫患者进行治疗时,个人经验固然对确保治疗安全性和疗效都有重要作用,但根据科学证据制定治疗决策方为上策。确定抗癫痫药物(AED)治疗的安全性和疗效非常困难,这主要是因为:①癫痫发作的时间无规律可循,发作频率也有很大随机性;②癫痫恶化期后很可能出现一个自发缓解期,如患者因症状恶化就医时给患者实施一些干预措施,则难以明确这些治疗的真实作用;③癫痫发作和患者自身的负性体验受情绪因素的影响,使医师很难对患者临床 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现的变化进行解释;④作为发作性疾病,癫痫的病史难以判断,因此常无法确定发作缓解或恶化与AED治疗的因果关系。 特发性全面性癫痫和青少年期肌阵挛性癫痫均可优选丙戊酸钠 随着科技水平的提高,可供选择的AED越来越多,尽管多数新确诊癫痫患者在开始治疗的前几年能收到较好的治疗效果,但仍有>30%的癫痫患者在接受AED治疗后病情不能缓解。这些患者多有心理障碍,且生活质量低下,发病率和死亡率也均较高。 癫痫类型、癫痫综合征的表现和AED种类的不同决定了AED治疗疗效的差异,因此,医师在确定治疗方案前全面了解AED的药理作用和副作用至关重要。 许多AED的作用机制尚不十分明确,且AED在发挥药理作用时并不是纠正特定功能或生化缺陷。要正确选择AED就需要有丰富的经验积累,医师应根据既往对各类典型患者进行临床观察后的经验选择药物。现在临床最常用的单药治疗药包括卡马西平(CBZ)、丙戊酸钠(VPA,德巴金?誖)和拉莫三嗪(LTG)。特发性全面性癫痫患者服用VPA后病情得到控制的比例高达68%,而服用CBZ或LTG的患者病情控制比例分别仅为31%和45%。VPA对青少年期肌阵挛性癫痫发作的控制尤为有效,病情控制率高达75%,优于服用LTG后39%的控制率。有局部定位症状的癫痫患者服用LTG后病情被完全控制(无发作)的患者比例可达63%,显著高于服用CBZ(45%)或VPA(42%)的患者。多数患者在服用小剂量或中等剂量的CBZ(平均400 mg/d)、VPA(平均1000 mg/d)或LTG(平均150 mg/d)后病情被完全控制(无发作)。在将上述3种药物作为首个药物接受单药治疗的患者中,首次癫痫发作至病情被完全控制的时间间隔均无显著差异。服用CBZ者因不良反应停药的比例(16%)显著高于服用VPA(7%)和LTG(7%)的患者。如需联合用药,则可根据药物作用机制,优先选用LTG(阻断电压依赖型钠通道)+ VPA(多种作用机制)方案。 更换抗癫痫药物要循序渐进 约50%的新确诊癫痫患者对首次AED单药治疗无反应,此时应首先将药物剂量增至最大耐受量,如仍无效,则应改用其他单药治疗方案或加用第二种药物。首次单药治疗失败的患者联用2种AED的反应率(27%)与换用另一种单药治疗的反应率(32%)无显著差异。在临床实施AED治疗过程中,医师应先结合患者的个体特征评估联合治疗的疗效,如果有效,则尝试停用第一种药物。 医师所选第二种药物的作用机制通常与第一种药物不同,因此,如果首次单药治疗可控制癫痫发作,但不能使患者达到完全无发作,加用作用机制不同的第二种AED似乎是合理的。但多药治疗通常会导致药物副作用增加,且与单药治疗相比,多药治疗后疗效改善甚微。因此,如果癫痫患者在首次AED单药治疗后病情未被完全控制(无发作),则应在接受多药治疗前,再试用一种或多种AED单药治疗。更换单药方案时可采取如下策略:①加用第二种药物时以合理的间隔逐渐加量,同时将第一种药物逐渐减量;②第二种药物应首先调整至小剂量维持,如果癫痫持续,则加至最大量;③如果癫痫发作仍然持续,则应重新评估诊断,并排除病情进展及患者对治疗依从性低等因素;④如果上述因素也不能解释持续癫痫发作,则应试用其他一线药物行单药治疗。 要注意,如果改变单药治疗方案后虽然有效,但出现很严重的副作用,则应考虑小剂量多药治疗。行多药治疗时要注意,新型AED之间的相互作用通常较少,可优先选用。 小 结 对癫痫患者应先行单药治疗,如需联合用药,则医师应评估患者的个体化因素,并分析各类AED的药理学特征,尽量选择无交*毒副作用的药物联用。目前,部分性癫痫的手术延误时间>15年,因此,对有局部定位症状的癫痫患者,医师应在治疗早期作术前评估。上海复旦大学附属华山医院    朱国行 【不良反应】 因果评价在药物警戒中的作用与地位 药物不良反应(adverse drug reaction，ADR)志愿报告体系(spontaneous reporting system)，是药物警戒(pharmacovieilance)的基本方式[1]，其主要目标是尽早获取药物安全性问题的信号。因此，评价ADR报告中信号的可*程度成为药物警戒的一项重要 内容 财务内部控制制度的内容财务内部控制制度的内容人员招聘与配置的内容项目成本控制的内容消防安全演练内容 。 因果关系的评价又是信号可*程度评价的重要内容。肋年代初以来，为了降低药品不良反应报告的不确定性，许多国家的药物警戒中心应用了各种标准化的因果评价方法[2]，有的国家还将其作为对厂方报告ADR时的一种要求。这一倾向使人们以为因果评价系统能测定具体病人或个例报告的因果关系，能解决不确定性问题。 本文就因果评价在药物警戒中的作用与地位作一评述。 1  ADR个例报告评价并非只是评价因果关系 ADR报告的评价分两个步骤进行如表1。 1．1  个例评价  个例评价在收到报告时进行，评价内容一般包括：①是否与监测的目的相关，即判  断反应是否是新的、严重的，有否科学与教育意义；②对药物与反应分类编码，并就观察的可*性、因果关系程度(实际上称作归因度或关联程度更为妥当，一般难以从一份个例报告，就判断其因果关系)进行评价。 1．2  集中评价  将相关的个例报告数据集中评价[3] 显然，个例报告不只是评价因果关系。表1中所列无疑都是个例报告收到后评价的内容。各项内容也并非孤立，而有相互影响。 是否能作合理的“因果”评价，与个例报告本身的质量有很大关系。由于个例报告是医务人员志愿填写，难免数据不全，甚至支离破碎。因此常常  要随访，以获取疏漏的数据与新的资料，如病人的转归、化验报告、其他疾患等，才能更有把握地确定“因果”关系。但即使随访追踪，所得也有限[4]。因而孤立地进行因果评价，难以得到确定的答案，意义也有限。 表1  ADR报告的评价步骤与内容 1个例评价内容1．与药物警戒目的相关性： 2．报告的质量 3．编码4.因果(归因)关系程度未知的不良反应 数据完整 不良反应严重的 (核实与随访) 疑及药品新药报告次数多有科学或教育价值 2 集中后的评价内容一系列个例报告的系统研究与解释，如：产生信号、采取管理措施、刊物文章发表等   2  现有的因果评价方法并不完善 个例报告中的因果评价实际上包含了两个问题。首先是该药是否会引起该种不良反应?其次是在具体病人身上，该药是否确实引起了不良事件?这两个问题互相关联。后者的答案必然受到前者答案的影响。如前者无法回答，那么通常后者也回答不了。 第一个问题需要先把各方面的数据作综合评价，再在其他研究中作论证，然后才能解答[3]，第二个问题，即具体病例的因果评价，或更确切地说是药物关联或归因评价[5]，涉及到具体病人或病例报告中可疑药物与不良事件间关联可能性程度的评价。这一判断离不开知识与经验。 现有的因果评价方法[5～10]的共同特点是把大问题分解成若干小问题。各小问题的答案前都标有分数，根据所得分数总和判定因果关系的类别，如‘不象”、“可能”、“很可能”、“肯定”等。这一分解问题的方法，增加了判断中的条理性与一致性，但并不能简化通常难以回答的主要问题，也不能代替专家的经验。小问题常用“是”、“否”等绝对化的方式回答，而实际情况，尤其是在简短、不完整的个例报告中，答案却往往可能介于二者之间。 例如多年来广泛认可，被各种因果评价方法都引为评价基本准则的Karch和Lasagna判断表”‘中的前三项问题：①用药与事件间的时间间隔是否适合?②反应是否己知?③事件能否为病人的临床状况或其他(非药物)治疗合理地解释?在回答第一个问题时，有时按照药动学特点或是病理机理，碰巧时间间隔很有特点，这是有利于判断因果关系的有力证据。然而何谓“适合”?并没有解释，显然这本身就是一个课题。而第二个问题，如果反应并非己知，就得扣分。这样，未知的反应得分就少。这明显不利于新的不良反应的发现。而大量可旁证博引的不良反应，有的已编人教科书，也并非就一定证据确实。把曾经报道与否作为评判药物引起可能性的重要因素，显然有失偏颇。再看第三个问题，不只是问题本身难于判定，“合理”二字就难以判定，关键之处没有具体的概念，就可出现主观臆断。 此外，实际收到的许多个例报告对这三个问题的选择会在是否之间。比如，  “时间间隔上有可能性，但无特征”，“少数报告提供了反应因药物而发生的不确定的证明”，“事件偶可因病人的临床状态而发生”等等。显然，如此含糊的回答丝毫无助于因果关系的判断。 标准化的因果评价结果，通常是用一些词汇给所评价的ADR因果关系程度分类。因果关系分类词汇中意义明确的，如“无关的”、  “肯定的”等，只占少数。而ADR报告中可分类为这些有明确意义的，更只是少数报告。在药物警戒中，绝大部分报告都是“很可能”、“可能”、“可疑”或“未能分类”。这些类别的定义并不清晰，相互间也有重叠，在评价中为不同观点和个人主观偏向留下了余地。 此外也并无办法给因果关系的可能性定量，一般也不能区分确实与不确实的报告。即至多只是对报告用半定量法分类而己，不确定性未能减少。对报告进行因果评价的原因(如病人护理、科学、司法等)也可能对小问题的回答和评价结果有一定程度的影响。 曾被称为“黄金 规则 编码规则下载淘宝规则下载天猫规则下载麻将竞赛规则pdf麻将竞赛规则pdf ”的Bayes’概率计算评价法[1-2]，现在也发现有相当的缺陷。该法在不同的人群中不同的情况下，前比值比在计算时都是恒值，显然不符合实际。计算似然比的各种因素间也不可能没有相互影响，然而计算似然比的各种数据在收到的报告中却往往缺如。计算复杂、难以实用，当然更是其弱点。 3  不可能用统一的因果判断标准评价性质各异的ADR 内容与形式应该有机地统一，内容变了，形式也应该变化，不可能用一成不变的形式来应对千变万化的内容。在药物警戒中，ADR报告涉及到多种种类的药物与多种类型的不良反应。目前因果评价的主要存在的问题是，药物不良反应性质的千差万别与因果评价方法有限的调整可能性之间存在矛盾。正如Hutchinson和Lane所指出的，问题的实质是不可能存在一个可以评价多种性质的ADR的“黄金标准”。 不良反应可大致分成10种类型[13]： 3．1  与剂量相关的 3．2  与剂量不相关的 3．3  Ⅰ型过敏反应 3．4  反应发生在用药部位 3．5  相互作用引起 3．6  药物依赖 3．7  不可逆转的 3．8  撤药症状 3．9  致畸胎 3．10  其他 目前各种各样ADR个例报告因果评价的方法，从简单的问题式的，到复杂的计算式的甚至计算机处理问题方式的，都只是一般性的方法，目标是所有的药物和所有类型的反应，既没有顾及临床症状、机理的特点，也没有考虑评价目的不同以及反应是否已为人们认识。 例如在各种方法中，未知的反应得分就少，使其不确定性更难处理，这丝毫无助于建立志愿报告体系是为了发现未知的ADR的信号的根本目标。此外， 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 为评价所有不良反应和所有药物的各种标准方法，在临床与机理方面都因不良反应性质的千差万别而受影响。一个简单的例子：在红霉素致耳聋的个例报告中，撤药试验阳性对因果判断有利，但如果是庆大霉素致耳聋，撤药试验阳性的意义就截然相反，因为庆大霉素致聋是不可逆转的。 4  实践证明尚无可确认的因果评价标准 虽然使用标准化的因果评价方法减少了判断的不一致，但判断者之间依旧存在不同程度的差异，不同的方法判断的结果也不一样。判断人员之间差异的减少，并不意味判断更加正确，也有可能反映许多判断人员犯了同样的错误。1995年有一项研究[14]，两组有经验的人员应用有名的Naranjo方法评价了106份个例报告，完全一致的只有35％， Naranjo本人也参加并主持了这项研究。显然，在两个相近的因果类型如“可能”与“很可能”中，判断方法的辨别力有限。 确认，是真实地导致预期结果的过程的证明行为。因此，可以说至今尚无一个因果评价方法被确认。 5  从认识的规律看，难以为个别个例报告确定因果关系 药物警戒的主要目的是发现未知的药物不良反应，而这一发现是药物上市后的事。 ADR的发现过程一般呈S形曲线，分成三期 (相)[15]：①不良反应潜伏，发现疑问，信号出现期；②数据加速积累，信号加强期；③评价期，即不良反应被确认、解释与定量，也可说是信号检验期或随访期。 对药物警戒有重要意义的是曲线的中间陡峭的部分，即第二期。在这一期，微弱的信号发展成强烈的疑问(或信号)。在该期的末尾，将出现对数据的基本估计，即对该药的药政管理措施(说明书的修正，用药指征的限制等)的出台或是医学刊物有关文章的发表。 此时仅完成了实践到认识的第一个飞跃，对不良反应的认识远非已达终点，发生率、机理、危险因素等常常还不清楚。不良反应在法律上认可了，但仍有待科学论证。这就是第三期的内容，体现在厂方产品总结与教科书中。 从上述ADR发现过程的描述中可知，一般难以在信号出现期从个别个例报告判断因果关系。因果关系评价只有在第三期，即信号检验期或评价期集中了一定数量的相关数据后，才能完成。数据的集中评价一般在信号加强期行将结束时开始。评价的内容可多方面，如联系的量的强度、数据的一致性、暴露一反应的关系、生物学合理性、药理与病理机制等。只有在此时，才真正可以讨论药物与不良反应的因果关系程度。 个例报告的所谓因果评价，实际只是一种暂时性的归因度分类。药物警戒的发展史告诉我们，个别个例报告的“因果”评价结果并不可*，随着知识的积累，变化的可能性很大。 6  结论 沙利度胺悲剧发生后，引进了志愿报告体系作为药源性灾祸的早期警报体系。志愿报告体系的主要目的是收集以往未知的或重要的ADR。为使其敏感性尽量增大，要求医务人员不管是否确定，数据是否完全，都要尽早地报告。这样未免鱼龙混杂，泥沙俱下。ADR志愿报告数据不仅受到偏倚和少报的影响，又是各期信号的混和物。反应的多种性质，数据的不确定性，又无药品消耗数据使问题更趋复杂。因此，需要专家把重要的报告鉴别出来，而把可疑的或是无关的报告搁置一边。 ADR志愿报告体系收集的报告的评价，应包括：报告是否药物警戒所需的、报告的质量，以及报告涉及的药物与不良反应的因果关系。因果评价又分两步，先是收到个例报告后的即时评价，再是同类报告集中后的分析评价。 第一步的评价实际上是归因度或关联度的评价，并不能消除个例报告的不确定性，也不能定量测定其不确定性，而只是以半定量的方法对报告可*程度的一种暂时性分类。评价时要全面综合考虑，不能生搬硬套，知识与经验是正确应用评价准则的重要因素。由于药物不良反应性质的千差万别，不可能有一项标准化的方法适用于所有的不良反应。 药品上市后新的ADR的发现过程可分为3期：信号出现期、信号增强期与信号检验期。犹如拼图游戏，只有当出现一批或一系列有关联的报告时，个例报告才能体现其价值。要真正确定因果关系、发生率、危险因素和发生机制，只有在ADR发现过程的第三期，个例报告收集至一定数量后，通过进一步的分析性或实验性的研究而进行。药物警戒的一个特点是科学与政策并不同步。常常是科学上还未能论证，政策却不得不先出台。在此种情况下，个例报告的不确定性可能带来混乱，管理会受阻。因为管理措施可能会对药品的市场造成严重损害。而要获取科学证据，则需要条件与代价，要花费一定的资金，进行较长时间的观察，深入的分析，进行实验研究等等。 虽然在药物警戒工作中，个例报告的“因果”评价有助于减少数据的不确定性，使志愿报告体系的应用更趋理智。但从提高工作效率的角度考虑，药物不良反应监察中心更应集中精力评价有潜在意义的个例报告。参考文献(..)王大猷 (上海医科大学附属华山医院，上海 200040) 【药事管理】 2006年三季度不合理用药检查分析评价 本季度抽查门诊处方6750张、住院医嘱150份，依据药品说明书、中国药典临床用药须知、抗菌药物使用管理等规定进行检查，主要存在如下问题： 一、门诊处方 1.同类或成分重复：曲马多针+奈福泮针。 2.抗菌药物三联：头孢呋辛钠针+林可霉素针+依托红霉素颗粒； 3.抗菌药物四联：头孢曲松钠针+阿米卡星针+左氧氟沙星针+阿莫西林胶囊。 4.用药禁忌或随意配伍：呋布西林+头孢呋辛钠针或头孢曲松钠：①呋布西林主要用于绿脓杆菌感染，也可用于大肠杆菌、奇异变形杆菌及其他敏感菌所致的感染。头孢曲松钠对肠杆菌科细菌有强大活性，阴沟肠杆菌、不动杆菌属和铜绿假单胞菌敏感性差，对肠球菌和多数脆弱拟杆菌耐药。头孢呋辛钠针对铜绿假单胞菌、弯曲杆菌属和脆弱拟杆菌耐药。因此，没有伍用治疗的药理基础。②新生儿和肾功能减退者，头孢呋辛钠血消除半衰期延长，儿科使用应引起注意。 5.用法错误：尼莫地平缓释片60mg “一日三次”，按照说明书应一日2次。 辛伐他汀片 “一日三次”，按照说明书应一日1次。 6.5岁小儿用庆大霉素针，按照《江西省抗菌药物分线使用及分级管理办法》氨基糖苷类、氯霉素类、四环素类原则上不作为儿童的一线用药。 二、住院医嘱    1.同类或成分重复：维D钙+维生素AD均有维生素D。尼美舒利颗粒+小儿速效或复方锌布颗粒均有扑热息痛；刺五加针+生脉针或参芪五味子片；生脉针+参芪五味子片。成分重复通过HIS系统配伍提示后，9月份未发现。 头孢噻肟钠针2g+头孢呋辛钠针1.5g；头孢曲松钠针+头孢氨苄胶囊；没有伍用治疗的药理基础。 2.抗菌药物三联：左氧氟沙星针+头孢噻肟针2g+阿米卡星针。 3.抗菌药物四联：未发现。 4.用药禁忌或随意配伍： ⑴环丙沙星针+氨茶碱针连用8天，与喹诺酮类，可严重抑制茶碱的正常代谢，可发生严重不良反应，并有死亡的报道，应调整剂量，必须引起临床的注意。 ⑵普鲁卡因青霉素粉针+复方新诺明片，普鲁卡因的代谢物为对位氨基苯甲酸，可代替新诺明被细菌摄取，两者相互拮抗。 5.长疗程用药： ⑴抗生素：头孢噻肟针2g bid连用30、33天；左氧氟沙星针+头孢呋辛钠针1.5g连用21天；左氧氟沙星针+头孢噻肟针2g连用16天；盐酸克林霉素针连用27、28天；头孢呋辛钠针1.5g连用17天和21天；头孢替唑钠针1.5g连用31天。一般感染长疗程用抗生素没必要，也没伍用治疗的药理基础。 ⑵其他药品：葛根素针+刺五加针连用23天、生脉针连用28天；注射用白眉蛇毒血凝酶+纳洛酮针连用22天；刺五加针连用20天；同一病人丹参酮ⅡA磺酸钠针、硫酸软骨素针连用10、18天；葛根素针400mg连用31天；丹参酮ⅡA磺酸钠针连用27天、50天。应按照诊疗常规，注意长疗程用药的合理性和不良反应的发生。 2006年三季度ADR报告通报 三季度网络直报ADR55例，主要药品有注射用普鲁卡因青霉素、注射用青霉素钠、注射用头孢呋辛钠、注射用头孢曲松钠、左氟沙星、阿莫西林钠克拉维酸钾、、注射用氨苄西林钠、注射用磷酸克林霉素、甲硝唑维B6片、乳糖酸阿奇霉素注射液、18种复合氨基酸注射液、大蒜素注射液、精制破伤风抗毒素、、注射用硫酸软骨素卡托普利片、赖诺普利片、硫酸阿托品片、尼美舒利颗粒剂、头孢羟氨苄胶囊等，报告的ADR主要为变态反应，其中抗生素和注射剂报告最多，提示应该密切注意使用抗生素和注射剂的ADR观察，合理使用抗生素。报告多为护师、药师，门诊24例、外科11例、儿科8例、内科6例、妇产科5例、口腔科1例、有的科室还存在零报告，没有按照规定上报ADR。希望各科室发现可疑的ADR应该报告，积极上报ADR例，以利监控我院ADR，保证用药安全。