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新版GMP及附录完整版2010修订版.doc

新版GMP及附录完整版2010修订版

王恒易
2019-06-14 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《新版GMP及附录完整版2010修订版doc》,可适用于医药卫生领域

药品生产质量管理规范(年修订)年月日 发布年月日 施行《药品生产质量管理规范(年修订)》年月日发布历经年修订、两次公开征求意见的《药品生产质量管理规范(年修订)》(以下简称新版药品GMP)今天对外发布将于年月日起施行。《药品生产质量管理规范》(以下简称药品GMP)是药品生产和质量管理的基本准则。我国自年第一次颁布药品GMP至今已有多年其间经历年和年两次修订截至年月日实现了所有原料药和制剂均在符合药品GMP的条件下生产的目标。新版药品GMP共章、条相对于年修订的药品GMP篇幅大量增加。新版药品GMP吸收国际先进经验结合我国国情按照“软件硬件并重”的原则贯彻质量风险管理和药品生产全过程管理的理念更加注重科学性强调指导性和可操作性达到了与世界卫生组织药品GMP的一致性。药品GMP的修订是药监部门贯彻落实科学发展观和医疗卫生体制改革要求进一步关注民生、全力保障公众用药安全的又一重大举措它的实施将进一步有利于从源头上把好药品质量安全关。年修订的药品GMP的实施在提升我国药品质量、确保公众用药安全方面发挥了重要的作用取得了良好的社会效益和经济效益。随着经济的发展和社会的进步世界卫生组织及欧美等国家和地区药品GMP的技术标准得到很大的提升新的理念和要求不断更新和涌现我国现行药品GMP需要与时俱进以适应国际药品GMP发展趋势也是药品安全自身的要求。我国现有药品生产企业在整体上呈现多、小、散、低的格局生产集中度较低自主创新能力不足。实施新版药品GMP是顺应国家战略性新兴产业发展和转变经济发展方式的要求。有利于促进医药行业资源向优势企业集中淘汰落后生产力有利于调整医药经济结构以促进产业升级有利于培育具有国际竞争力的企业加快医药产品进入国际市场。新版药品GMP修订的主要特点:一是加强了药品生产质量管理体系建设大幅提高对企业质量管理软件方面的要求。细化了对构建实用、有效质量管理体系的要求强化药品生产关键环节的控制和管理以促进企业质量管理水平的提高。二是全面强化了从业人员的素质要求。增加了对从事药品生产质量管理人员素质要求的条款和内容进一步明确职责。如新版药品GMP明确药品生产企业的关键人员包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人等必须具有的资质和应履行的职责。三是细化了操作规程、生产记录等文件管理规定增加了指导性和可操作性。四是进一步完善了药品安全保障措施。引入了质量风个灭菌过程的压力和温度灭菌曲线应当纳入相应的批记录。(七)灭菌后的物品应当存放在受控的通风环境中以便将残留的气体及反应产物降至规定的限度内。第七十五条 非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求:(一)可最终灭菌的产品不得以过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺。如果药品不能在其最终包装容器中灭菌可用μm(更小或相同过滤效力)的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除可采用热处理方法来弥补除菌过滤的不足。(二)应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。(三)除菌过滤器使用后必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。(四)过滤除菌工艺应当经过验证验证中应当确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查调查结果应当归入批记录。(五)同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证一般不得超过一个工作日。第十三章 无菌药品的最终处理第七十六条小瓶压塞后应当尽快完成轧盖轧盖前离开无菌操作区或房间的应当采取适当措施防止产品受到污染。第七十七条 无菌药品包装容器的密封性应当经过验证避免产品遭受污染。熔封的产品(如玻璃安瓿或塑料安瓿)应当作的检漏试验其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。第七十八条 在抽真空状态下密封的产品包装容器应当在预先确定的适当时间后检查其真空度。第七十九条 应当逐一对无菌药品的外部污染或其它缺陷进行检查。如采用灯检法应当在符合要求的条件下进行检查灯检人员连续灯检时间不宜过长。应当定期检查灯检人员的视力。如果采用其它检查方法该方法应当经过验证定期检查设备的性能并记录。第十四章 质量控制第八十条 无菌检查的取样计划应当根据风险评估结果制定样品应当包括微生物污染风险最大的产品。无菌检查样品的取样至少应当符合以下要求:(一)无菌灌装产品的样品必须包括最初、最终灌装的产品以及灌装过程中发生较大偏差后的产品(二)最终灭菌产品应当从可能的灭菌冷点处取样(三)同一批产品经多个灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的样品应当从各个次灭菌设备中抽取。第十五章 术语第八十一条下列术语含义是:(一)吹灌封设备指将热塑性材料吹制成容器并完成灌装和密封的全自动机器可连续进行吹塑、灌装、密封(简称吹灌封)操作。(二)动态指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员在现场操作的状态。(三)单向流指空气朝着同一个方向以稳定均匀的方式和足够的速率流动。单向流能持续清除关键操作区域的颗粒。(四)隔离操作器指配备B级(ISO级)或更高洁净度级别的空气净化装置并能使其内部环境始终与外界环境(如其所在洁净室和操作人员)完全隔离的装置或系统。(五)静态指所有生产设备均已安装就绪但没有生产活动且无操作人员在场的状态。(六)密封指将容器或器具用适宜的方式封闭以防止外部微生物侵入。附录:原料药第章范围第一条 本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。第二条 原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。第二章厂房与设施第三条 非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置。第四条质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的厂房的设计应当特别注意防止微生物污染根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。第五条 质量控制实验室通常应当与生产区分开。当生产操作不影响检验结果的准确性且检验操作对生产也无不利影响时中间控制实验室可设在生产区内。第三章设备第六条 设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等应当避免与中间产品或原料药直接接触以免影响中间产品或原料药的质量。当任何偏离上述要求的情况发生时应当进行评估和恰当处理保证对产品的质量和用途无不良影响。第七条 生产宜使用密闭设备密闭设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时应当有避免污染的措施。第八条 使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的应当说明设备可以共用的合理性并有防止交叉污染的措施。第九条 难以清洁的设备或部件应当专用。第十条设备的清洁应当符合以下要求:(一)同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时宜间隔适当的时间对设备进行清洁防止污染物(如降解产物、微生物)的累积。如有影响原料药质量的残留物更换批次时必须对设备进行彻底的清洁。(二)非专用设备更换品种生产前必须对设备(特别是从粗品精制开始的非专用设备)进行彻底的清洁防止交叉污染。(三)对残留物的可接受标准、清洁操作规程和清洁剂的选择应当有明确规定并说明理由。第十一条 非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准。第四章 物料第十二条 进厂物料应当有正确标识经取样(或检验合格)后可与现有的库存(如储槽中的溶剂或物料)混合经放行后混合物料方可使用。应当有防止将物料错放到现有库存中的操作规程。第十三条 采用非专用槽车运送的大宗物料应当采取适当措施避免来自槽车所致的交叉污染。第十四条 大的贮存容器及其所附配件、进料管路和出料管路都应当有适当的标识。第十五条 应当对每批物料至少做一项鉴别试验。如原料药生产企业有供应商审计系统时供应商的检验报告可以用来替代其它项目的测试。第十六条 工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料或转移到本企业另一生产场地的物料可以免检但必须取得供应商的检验报告且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准还应当对其容器、标签和批号进行目检予以确认。免检应当说明理由并有正式记录。第十七条 应当对首次采购的最初三批物料全检合格后方可对后续批次进行部分项目的检验但应当定期进行全检并与供应商的检验报告比较。应当定期评估供应商检验报告的可靠性、准确性。第十八条可在室外存放的物料应当存放在适当容器中有清晰的标识并在开启和使用前应当进行适当清洁。第十九条必要时(如长期存放或贮存在热或潮湿的环境中)应当根据情况重新评估物料的质量确定其适用性。第五章验证第二十条应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性、影响产品关键质量属性的关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围通过验证证明工艺操作的重现性。关键质量属性和工艺参数通常在研发阶段或根据历史资料和数据确定。第二十一条 验证应当包括对原料药质量(尤其是纯度和杂质等)有重要影响的关键操作。第二十二条验证的方式:(一)原料药生产工艺的验证方法一般应为前验证。因原料药不经常生产、批数不多或生产工艺已有变更等原因难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时可进行同步验证。(二)如没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大变更时可例外进行回顾性验证。该验证方法适用于下列情况:关键质量属性和关键工艺参数均已确定已设定合适的中间控制项目和合格标准除操作人员失误或设备故障外从未出现较大的工艺或产品不合格的问题已明确原料药的杂质情况。(三)回顾性验证的批次应当是验证阶段中有代表性的生产批次包括不合格批次。应当有足够多的批次数以证明工艺的稳定。必要时可用留样检验获得的数据作为回顾性验证的补充。第二十三条 验证计划:(一)应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类别决定工艺验证的运行次数。前验证和同步验证通常采用连续的三个合格批次但在某些情况下需要更多的批次才能保证工艺的一致性(如复杂的原料药生产工艺或周期很长的原料药生产工艺)。(二)工艺验证期间应当对关键工艺参数进行监控。与质量无关的参数(如与节能或设备使用相关控制的参数)无需列入工艺验证中。(三)工艺验证应当证明每种原料药中的杂质都在规定的限度内并与工艺研发阶段确定的杂质限度或者关键的临床和毒理研究批次的杂质数据相当。第二十四条 清洁验证:(一)清洁操作规程通常应当进行验证。清洁验证一般应当针对污染物、所用物料对原料药质量有最大风险的状况及工艺步骤。(二)清洁操作规程的验证应当反映设备实际的使用情况。如果多个原料药或中间产品共用同一设备生产且采用同一操作规程进行清洁的则可选择有代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物。应当根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物而残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。(三)清洁验证方案应当详细描述需清洁的对象、清洁操作规程、选用的清洁剂、可接受限度、需监控的参数以及检验方法。该方案还应当说明样品类型(化学或微生物)、取样位置、取样方法和样品标识。专用生产设备且产品质量稳定的可采用目检法确定可接受限度。(四)取样方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法(如直接萃取法)以对不溶性和可溶性残留物进行检验。(五)应当采用经验证的灵敏度高的分析方法检测残留物或污染物。每种分析方法的检测限必须足够灵敏能检测残留物或污染物的限度标准。应当确定分析方法可达到的回收率。残留物的限度标准应当切实可行并根据最有害的残留物来确定可根据原料药的药理、毒理或生理活性来确定也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。(六)对需控制热原或细菌内毒素污染水平的生产工艺应当在设备清洁验证文件中有详细阐述。(七)清洁操作规程经验证后应当按验证中设定的检验方法定期进行监测保证日常生产中操作规程的有效性。第六章文件第二十五条 企业应当根据生产工艺要求、对产品质量的影响程度、物料的特性以及对供应商的质量评估情况确定合理的物料质量标准。第二十六条中间产品或原料药生产中使用的某些材料如工艺助剂、垫圈或其它材料可能对质量有重要影响时也应当制定相应材料的质量标准。第二十七条 原料药的生产工艺规程应当包括:(一)所生产的中间产品或原料药名称。(二)标有名称和代码的原料和中间产品的完整清单。(三)准确陈述每种原料或中间产品的投料量或投料比包括计量单位。如果投料量不固定应当注明每种批量或产率的计算方法。如有正当理由可制定投料量合理变动的范围。(四)生产地点、主要设备(型号及材质等)。(五)生产操作的详细说明包括:操作顺序所用工艺参数的范围取样方法说明所用原料、中间产品及成品的质量标准完成单个步骤或整个工艺过程的时限(如适用)按生产阶段或时限计算的预期收率范围必要时需遵循的特殊预防措施、注意事项或有关参照内容可保证中间产品或原料药适用性的贮存要求包括标签、包装材料和特殊贮存条件以及期限。第七章生产管理第二十八条 生产操作:(一)原料应当在适宜的条件下称量以免影响其适用性。称量的装置应当具有与使用目的相适应的精度。(二)如将物料分装后用于生产的应当使用适当的分装容器。分装容器应当有标识并标明以下内容:物料的名称或代码接收批号或流水号分装容器中物料的重量或数量必要时标明复验或重新评估日期。(三)关键的称量或分装操作应当有复核或有类似的控制手段。使用前生产人员应当核实所用物料正确无误。(四)应当将生产过程中指定步骤的实际收率与预期收率比较。预期收率的范围应当根据以前的实验室、中试或生产的数据来确定。应当对关键工艺步骤收率的偏差进行调查确定偏差对相关批次产品质量的影响或潜在影响。(五)应当遵循工艺规程中有关时限控制的规定。发生偏差时应当作记录并进行评价。反应终点或加工步骤的完成是根据中间控制的取样和检验来确定的则不适用时限控制。(六)需进一步加工的中间产品应当在适宜的条件下存放确保其适用性。第二十九条生产的中间控制和取样:(一)应当综合考虑所生产原料药的特性、反应类型、工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定控制标准、检验类型和范围。前期生产的中间控制严格程度可较低越接近最终工序(如分离和纯化)中间控制越严格。(二)有资质的生产部门人员可进行中间控制并可在质量管理部门事先批准的范围内对生产操作进行必要的调整。在调整过程中发生的中间控制检验结果超标通常不需要进行调查。(三)应当制定操作规程详细规定中间产品和原料药的取样方法。(四)应当按照操作规程进行取样取样后样品密封完好防止所取的中间产品和原料药样品被污染。第三十条 病毒的去除或灭活:(一)应当按照经验证的操作规程进行病毒去除和灭活。(二)应当采取必要的措施防止病毒去除和灭活操作后可能的病毒污染。敞口操作区应当与其它操作区分开并设独立的空调净化系统。(三)同一设备通常不得用于不同产品或同一产品不同阶段的纯化操作。如果使用同一设备应当采取适当的清洁和消毒措施防止病毒通过设备或环境由前次纯化操作带入后续纯化操作。第三十一条原料药或中间产品的混合:(一)本条中的混合指将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并以得到均一产品的工艺过程。将来自同一批次的各部分产品(如同一结晶批号的中间产品分数次离心)在生产中进行合并或将几个批次的中间产品合并在一起作进一步加工可作为生产工艺的组成部分不视为混合。(二)不得将不合格批次与其它合格批次混合。(三)拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单独检验并符合相应质量标准。(四)混合操作可包括:将数个小批次混合以增加批量将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次。(五)混合过程应当加以控制并有完整记录混合后的批次应当进行检验确认其符合质量标准。(六)混合的批记录应当能够追溯到参与混合的每个单独批次。(七)物理性质至关重要的原料药(如用于口服固体制剂或混悬剂的原料药)其混合工艺应当进行验证验证包括证明混合批次的质量均一性及对关键特性(如粒径分布、松密度和堆密度)的检测。(八)混合可能对产品的稳定性产生不利影响的应当对最终混合的批次进行稳定性考察。(九)混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产品的生产日期确定。第三十二条生产批次的划分原则:(一)连续生产的原料药在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。(二)间歇生产的原料药可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。第三十三条 污染的控制:(一)同一中间产品或原料药的残留物带入后续数个批次中的应当严格控制。带入的残留物不得引入降解物或微生物污染也不得对原料药的杂质分布产生不利影响。(二)生产操作应当能够防止中间产品或原料药被其它物料污染。(三)原料药精制后的操作应当特别注意防止污染。第三十四条 原料药或中间产品的包装:(一)容器应当能够保护中间产品和原料药使其在运输和规定的贮存条件下不变质、不受污染。容器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而影响中间产品或原料药的质量。(二)应当对容器进行清洁如中间产品或原料药的性质有要求时还应当进行消毒确保其适用性。(三)应当按照操作规程对可以重复使用的容器进行清洁并去除或涂毁容器上原有的标签。(四)应当对需外运的中间产品或原料药的容器采取适当的封装措施便于发现封装状态的变化。第八章不合格中间产品或原料药的处理第三十五条不合格的中间产品和原料药可按第三十六条、第三十七条的要求进行返工或重新加工。不合格物料的最终处理情况应当有记录。第三十六条 返工:(一)不符合质量标准的中间产品或原料药可重复既定生产工艺中的步骤进行重结晶等其它物理、化学处理如蒸馏、过滤、层析、粉碎方法。(二)多数批次都要进行的返工应当作为一个工艺步骤列入常规的生产工艺中。(三)除已列入常规生产工艺的返工外应当对将未反应的物料返回至某一工艺步骤并重复进行化学反应的返工进行评估确保中间产品或原料药的质量未受到生成副产物和过度反应物的不利影响。(四)经中间控制检测表明某一工艺步骤尚未完成仍可按正常工艺继续操作不属于返工。第三十七条重新加工:(一)应当对重新加工的批次进行评估、检验及必要的稳定性考察并有完整的文件和记录证明重新加工后的产品与原工艺生产的产品质量相同。可采用同步验证的方式确定重新加工的操作规程和预期结果。(二)应当按照经验证的操作规程进行重新加工将重新加工的每个批次的杂质分布与正常工艺生产的批次进行比较。常规检验方法不足以说明重新加工批次特性的还应当采用其他的方法。第三十八条物料和溶剂的回收:(一)回收反应物、中间产品或原料药(如从母液或滤液中回收)应当有经批准的回收操作规程且回收的物料或产品符合与预定用途相适应的质量标准。(二)溶剂可以回收。回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使用的应当对回收过程进行控制和监测确保回收的溶剂符合适当的质量标准。回收的溶剂用于其它品种的应当证明不会对产品质量有不利影响。(三)未使用过和回收的溶剂混合时应当有足够的数据表明其对生产工艺的适用性。(四)回收的母液和溶剂以及其它回收物料的回收与使用应当有完整、可追溯的记录并定期检测杂质。第九章质量管理第三十九条 原料药质量标准应当包括对杂质的控制(如有机杂质、无机杂质、残留溶剂)。原料药有微生物或细菌内毒素控制要求的还应当制定相应的限度标准。第四十条 按受控的常规生产工艺生产的每种原料药应当有杂质档案。杂质档案应当描述产品中存在的已知和未知的杂质情况注明观察到的每一杂质的鉴别或定性分析指标(如保留时间)、杂质含量范围以及已确认杂质的类别(如有机杂质、无机杂质、溶剂)。杂质分布一般与原料药的生产工艺和所用起始原料有关从植物或动物组织制得的原料药、发酵生产的原料药的杂质档案通常不一定有杂质分布图。第四十一条 应当定期将产品的杂质分析资料与注册申报资料中的杂质档案或与以往的杂质数据相比较查明原料、设备运行参数和生产工艺的变更所致原料药质量的变化。第四十二条 原料药的持续稳定性考察:(一)稳定性考察样品的包装方式和包装材质应当与上市产品相同或相仿。(二)正常批量生产的最初三批产品应当列入持续稳定性考察计划以进一步确认有效期。(三)有效期短的原料药在进行持续稳定性考察时应适当增加检验频次。第十章采用传统发酵工艺生产原料药的特殊要求第四十三条 采用传统发酵工艺生产原料药的应当在生产过程中采取防止物污染的措施。第四十四条 工艺控制应当重点考虑以下内容:(一)工作菌种的维护。(二)接种和扩增培养的控制。(三)发酵过程中关键工艺参数的监控。(四)菌体生长、产率的监控。(五)收集和纯化工艺过程需保护中间产品和原料药不受污染。(六)在适当的生产阶段进行微生物污染水平监控必要时进行细菌内毒素监测。第四十五条必要时应当验证培养基、宿主蛋白、其它与工艺、产品有关的杂质和污染物的去除效果。第四十六条 菌种的维护和记录的保存:(一)只有经授权的人员方能进入菌种存放的场所。(二)菌种的贮存条件应当能够保持菌种生长能力达到要求水平并防止污染。(三)菌种的使用和贮存条件应当有记录。(四)应当对菌种定期监控以确定其适用性。(五)必要时应当进行菌种鉴别。第四十七条 菌种培养或发酵:(一)在无菌操作条件下添加细胞基质、培养基、缓冲液和气体应当采用密闭或封闭系统。初始容器接种、转种或加料(培养基、缓冲液)使用敞口容器操作的应当有控制措施避免污染。(二)当微生物污染对原料药质量有影响时敞口容器的操作应当在适当的控制环境下进行。(三)操作人员应当穿着适宜的工作服并在处理培养基时采取特殊的防护措施。                               (四)应当对关键工艺参数(如温度、pH值、搅拌速度、通气量、压力)进行监控保证与规定的工艺一致。必要时还应当对菌体生长、产率进行监控。(五)必要时发酵设备应当清洁、消毒或灭菌。(六)菌种培养基使用前应当灭菌。(七)应当制定监测各工序微生物污染的操作规程并规定所采取的措施包括评估微生物污染对产品质量的影响确定消除污染使设备恢复到正常的生产条件。处理被污染的生产物料时应当对发酵过程中检出的外源微生物进行鉴别必要时评估其对产品质量的影响。(八)应当保存所有微生物污染和处理的记录。(九)更换品种生产时应当对清洁后的共用设备进行必要的检测将交叉污染的风险降低到最低程度。第四十八条 收获、分离和纯化:(一)收获步骤中的破碎后除去菌体或菌体碎片、收集菌体组分的操作区和所用设备的设计应当能够将污染风险降低到最低程度。(二)包括菌体灭活、菌体碎片或培养基组分去除在内的收获及纯化应当制定相应的操作规程采取措施减少产品的降解和污染保证所得产品具有持续稳定的质量。(三)分离和纯化采用敞口操作的其环境应当能够保证产品质量。(四)设备用于多个产品的收获、分离、纯化时应当增加相应的控制措施如使用专用的层析介质或进行额外的检验。第十一章术语第四十九条 下列术语含义是:(一)传统发酵指利用自然界存在的微生物或用传统方法(如辐照或化学诱变)改良的微生物来生产原料药的工艺。用“传统发酵”生产的原料药通常是小分子产品如抗生素、氨基酸、维生素和糖类。(二)非无菌原料药法定药品标准中未列有无菌检查项目的原料药。(三)关键质量属性指某种物理、化学、生物学或微生物学的性质应当有适当限度、范围或分布保证预期的产品质量。(四)工艺助剂在原料药或中间产品生产中起辅助作用、本身不参与化学或生物学反应的物料(如助滤剂、活性炭但不包括溶剂)。(五)母液结晶或分离后剩下的残留液。附录:生物制品第一章 范围第一条生物制品的制备方法是控制产品质量的关键因素。采用下列制备方法的生物制品属本附录适用的范围:(一)微生物和细胞培养包括DNA重组或杂交瘤技术(二)生物组织提取(三)通过胚胎或动物体内的活生物体繁殖。第二条 本附录所指生物制品包括:细菌类疫苗(含类毒素)、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、按药品管理的体内及体外诊断制品以及其它生物活性制剂如毒素、抗原、变态反应当原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节剂及微生态制剂等。第三条 生物制品的生产和质量控制应当符合本附录要求和国家相关规定。第二章 原则第四条 生物制品具有以下特殊性应当对生物制品的生产过程和中间产品的检验进行特殊控制:(一)生物制品的生产涉及生物过程和生物材料如细胞培养、活生物体材料提取等。这些生产过程存在固有的可变性因而其副产物的范围和特性也存在可变性甚至培养过程中所用的物料也是污染微生物生长的良好培养基。(二)生物制品质量控制所使用的生物学分析技术通常比理化测定具有更大的可变性。(三)为提高产品效价(免疫原性)或维持生物活性常需在成品中加入佐剂或保护剂致使部分检验项目不能在制成成品后进行。第三章 人员第五条从事生物制品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员(包括清洁、维修人员)均应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业知识和安全防护要求的培训。第六条 生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人应当具有相应的专业知识(微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学等)并能够在生产、质量管理中履行职责。第七条 应当对所生产品种的生物安全进行评估根据评估结果对生产、维修、检验、动物饲养的操作人员、管理人员接种相应的疫苗并定期体检。第八条 患有传染病、皮肤病以及皮肤有伤口者、对产品质量和安全性有潜在不利影响的人员均不得进入生产区进行操作或质量检验。未经批准的人员不得进入生产操作区。第九条 从事卡介苗或结核菌素生产的人员应当定期进行肺部X光透视或其它相关项目健康状况检查。第十条 生产期间未采用规定的去污染措施员工不得从接触活有机体或动物体的区域穿越到生产其它产品或处理不同有机体的区域中去。第十一条 从事生产操作的人员应当与动物饲养人员分开不得兼任。第四章 厂房与设备第十二条 生物制品生产环境的空气洁净度级别应当与产品和生产操作相适应厂房与设施不应对原料、中间体和成品造成污染。第十三条 生产过程中涉及高危因子的操作其空气净化系统等设施还应当符合特殊要求。第十四条 生物制品的生产操作应当在符合下表中规定的相应级别的洁净区内进行未列出的操作可参照下表在适当级别的洁净区内进行:洁净度级别生物制品生产操作示例B级背景下的局部A级附录一无菌药品中非最终灭菌产品规定的各工序灌装前不经除菌过滤的制品其配制、合并等C级体外免疫诊断试剂的阳性血清的分装、抗原与抗体的分装D级原料血浆的合并、组分分离、分装前的巴氏消毒口服制剂其发酵培养密闭系统环境(暴露部分需无菌操作)酶联免疫吸附试剂等体外免疫试剂的配液、分装、干燥、内包装  第十五条 在生产过程中使用某些特定活生物体的阶段应当根据产品特性和设备情况采取相应的预防交叉污染措施如使用专用厂房和设备、阶段性生产方式、使用密闭系统等。第十六条 灭活疫苗(包括基因重组疫苗)、类毒素和细菌提取物等产品灭活后可交替使用同一灌装间和灌装、冻干设施。每次分装后应当采取充分的去污染措施必要时应当进行灭菌和清洗。第十七条 卡介苗和结核菌素生产厂房必须与其它制品生产厂房严格分开生产中涉及活生物的生产设备应当专用。第十八条 致病性芽胞菌操作直至灭活过程完成前应当使用专用设施。炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌制品须在相应专用设施内生产。第十九条 其它种类芽孢菌产品在某一设施或一套设施中分期轮换生产芽胞菌制品时在任何时间只能生产一种产品。第二十条使用密闭系统进行生物发酵的可以在同一区域同时生产如单克隆抗体和重组DNA制品。第二十一条 无菌制剂生产加工区域应当符合洁净度级别要求并保持相对正压操作有致病作用的微生物应当在专门的区域内进行并保持相对负压采用无菌工艺处理病原体的负压区或生物安全柜其周围环境应当是相对正压的洁净区。第二十二条 有菌(毒)操作区应当有独立的空气净化系统。来自病原体操作区的空气不得循环使用来自危险度为二类以上病原体操作区的空气应当通过除菌过滤器排放滤器的性能应当定期检查。第二十三条 用于加工处理活生物体的生产操作区和设备应当便于清洁和去污染清洁和去污染的有效性应当经过验证。第二十四条 用于活生物体培养的设备应当能够防止培养物受到外源污染。第二十五条 管道系统、阀门和呼吸过滤器应当便于清洁和灭菌。宜采用在线清洁、在线灭菌系统。密闭容器(如发酵罐)的阀门应当能用蒸汽灭菌。呼吸过滤器应为疏水性材质且使用效期应当经验证。第二十六条 应当定期确认涉及菌毒种或产品直接暴露的隔离、封闭系统无泄漏风险。第二十七条 生产过程中被病原体污染的物品和设备应当与未使用的灭菌物品和设备分开并有明显标志。第二十八条 在生产过程中如需要称量某些添加剂或成分(如缓冲液)生产区域可存放少量物料。第二十九条 洁净区内设置的冷库和恒温室应当采取有效的隔离和防止污染的措施避免对生产区造成污染。第五章 动物房及相关事项第三十条用于生物制品生产的动物房、质量检定动物房、生产区应当各自分开。动物房的设计、建造及动物饲养管理要求等应当符合实验动物管理的相关规定。第三十一条 应当对生产及检验用动物的健康状况进行监控并有相应详细记录内容至少包括动物来源、动物繁殖和饲养条件、动物健康情况等。第三十二条 生产和检定用动物应当符合《中华人民共和国药典》的要求。第六章 生产管理第三十三条 当原辅料的检验周期较长时允许检验完成前投入使用但只有全部检验结果符合标准时成品才能放行。第三十四条 生产和检定用细胞需建立完善的细胞库系统(原始细胞库、主代细胞库和工作细胞库)。细胞库系统的建立、维护和检定应当符合《中华人民共和国药典》的要求。第三十五条生产和检定用菌毒种应当建立完善的种子批系统(原始种子批、主代种子批和工作种子批)。菌毒种种子批系统的建立、维护、保存和检定应当符合《中华人民共和国药典》的要求。第三十六条应当通过连续批次产品的一致性确认种子批、细胞库的适用性。种子批和细胞库建立、保存和使用的方式应当能够避免污染或变异的风险。第三十七条 种子批或细胞库和成品之间的传代数目(倍增次数、传代次数)应当与已批准注册资料中的规定一致不应随生产规模变化而改变。第三十八条 应当在适当受控环境下建立种子批和细胞库以保护种子批、细胞库以及操作人员。在建立种子批和细胞库的过程中操作人员不得在同一区域同时处理不同活性或具有传染性的物料(如病毒、细胞系或细胞株)。第三十九条 在指定人员的监督下经批准的人员才能进行种子批和细胞库操作。未经批准不得接触种子批和细胞库。第四十条 种子批与细胞库的来源、制备、贮存及其稳定性和复苏情况应当有记录。储藏容器应当在适当温度下保存并有明确的标签。冷藏库的温度应当有连续记录液氮贮存条件应当有适当的监测。任何偏离贮存条件的情况及纠正措施都应记录。库存台帐应当长期保存。第四十一条 不同种子批或细胞库的贮存方式应当能够防止差错、混淆或交叉污染。生产用种子批、细胞库应当在规定的贮存条件下在不同地点分别保存避免丢失。第四十二条 在贮存期间主代种子批和工作种子批储存条件应当一致主代细胞库和工作细胞库的储存条件应当一致。一旦取出使用不得再返回库内贮存。第四十三条 应当按照《中华人民共和国药典》中的“生物制品分批规程”对生物制品分批并编制批号。第四十四条 应当进行培养基适用性检查试验。培养基中不得添加未经批准的物质。第四十五条向发酵罐或其它容器中加料或从中取样时应当检查并确保管路连接正确并在严格控制的条件下进行确保不发生污染和差错。第四十六条 应当对产品的离心或混合操作采取隔离措施防止操作过程中产生的悬浮微粒导致的活性微生物扩散。第四十七条 培养基宜在线灭菌。向发酵罐或反应罐中通气以及添加培养基、酸、碱、消泡剂等成分所使用的过滤器宜在线灭菌。第四十八条 应当采用经过验证的工艺进行病毒去除或灭活处理操作过程中应当采取措施防止已处理的产品被再次污染。第四十九条 使用二类以上病原体进行生产时对产生的污物和可疑污染物品应当在原位消毒完全灭活后方可移出工作区。第五十条 不同产品的纯化应当分别使用专用的层析分离柱。不同批次之间应当对层析分离柱进行清洁或灭菌。不得将同一层析分离柱用于生产的不同阶段。应当明确规定层析分离柱的合格标准、清洁或灭菌方法及使用寿命。层析分离柱的保存和再生应当经过验证。第五十一条 对用于实验取样、检测或日常监测(如空气采样器)的用具和设备应当制定严格的清洁和消毒操作规程避免交叉污染。应当根据生产的风险程度对用具或设备进行评估必要时做到专物专区专用。第七章质量管理第五十二条 应当按照《中华人民共和国药典》或国家药品监督管理部门批准的质量标准对生物制品原辅料、中间产品、原液及成品进行检定。第五十三条中间产品的检验应当在适当的生产阶段完成当检验周期较长时可先进行后续工艺生产待检验合格后方可放行成品。第五十四条 必要时中间产品应当留样以满足复试或对中间控制确认的需要留样数量应当充足并在适宜条件下贮存。第五十五条 应当对生产过程中某些工艺(如发酵工艺)的相关参数进行连续监控连续监控数据应当纳入批记录。第五十六条 采用连续培养工艺(如微载体培养)生产的应当根据工艺特点制定相应的质量控制要求。第八章术语第五十七条 下列术语含义是:(一)原料指生物制品生产过程中使用的所有生物材料和化学材料不包括辅料。(二)辅料指生物制品在配制过程中所使用的辅助材料如佐剂、稳定剂、赋形剂等。附录:血液制品第一章 范围第一条 本附录中的血液制品特指人血浆蛋白类制品。本附录的规定适用于人血液制品的生产、质量控制、贮存、发放和运输。第二条本附录中的血液制品生产包括从原料血浆接收、入库贮存、复检、血浆分离、血液制品制备、检定到成品入库的全过程。第三条生产血液制品用原料血浆的采集、检验、贮存和运输应当符合《中华人民共和国药典》中“血液制品生产用人血浆”的规定和卫生部《单采血浆站质量管理规范》。第四条 血液制品的管理还应当符合国家相关规定。第二章 原则第五条 原料血浆可能含有经血液传播疾病的病原体(如HIV、HBV、HCV)为确保产品的安全性必须确保原料血浆的质量和来源的合法性必须对生产过程进行严格控制特别是病毒的去除和或灭活工序必须对原辅料及产品进行严格的质量控制。第三章 人员第六条 企业负责人应当具有血液制品专业知识并经过相关法律知识的培训。第七条 生产管理负责人应当具有相应的专业知识(如微生物学、生物学、免疫学、生物化学等)至少具有三年从事血液制品生产或质量管理的实践经验。第八条质量管理负责人和质量受权人应当具有相应的专业知识(如微生物学、生物学、免疫学、生物化学等)至少具有五年血液制品生产、质量管理的实践经验从事过血液制品质量保证、质量控制等相关工作。第九条 从事血液制品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员(包括清洁、维修人员)应当经过生物安全防护的培训尤其是经过预防经血液传播疾病方面的知识培训。第十条 从事血液制品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员应当接种预防经血液传播疾病的疫苗。第四章 厂房与设备第十一条 血液制品的生产厂房应当为独立建筑物不得与其它药品共用并使用专用的生产设施和设备。第十二条 原料血浆、血液制品检验实验室应当符合国务院《病原微生物实验室生物安全管理条例》、国家标准《实验室生物安全通用要求》的有关规定。第十三条 原料血浆检验实验室应当独立设置使用专用检验设备并应当有原位灭活或消毒的设备。如有空调系统应当独立设置。第十四条原料血浆破袋、合并、分离、提取、分装前的巴氏灭活等工序至少在D级洁净区内进行。第十五条 血浆融浆区域、组分分离区域以及病毒灭活后生产区域应当彼此分开生产设备应当专用各区域应当有独立的空气净化系统。第十六条 血液制品生产中应当采取措施防止病毒去除和或灭活前、后制品的交叉污染病毒去除和或灭活后的制品应当使用隔离的专用生产区域与设备并使用独立的空气净化系统。第五章 原料血浆第十七条企业对每批接收的原料血浆应当检查以下各项内容:(一)原料血浆采集单位与法定部门批准的单采血浆站一致(二)运输过程中的温度监控记录完整温度符合要求(三)血浆袋的包装完整无破损(四)血浆袋上的标签内容完整至少含有供血浆者姓名、卡号、血型、血浆编号、采血浆日期、血浆重量及单采血浆站名称等信息(五)血浆的检测符合要求并附检测报告。第十八条 原料血浆接收后企业应当对每一人份血浆进行全面复检并有复检记录。原料血浆的质量应当符合《中华人民共和国药典》相关要求。复检不合格的原料血浆应当按照规定销毁不得用于投料生产。第十九条原料血浆检疫期应当符合相关规定。第二十条 投产使用前应当对每批放行的原料血浆进行质量评价内容应当包括:(一)原料血浆采集单位与法定部门批准的单采血浆站一致。(二)运输、贮存过程中的温度监控记录完整温度符合要求。运输、贮存过程中出现的温度偏差按照偏差处理规程进行处理并有相关记录。(三)采用经批准的体外诊断试剂对每袋血浆进行复检并符合要求。(四)已达到检疫期所要求的贮存时限。(五)血浆袋破损或复检不合格的血浆已剔除并按规定处理。第二十一条 企业应当建立原料血浆的追溯系统确保每份血浆可追溯至供血浆者并可向前追溯到供血浆者最后一次采集的血浆之前至少个月内所采集的血浆。第二十二条 企业应当与单采血浆站建立信息交换系统出现下列情况应当及时交换信息:(一)发现供血浆者不符合相关的健康标准(二)以前病原体标记为阴性的供血浆者在随后采集到的原料血浆中发现任何一种病原体标记为阳性(三)原料血浆复验结果不符合要求(四)发现未按规程要求对原料血浆进行病原体检测(五)供血浆者患有可经由血浆传播病原体(如HAV、HBV、HCV和其他血源性传播肝炎病毒、HIV及目前所知的其它病原体)的疾病以及克雅病或变异型新克雅病(CJD或vCJD)。第二十三条 企业应当制定规程明确规定出现第二十二条中的任何一种情况的应对措施。应当根据涉及的病原体、投料量、检疫期、制品特性和生产工艺对使用相关原料血浆生产的血液制品的质量风险进行再评估并重新审核批记录。必要时应当召回已发放的成品。第二十四条 发现已投料血浆中混有感染HIV、HBV、HCV血浆的应当停止生产用相应投料血浆所生产的组分、中间产品、待包装产品及成品均予销毁。如成品已上市应当立即召回并向当地药品监督管理部门报告。第二十五条 质量管理部门应当定期对单采血浆站进行现场质量审计至少每半年一次并有质量审计报告。第六章 生产和质量控制第二十六条 企业应当对原料血浆、血浆蛋白组分、中间产品、成品的贮存、运输温度及条件进行验证。应当对贮存、运输温度及条件进行监控并有记录。第二十七条 用于特定病原体(HIV、HBV、HCV及梅毒螺旋体)标记检查的体外诊断试剂应当获得药品监督管理部门批准并经生物制品批签发检定合格。体外诊断试剂验收入库、贮存、发放和使用等应当与原辅料管理相同。第二十八条混合后血浆应当按《中国药典》规定进行取样、检验并符合要求。如检验结果不符合要求则混合血浆不得继续用于生产应当予以销毁。第二十九条 原料血浆解冻、破袋、化浆的操作人员应当穿戴适当的防护服、面罩和手套。第三十条 应当定期对破袋、融浆的生产过程进行环境监测并对混合血浆进行微生物限度检查以尽可能降低操作过程中的微生物污染。第三十一条 已经过病毒去除和或灭活处理的产品与尚未处理的产品应当有明显区分和标识并应当采用适当的方法防止混淆。第三十二条 不得用生产设施和设备进行病毒去除或灭活方法的验证。第三十三条 血液制品的放行应当符合《生物制品批签发管理办法》的要求。第七章 不合格原料血浆、中间产品、成品的处理第三十四条应当建立安全和有效地处理不合格原料血浆、中间产品、成品的操作规程处理应当有记录。附录:中药制剂第一章 范围第一条 本附录适用于中药材前处理、中药提取和中药制剂的生产、质量控制、贮存、发放和运输。第二条 民族药参照本附录执行。第二章 原则第三条 中药制剂的质量与中药材和中药饮片的质量、中药材前处理和中药提取工艺密切相关。应当对中药材和中药饮片的质量以及中药材前处理、中药提取工艺严格控制。在中药材前处理以及中药提取、贮存和运输过程中应当采取措施控制微生物污染防止变质。第四条 中药材来源应当相对稳定。注射剂生产所用中药材的产地应当与注册申报资料中的产地一致并尽可能采用规范化生产的中药材。第三章 机构与人员第五条 企业的质量管理部门应当有专人负责中药材和中药饮片的质量管理。第六条 专职负责中药材和中药饮片质量管理的人员应当至少具备以下条件:(一)具有中药学、生药学或相关专业大专以上学历并至少有三年从事中药生产、质量管理的实际工作经验或具有专职从事中药材和中药饮片鉴别工作八年以上的实际工作经验(二)具备鉴别中药材和中药饮片真伪优劣的能力(三)具备中药材和中药饮片质量控制的实际能力(四)根据所生产品种的需要熟悉相关毒性中药材和中药饮片的管理与处理要求。第七条 专职负责中药材和中药饮片质量管理的人员主要从事以下工作:(一)中药材和中药饮片的取样(二)中药材和中药饮片的鉴别、质量评价与放行(三)负责中药材、中药饮片(包括毒性中药材和中药饮片)专业知识的培训(四)中药材和中药饮片标本的收集、制作和管理。第四章 厂房设施第八条 中药材和中药饮片的取样、筛选、称重、粉碎、混合等操作易产生粉尘的应当采取有效措施以控制粉尘扩散避免污染和交叉污染如安装捕尘设备、排风设施或设置专用厂房(操作间)等。第九条 中药材前处理的厂房内应当设拣选工作台工作台表面应当平整、易清洁不产生脱落物。第十条 中药提取、浓缩等厂房应当与其生产工艺要求相适应有良好的排风、水蒸汽控制及防止污染和交叉污染等设施。第十一条 中药提取、浓缩、收膏工序宜采用密闭系统进行操作并在线进行清洁以防止污染和交叉污染。采用密闭系统生产的其操作环境可在非洁净区采用敞口方式生产的其操作环境应当与其制剂配制操作区的洁净度级别相适应。第十二条 中药提取后的废渣如需暂存、处理时应当有专用区域。第十三条浸膏的配料、粉碎、过筛、混合等操作其洁净度级别应当与其制剂配制操作区的洁净度级别一致。中药饮片经粉碎、过筛、混合后直接入药的上述操作的厂房应当能够密闭有良好的通风、除尘等设施人员、物料进出及生产操作应当参照洁净区管理。第十四条 中药注射剂浓配前的精制工序应当至少在D级洁净区内完成。第十五条 非创伤面外用中药制剂及其它特殊的中药制剂可在非洁净厂房内生产但必须进行有效的控制与管理。第十六条 中药标本室应当与生产区分开。第五章 物料第十七条 对每次接收的中药材均应当按产地、采收时间、采集部位、药材等级、药材外形(如全株或切断)、包装形式等进行分类分别编制批号并管理。第十八条接收中药材、中药饮片和中药提取物时应当核对外包装上的标识内容。中药材外包装上至少应当标明品名、规格、产地、采收(加工)时间、调出单位、质量合格标志中药饮片外包装上至少应当标明品名、规格、产地、产品批号、生产日期、生产企业名称、质量合格标志中药提取物外包装上至少应当标明品名、规格、批号、生产日期、贮存条件、生产企业名称、质量合格标志。第十九条 中药饮片应当贮存在单独设置的库房中贮存鲜活中药材应当有适当的设施(如冷藏设施)。第二十条 毒性和易串味的中药材和中药饮片应当分别设置专库(柜)存放。第二十一条 仓库内应当配备适当的设施并采取有效措施保证中药材和中药饮片、中药提取物以及中药制剂按照法定标准的规定贮存符合其温、湿度或照度的特殊要求并进行监控。第二十二条贮存的中药材和中药饮片应当定期养护管理仓库应当保持空气流通应当配备相应的设施或采取安全有效的养护方法防止昆虫、鸟类或啮齿类动物等进入防止任何动物随中药材和中药饮片带入仓储区而造成污染和交叉污染。第二十三条 在运输过程中应当采取有效可靠的措施防止中药材和中药饮片、中药提取物以及中药制剂发生变质。第六章 文件管理第二十四条 应当制定控制产品质量的生产工艺规程和其它标准文件:(一)制定中药材和中药饮片养护制度并分类制定养护操作规程(二)制定每种中药材前处理、中药提取、中药制剂的生产工艺和工序操作规程各关键工序的技术参数必须明确如:标准投料量、提取、浓缩、精制、干燥、过筛、混合、贮存等要求并明确相应的贮存条件及期限(三)根据中药材和中药饮片质量、投料量等因素制定每种中药提取物的收率限度范围(四)制定每种经过前处理后的中药材、中药提取物、中间产品、中药制剂的质量标准和检验方法。第二十五条 应当对从中药材的前处理到中药提取物整个生产过程中的生产、卫生和质量管理情况进行记录并符合下列要求:(一)当几个批号的中药材和中药饮片混合投料时应当记录本次投料所用每批中药材和中药饮片的批号和数量。(二)中药提取各生产工序的操作至少应当有以下记录:中药材和中药饮片名称、批号、投料量及监督投料记录提取工艺的设备编号、相关溶剂、浸泡时间、升温时间、提取时间、提取温度、提取次数、溶剂回收等记录浓缩和干燥工艺的设备编号、温度、浸膏干燥时间、浸膏数量记录精制工艺的设备编号、溶剂使用情况、精制条件、收率等记录其它工序的生产操作记录中药材和中药饮片废渣处理的记录。第七章 生产管理第二十六条 中药材应当按照规定进行拣选、整理、剪切、洗涤、浸润或其它炮制加工。未经处理的中药材不得直接用于提取加工。第二十七条 中药注射剂所需的原药材应当由企业采购并自行加工处理。第二十八条 鲜用中药材采收后应当在规定的期限内投料可存放的鲜用中药材应当采取适当的措施贮存贮存的条件和期限应当有规定并经验证不得对产品质量和预定用途有不利影响。第二十九条 在生产过程中应当采取以下措施防止微生物污染:(一)处理后的中药材不得直接接触地面不得露天干燥(二)应当使用流动的工艺用水洗涤拣选后的中药材用过的水不得用于洗涤其它药材不同的中药材不得同时在同一容器中洗涤。第三十条 毒性中药材和中药饮片的操作应当有防止污染和交叉污染的措施。第三十一条 中药材洗涤、浸润、提取用水的质量标准不得低于饮用水标准无菌制剂的提取用水应当采用纯化水。第三十二条中药提取用溶剂需回收使用的应当制定回收操作规程。回收后溶剂的再使用不得对产品造成交叉污染不得对产品的质量和安全性有不利影响。第八章 质量管理第三十三条 中药材和中药饮片的质量应当符合国家药品标准及省(自治区、直辖市)中药材标准和中药炮制规范并在现有技术条件下根据对中药制剂质量的影响程度在相关的质量标准中增加必要的质量控制项目。第三十四条 中药材和中药饮片的质量控制项目应当至少包括:(一)鉴别(二)中药材和中药饮片中所含有关成分的定性或定量指标(三)已粉碎生药的粒度检查(四)直接入药的中药粉末入药前的微生物限度检查(五)外购的中药饮片可增加相应原药材的检验项目(六)国家药品标准及省(自治区、直辖市)中药材标准和中药炮制规范中包含的其它检验项目。第三十五条 中药提取、精制过程中使用有机溶剂的如溶剂对产品质量和安全性有不利影响时应当在中药提取物和中药制剂的质量标准中增加残留溶剂限度。第三十六条 应当对回收溶剂制定与其预定用途相适应的质量标准。第三十七条 应当建立生产所用中药材和中药饮片的标本如原植(动、矿)物、中药材使用部位、经批准的替代品、伪品等标本。第三十八条 对使用的每种中药材和中药饮片应当根据其特性和贮存条件规定贮存期限和复验期。第三十九条 应当根据中药材、中药饮片、中药提取物、中间产品的特性和包装方式以及稳定性考察结果确定其贮存条件和贮存期限。第四十条每批中药材或中药饮片应当留样留样量至少能满足鉴别的需要留样时间应当有规定用于中药注射剂的中药材或中药饮片的留样应当保存至使用该批中药材或中药饮片生产的最后一批制剂产品放行后一年。第四十一条 中药材和中药饮片贮存期间各种养护操作应当有记录。第九章 委托生产第四十二条 中药材前处理和中药提取的委托生产应当至少符合以下要求:(一)委托生产使用的中药材和中药饮片来源和质量应当由委托方负责(二)委托方应当制定委托生产产品质量交接的检验标准。每批产品应当经检验合格后方可接收(三)委托生产的产品放行时应当查阅中药材和中药饮片检测报告书确认中药材和中药饮片的质量。第四十三条中药提取的委托生产还应当注意以下事项并在委托生产合同中确认:(一)所使用中药饮片的质量标准。(二)中药提取物的质量标准该标准应当至少包括提取物的含量测定或指纹图谱以及允许波动范围。(三)中药提取物的收率范围。(四)中药提取物的包装容器、贮存条件、贮存期限。(五)中药提取物的运输条件:中药提取物运输包装容器的材质、规格防止运输中质量改变的措施。(六)中药提取物交接的确认事项:每批提取物的交接记录受托人应当向委托人提供每批中药提取物的生产记录。(七)中药提取物的收率范围、包装容器、贮存条件、贮存期限、运输条件以及运输包装容器的材质、规格应当进行确认或验证。第一十章术语第四十四条 下列术语含义是:原药材  指未经前处理加工或未经炮制的中药材
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