药品生产质量管理规范检查指南（生产）

药品生产质量管理规范检查指南（生产） 第一章 总则 检查核心 本章是《药品生产质量管理规范》的总原则，是整部规范纲领性规定，是规范的灵魂，阐述了其法律依据、适用范围、管理目标和对企业坚持“诚信”的基本要求。 第一条 为规范药品生产质量管理，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》，制定本规范。 本条从法律角度明确了《药品生产质量管理规范》是在国家法律法规授权范围内颁布的规章，是制定本规章的依据。 《中华人民共和国药品管理法》第九条规定:“药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的《药品生产质量管理规范》组织生产。药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合《药品生产质量管理规范》的要求进行认证;对认证合格的，发给认证证书。” 《中华人民共和国药品管理法实施条例》 第五条规定:“ 省级以上人民政府药品监督管理部门应当按照《药品生产质量管理规范》和国务院药品监督管理部门规定的实施办法和实施步骤，组织对药品生产企业的认证工作;符合《药品生产质量管理规范》的，发给认证证书。其中，生产注射剂、放射性药品和国务院药品监督管理部门规定的生物制品的药品生产企业的认证工作，由国务院药品监督管理部门负责。药品生产质量管理规范》认证证书的格式由国务院药品监督管理部门统一规定”。 第二条 企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。 质量管理体系应用于整个产品的生命周期，包括产品从最初的研发、上市直至退市的所有阶段。 通过现场检查，了解企业是否围绕其建立的质量目标和质量方针开展药品质量管理活动;考察质量管理体系是否有效运行。 第三条 本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。 本条款阐明了实施药品GMP 的主要目的和要求:最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预订用途和注册要求的药品。该要求是企业规范生产行为的主线，也是检查员在检查过程中评价企业存在缺陷偏离程度的主线。 第四条 企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。由于该条款是确保本规范有效执行的基础，检查员应注意通过观察、比较等方式，甄别企业提供的资料数据和叙述的情况是否真实可信。 如发现虚假、欺骗行为，应当收集相关证据。 第十八条 企业应当配备足够数量并具有适当资质(含学历、培训和实践经验)的管理和操作人员，应当明确规定每个部门和每个岗位的职责。岗位职责不得遗漏，交叉的职责应当有明确规定。每个人所承担的职责不应当过多。 所有人员应当明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。 1.查看管理人员和操作人员资质，确认能否满足岗位职责要求。 1.1 管理人员包括:企业负责人、质量负责人、生产负责人、生产车间负责人、QA\QC负责人等; 1.2操作人员包括:生产车间岗位操作人员、实验室操作人员等; 1.3 查看的内容包括:所在岗位、所学专业、学历、从事制药行业年限、培训和实践经验等情况。 2.查看组织机构和人员花名册等，结合实际生产和质量管理情况，确认管理人员和操作人员数量是否满足需要。 3.查看各部门及岗位职责，确认规定是否明确、无交叉、无遗漏。 4.查看人员岗前培训和继续教育培训情况。 中药制剂 应同时考虑是否满足“中药制剂”附录第6.、7条相关要求: 1.专职负责中药材和中药饮片质量管理的人员应当至少具备以下条件: 1.1具有中药学、生药学或相关专业大专以上学历，并至少有三年从事中药生产、质量管理的实际工作经验;或具有专职从事中药材和中药饮片鉴别工作八年以上的实际工作经验; 1.2 具备鉴别中药材和中药饮片真伪优劣的能力; 1.3 具备所需生产品种的需要，熟悉相关毒性中药材和中药饮片的管理与处理要求。 1.4根据所生产品种的需要，熟悉相关毒性药材和中药饮片的管理与处理要求。 2 专职负责中药材和中药饮片质量管理人员主要从事以下工作: 2.1中药材和中药饮片的取样; 2.2 中药材与中药饮片的鉴别、质量评价与放行; 2.3 负责中药材、中药饮片(包括毒性中药材和中药饮片)专业知识的培训; 2.4 中药材和中药饮片标准的收集、制作和管理。 第十九条 职责通常不得委托给他人。确需委托的，其职责可委托给具有相当资质的指定人员。 现场检查请结合第十七条项下的检查指南内容进行检查。 1.查看关于职责委托的相关规程，规程中是否明确上述要求，规程中可包括对委托范围、委托程序和委托书等规定 2.查看职责的实际委托情况是否与规程要求一致。 第二十条 关键人员应当为企业的全职人员，至少应当包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。 质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。质量管理负责人和质量受权人可以兼任。应当制定 操作规程 操作规程下载怎么下载操作规程眼科护理技术滚筒筛操作规程中医护理技术操作规程 确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰。 1.了解企业的关键人员是否为全职人员，关注是否有效的履职; 2.查看关键人员的任命书、相关职责文件，结合现场检查情况是否互相兼任; 3.查看质量授权人的相关操作规程，并结合现场检查情况，确认质量授权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人的干扰。 第二十一条 企业负责人 企业负责人是药品质量的主要责任人，全面负责企业日常管理。为确保企业实现质量目标并按照本规范要求生产药品，企业负责人应当负责提供必要的资源，合理计划、组织和协调，保证质量管理部门独立履行其职责。 1.查看企业负责人的职责文件，是否明确其在生产和质量管理中的作用; 2.是否规定其提供必要的资源的职责，是否合理计划、组织和协调; 3.是否维护质量管理部门独立履行其职责，是否干扰质量授权人行使职权。 第二十二条 生产管理负责人 (一)资质: 1 生产管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历(或中级专业技术职称或执业药师资格)，具有至少三年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少有一年的药品生产管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。 (二)主要职责: 1.确保药品按照批准的工艺规程生产、贮存，以保证药品质量; 2.确保严格执行与生产操作相关的各种操作规程; 3.确保批生产记录和批包装记录经过指定人员审核并送交质量管理部门; 4.确保厂房和设备的维护保养，以保持其良好的运行状态; 5.确保完成各种必要的验证工作; 6.确保生产相关人员经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。 1.查阅生产管理负责人的档案和培训记录，看是否符合本条款的资质要求; 2.查阅生产管理负责人的职责是否包含所要求的主要职责。 第二十四条 生产管理负责人和质量管理负责人通常有下列共同的职责: (一)审核和批准产品的工艺规程、操作规程等文件; (二)监督厂区卫生状况; (三)确保关键设备经过确认; (四)确保完成生产工艺验证; (五)确保企业所有相关人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容; (六)批准并监督委托生产; (七)确定和监控物料和产品的贮存条件; (八)保存记录; (九)监督本规范执行状况; (十)监控影响产品质量的因素。 1.查阅生产管理负责人和质量管理负责人的职责，看是否包含条款要求的共同职责; 2.对于所要求的共同职责是否明确了各自的权利和责任。 第二十六条 企业应当指定部门或专人负责培训管理工作，应当有经生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准的培训 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 或计划，培训记录应当予以保存。 1.查看是否制定有培训管理规程; 2.查看培训管理规程中是否明确负责培训的部门或人员以及职责; 3.查看培训管理规程中是否明确培训方案或计划的起草、审核、批准人; 4.查看年度培训方案或计划的起草 、审核、批准是否与规程一致; 5.检查年度培训计划的执行情况，若不能按计划执行时，是否采取诸如变更控制等手段加以控制。 6.检查所进行的培训是否有记录，记录是否及时保存，且保存齐全。 第二十七条 与药品生产、质量有关的所有人员都应当经过培训，培训的内容应当与岗位的要求相适应。除进行本规范理论和实践的培训外，还应当有相关法规、相应岗位的职责、技能的培训，并定期评估培训的实际效果。 1.通过查阅相关管理规程、培训计划和培训签到表等方式，确认所有与本条款有关的人员按要求进行了培训。 培训内容应包括:GMP的相关知识、岗位标准操作规程、岗位职责、安全知识、相应的法规等方面的培训; 2.抽查岗位人员的培训档案; 3.考查企业是否对培训效果进行定期的评估。 2 第二十八条 高风险操作区(如:高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区)的工作人员应当接受专门的培训。 检查高风险操作区工作人员的培训档案，确认是否经过专门的培训才能上岗。 专门的培训主要指职业危害、个人职业安全防护、应急处理等方面的知识、工作技能的培训。 第二十九条 所有人员都应当接受卫生要求的培训，企业应当建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。 1.查看培训方案或计划中是否包含卫生方面的培训，如微生物方面、卫生学方面的培训。 2.查看企业是否建立有关人员卫生方面的管理规程，如卫生操作规程包括:健康检查与身体不适报告、工作着装与防护要求、洗手、更衣、卫生要求与洁净作业 、工作区人员限制等等。 3.对操作规程内容的检查见第三十条要求。 第三十条 人员卫生操作规程应当包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。生产区和质量控制区的人员应当正确理解相关的人员卫生操作规程。企业应当采取措施确保人员卫生操作规程的执行。 1.查看人员卫生操作规程中是否包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容，如健康检查与身体不适报告、工作着装与防护要求洗手更衣，卫生要求与洁净作业、个人物品不得带入生产区、不得在生产区吃东西、饮水等; 2.查看不同洁净级别区域是否有相应的人员卫生操作规程; 3.查看上述人员卫生操作规程的执行情况，包括培训、评估和实际操作。 第三十一条 企业应当对人员健康进行管理，并建立健康档案。直接接触药品的生产人员上岗前应当接受健康检查，以后每年至少进行一次健康检查。 1.查看企业是否制定了人员健康相关的管理规定; 1.1 是否对直接接触药品的生产人员健康进行了规定;是否制定体检不符合要求时的管理规定;是否制定了对身体不适时的管理规定; 1.2是否制定有每年体检的频次。 2.是否建立个人健康档案，抽查相关人员的健康档案;抽查新员工体检表，是否是在体检合格合格后上岗。 第三十二条 企业应当采取适当措施，避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。 1.查看企业是否按照本条款要求制定了相关的管理规定; 2.抽查出现上述问题时的处理情况 第三十三条 参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确需进入的，应当事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。 1.查看对进入生产区和质量控制区人员的管理规定，是否与本条款要求一致; 2.可抽查相关记录或进入生产区和质量控制区时企业如何进行的，如上述人员进入是生产区和质量控制区的手续和记录是否符合要求及是否进行监督指导等; 3.检查各个生产区和质量控制区进入人员数量是否符合规定。 第三十四条 任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。 1.查看相关更衣管理规定及培训情况; 2.结合“无菌药品”第六章“人员”第二十四条的规定，查看不同洁净级别的工作服设计是否符合相关要求; 工作服及其质量应当与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其样式和穿着应当能够满足产品和人员的要求。各洁净区的着装要求规定如下: 3 D级洁净区:应当将头发、 胡须等相关部位遮盖。应当穿合适的工作服和鞋子或鞋套。应当采取适当措施，以避免带入洁净区外的污染物。 C级洁净区:应当将头发、胡须等相关部位遮盖。应当戴口罩。应当穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子或鞋套。工作服应当不脱落纤维或微粒。 第三十五条 进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。 1.查看相关的管理规定; 2.现场是否有化妆和佩戴饰物的人员进入洁净区的现象。 第三十六条 生产区、仓储区应当禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。 1查看相关的管理规定; 2 现场看或抽查生产区、仓储区是否有非生产用物品。 第三十七条 操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。 1.查看相关的管理规定; 2.看现场操作人员是否裸手操作，裸手操作是否可能与物料、产品、与物料产品直接接触的包装材料和设备表面接触;无法避免裸手接触时，应在质量风险评估的基础上作出相关规定;必要时应检查现场是否有手部消毒措施。 第四十条 企业应当有整洁的生产环境;厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染;生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍;厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。 1.企业是否合理进行厂区内布局，是否能减少各个区域之间相互影响，对于建设后的洁净厂房能可靠、经济运行和确保产品质量都至关重要。企业在厂房设计过程中应根据产品生产的各个环节，充分评估各区可能造成相互影响的因素，合理规划; 2查看企业生产区、行政区与生活区是否分开; 2.1原料药生产区、三废化处理、锅炉房、青霉素类高致敏性药品生产厂房等应置于厂区最大频率下风侧; 2.2 厂区主要道路应贯彻人流与物流分流的原则，厂区道路应硬化，厂区周围应绿化。 2.3 厂区内是否有垃圾、痰迹、垃圾是否集中存放，生活、生产垃圾是否分开存放; 2.4是否有垃圾处理设备，位置是否适当。 第四十二条 厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。 1.查看企业是否结合生产工艺和产品要求对温度、湿度和通风进行评估，可参考《医药工业洁净产房设计规范》GB50457-2008检查厂房工程图纸，查看温度、湿度的验证数据和结论;关注洁净厂房换气次数是否符合设计要求和技术标准; 2.有防爆要求的洁净车间，照明灯具和安装应符合国家安全规定，注意检查防爆灯具的设置、清洁和维护，防止对产品造成污染; 3.查看企业是否制定洁净室(区)温、湿度控制的管理文件; 4.现场检查温、湿度监控装置(如温湿度计或传感器)的测试位置是否恰当，是否设置在影响产品质量的关键点、房间的最具有代表性的位置，如胶囊填充点(湿度)、回风口的温度等 5.查看温、湿度记录，检查现场读数与管理规定是否一致。 4 6.对照记录，查看出现偏差时的处理措施。 第四十三条 厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。 1.查看企业是否根据企业环境和实际情况，建立防止昆虫和其它动物进入的控制系统(可以允许外部公司提供专业服务); 2.查看仓储区和生产区是否有防止昆虫和其他动物进入的设施，有相应书面规程，规定灭鼠、杀虫等设施的使用方法和注意事项，有实施计划并定期检查维护和评估结果。 3.查看企业是否有对使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品是否造成污染进行评估。 第四十四条 应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。 1.查看企业厂房设计图纸、生产、贮存和质量控制区不应设计为非本区人员的直接通道; 2.查看企业是否有对人员进入进行权限限制的管理规定，包括对非洁净区人员进入洁净区的管理规定; 3.参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确需要进入的，应当事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。检查企业采取的措施如门禁或中央监控系统是否有效，现场检查是否按规定执行。 第二节 生产区 第四十六条 为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求: (一)应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告; (二)生产特殊性质的药品，如高致敏性药品(如青霉素类)或生物制品(如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品)，必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口; (三)生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备，并与其他药品生产区严格分开; (四)生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备;特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备; (五)用于上述第(二)、(三)、(四)项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理; (六)药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。 1.检查企业是否有多品种共用情况: 1.1若有，查看厂房、设施、设备多产品共用的评估过程。查看评估报告。可检查其是否对公共设施、设备生产的产品的药理、毒理、适应症、用药途径、处方成分的分析、设施与设备结构、清洁方法和残留水平等项进行风险评估，以此确定共用设施与设备的可行性; 1.2 如有非药品生产、查看企业评估同一厂房生产的非药用产品，对药品质量 5 可能产生不利影响的过程。 2.对于生产如高致敏性药品(如青霉素类)或生物制品(如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品)的企业: 2.1 企业是否采用专用和独立的厂房、生产设施和设备; 2.2青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，应注意检查现象压差监测情况和监测数据; 2.3排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，查看相关验证; 2.4观察排风口与其他空气净化系统进风口的距离、位置，看污染风险。 3 空调净化系统送风、回风或排风段的过滤器，拆卸、清洗(如有)和存放均应通过有效措施避免对环境、人员和其他产品使用的空气净化过滤器造成污染。 4.应检查本条款GMP规定第(二)、(三)、(四)项所述的空气净化系统是否经过净化处理并确认符合要求，必要时查看相关文件和记录;应核对设备日志、批记录等文件，印证其实际。 第四十七条 生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。 1.了解企业的生产规模和生产流转情况，检查生产区是否拥挤; 2.检查其生产操作区的面积是否能满足生产规模的要求，检查物料、中间产品、成品储存区域面积和空间是否与生产规模相适应; 3.检查生产区和储存区(指生产车间内)的物料和产品是否做到“有序存放; 4.是否有防止混淆、交叉污染、差错或遗漏的有效措施; 5.检查应关注以下区域: 生产操作区、物料和产品中间站、物料缓冲间、物料走廊、模具间、容器具存放间等 第四十八条 应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。 洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域(操作间)之间也应当保持适当的压差梯度。 口服液体和固体制剂、腔道用药(含直肠用药)、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。 1.查看空调净化系统平面布置图、洁净区平面布置图、洁净区换气次数(风速)、温湿度监控标准，依据无菌药品附录第九条的规定，确认是否与产品工序环境要求一致; 2.查看企业制定洁净区压差梯度分布标准是否满足上述要求; 3.查看空调净化机组、压差和温湿度监测点、监测规程和数据 4.对于不同级别区域，考虑不同操作间压差的要求，为防止交叉污染，其他功能区与称量、粉碎、制粒、压片等产尘量大的房间应保持适当的压差梯度和气流流向; 5.对照本条款要求，查看口服液体和固体制剂、腔道用药(含直肠给药)、表皮外用药品非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域的洁净级别;查看相应的环境微生物监控包装及依据。 各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表: 洁净度级别 悬浮粒子最大允许数/立方米 6 (3)静态 动态 ?0.5 ?5.0μ?0.5?5.0μm (2)μm m μm C级 352000 2900 352000 29000 D级 3520000 29000 不作规不作规定 定 注: 6.应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测: 6.1根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。 6.2在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对洁净区进行悬浮粒子监测。 生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经15,20分钟(指导值)自净— 后，洁净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准。 —应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区(必要时)进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规定要求。 7.应当对微生物进行动态监测，监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法(如棉签擦拭法和接触碟法)等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。 8.对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。 (1)洁净区微生物监测的动态标准如下: 表面微生物 洁净度 沉降菌(,90mm) 浮游菌 5指手套 级cfu /4小3 接触(,55mm) cfu/m (2)cfu /手别 时 cfu /碟 套 C100 50 25 , 级 D200 100 50 , 级 注: (1)表中各数值均为平均值。 (2)单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。 9.应当制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度。操作规程中应当详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。 中药制剂 应同时考虑是否满足“中药制剂”附录第13至15条的相关要求: 1.浸膏的配料、粉碎、过筛、混合等操作，其洁净度级别应当与其制剂配制操作区的洁净度级别一致。中药饮片经粉碎、过筛、混合后直接入药的，上述操作的厂房应当能够密闭，有良好的通风、除尘等设施，人员、物料进出及生产操作应当参照洁净区管理。 2.中药注射剂浓配前的精制工序应当至少在D级洁净区内完成。 3. 非创伤面外用中药制剂及其它特殊的中药制剂可在非洁净厂房内生产，但必须进行有效的控制与管理。 7 第四十九条 洁净区的内表面(墙壁、地面、天棚)应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。 1.对新厂区，应查看洁净室(区)施工验收文件，看有关材料是否符合规定，看厂房施工、验收文件，每步验收应有记录; 2.查看洁净室(区)的气密性，包括窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位的密封情况，是否不易积尘，易于清洁; 3.查看洁净区的维护、清洁、消毒(必要时)的管理规程和记录，是否满足上述要求。 第五十条 各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。 1.现场检查洁净室(区)内的各种管道、灯具、风口以及其他公共设施，查看是否有难于清洁的部位，并考查维护工作是否可能在生产区外进行; 2.查看厂房巡检 制度 关于办公室下班关闭电源制度矿山事故隐患举报和奖励制度制度下载人事管理制度doc盘点制度下载 和记录; 3.检查企业对厂房的定期检查，维护的 管理制度 档案管理制度下载食品安全管理制度下载三类维修管理制度下载财务管理制度免费下载安全设施管理制度下载 和记录。 第五十一条 排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水;不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。 1.现场检查地漏、水池、等排水设施的位置、区域、安装情况，地漏、水池有无峰值倒灌的装置，是否易清洁耐腐蚀; 2.检查是否使用明沟排水，如有，查看是否必要并符合上述要求。 第五十二条 制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。 检查企业是否根据称量物料允许的暴露等级(即洁净级别)，设置专门的称量设施，如层流罩、手套箱等，是否有效的控制粉尘扩散、交叉污染，并保护操作人员。 第五十三条 产尘操作间(如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间)应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。 1.确认产尘操作间是否设计相对负压并进行有效的监控，是否满足上述要求。现场检查压差监控装置和监控数据; 2.如无相对负压，考查是否采用其他有效的专门措施，如称量操作单元和独立的除尘系统等。 中药制剂 应同时考虑是否满足“中药制剂”附录第8—11条的相关要求: 1.中药材和中药饮片的取样、筛选、称重、粉碎、混合等操作易产生粉尘的，应当采取有效措施，以控制粉尘扩散，避免污染和交叉污染，如安装捕尘设备、排风设施或设置专用厂房(操作间)等。 2.中药材前处理的厂房内应当设拣选工作台，工作台表面应当平整、易清洁，不产生脱落物。 3.中药提取、浓缩等厂房应当与其生产工艺要求相适应，有良好的排风、水蒸汽控制及防止污染和交叉污染等设施。 4.中药提取、浓缩、收膏工序宜采用密闭系统进行操作，并在线进行清洁，以防止污染和交叉污染。采用密闭系统生产的，其操作环境可在非洁净区;采用敞口方式生产的，其操作环境应当与其制剂配制操作区的洁净度级别相适应。 第五十四条 用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。 包装操作包括内包装和外包装。 1.应检查包装操作区的布局设计是否满足上述要求; 2.如同一区域有数条包装线，是否有隔离措施。 8 第五十五条 生产区应当有适度的照明，目视操作区域的照明应当满足操作要求。 1.检查厂房是否有充足的照明，以便生产操作、清洗、设备维护保养等，对于有避光的要求的产品，应检查光源是否符合要求。 2.检查厂房照明设施的照度检测数据，尤其关注对照度有特殊要求的生产及检测(如灯检)环节，看是否符合规定。 第五十六条 生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。 中间控制一般在单独、专用的操作间进行;对于包装的中间过程控制，一般在包装生产(线)区域内设置过程控制台。 1.检查中间控制区域是否对生产操作区域产生影响，是否可能给药品带来质量风险; 2.同时，应考查生产操作是否对中间控制产生影响。 质量控制实验室通常应当与生产区分开。当生产操作部影响检验结果的准确行，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。 第六十八条 休息室的设置不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。 应检查休息室的位置和环境，观察其对生产区、仓储区和质量控制区可能造成不良影响。 第六十九条 更衣室和盥洗室应当方便人员进出，并与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。 1.更衣室和盥洗室应足够满足人员进出; 2.盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。 第七十条 维修间应当尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用备件和工具，应当放置在专门的房间或工具柜中。 1.维修操作易产生污染物，应尽量远离生产区; 2.应检查企业对工具带入洁净区是否有严格控制的流程，现场应查看洁净区内的维修工具，是否防止在专门的房间或工具柜中。 第七十一条 设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。 1.检查企业是否制定了设备的设计、选型、安装、改造和维护等方面的管理规程; 检查是否有竣工图，包括工艺设备和公用系统，应检查其设备变更管理记录。 2.生产设备应设计合理，满足预订用途需求，安装位置应与方便使用、清洁、消毒和日常保养; 3.现场检查并查阅设备管理文件，注意以下几点: 3.1所选设备的材质。设备内表面应光滑平整，便于清洁、不生锈、不产生脱落物，不得吸附或污染药品。 3.2清洗、消毒/灭菌的方法和一般周期，不能移动的设备应有原位清洗的设施; 3.3设备应安装在适当的位置，不遮挡通风口，便于设备生产操作，清洗、消毒 /灭菌、维护，需需清洗和灭菌的零部件应易于拆装。根据生产工艺要求，查看设备是否具备必要的密闭性、空气过滤设施等。 3.4 生产设备应在生产工艺规定的参数内运行。 9 第七十八条 生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定相应操作规程，设专人专柜保管，并有相应记录。 1.检查生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定相应的操作规程; 2.现场检查其保管条件是否满足安全、清洁、避免混淆的要求，检查是否设有专人专柜，查看相关记录。 第七十九条 设备的维护和维修不得影响产品质量。 1.检查文件，检查生产设备维修、保养规程，是否规定有定期维修、保养计划，并有相应的保证质量的措施，如维修或维护前必要的产品保护、维修或维护后对设备进行清洁，以及对设备相关性能的确认; 2.查看相应的记录，如批生产记录、设备日志，设备维修保养计划和记录，了解设备维修维护工作是否对设备使用和产品生产产生影响。 第八十一条 经改造或重大维修的设备应当进行再确认，符合要求后方可用于生产。 1.应依据企业的变更管理规程和在确认管理规程，检查企业是否明确对发生改造和重大维修的设备进行了风险评估和必要的再确认; 2.查看实际发生的变更是否履行了上述程序，并于批准后用于生产。 第八十二条 主要生产和检验设备都应当有明确的操作规程。 查阅企业的设备操作规程 目录 工贸企业有限空间作业目录特种设备作业人员作业种类与目录特种设备作业人员目录1类医疗器械目录高值医用耗材参考目录 或文件，了解其是否包括了全部主要的生产和检验设备。 第八十三条 生产设备应当在确认的参数范围内使用。 查看企业的生产设备档案、设备验证文件和相关的工艺规程中的参数要求，检查各设备在生产中使用的参数范围，是否在工艺规程确认的参数范围内使用。 第八十四条 应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。 生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。 如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法;如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。 1.检查企业是否依据设备用途建立相应的清洁程序和规程; 2.查看企业制定的清洁规程是否符合本条款的各项要求。现场检查时询问、确认操作人员是否了解清洁操作程序。 第八十五条 已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。 1查看已清洁的生产设备，容器具等存放条件是否符合本条款要求，是否有被污染的可能; 2查看清洁规程中是否要求设备清洁后尽快干燥。 第八十六条 用于药品生产或检验的设备和仪器，应当有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。 1.查看企业是否对用于药品生产或检验的设备和仪器建立了使用日志，能否依照时间顺序连续记录设备使用、清洁、维护和维修等信息，是否具有追溯性; 2.日志内容是否全面，是否包括了使用、清洁、维护、维修情况及日期、时间、 10 所生产及检验的药品名称、规格和批号等内容。 第八十七条 生产设备应当有明显的状态标识，标明设备编号和内容物(如名称、规格、批号);没有内容物的应当标明清洁状态。 1.检查设备文件是否有关于状态标识的上述规定; 2.检查现场，生产设备是否有状态标识，状态标识的内容、样式是否符合规定，标识是否明显。 第八十八条 不合格的设备如有可能应当搬出生产和质量控制区，未搬出前，应当有醒目的状态标识。 1.检查设备文件，对不合格设备是否有适当的存放管理规定; 2.检查生产和质量控制区现场，是否有不合格设备，如有，设备上是否有醒目的状态标识。 第八十九条 主要固定管道应当标明内容物名称和流向。 1.检查设备文件对设备管道的管理规定; 2.检现场应注意观察主要固定管道是否标明内容物名称和流向，包括公用工程系统(如风管、水管路、压缩空气、蒸汽等)物料输送管道等。 第九十条 应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。 1.查看计量器具是否有定期校准管理规定、台账计划，操作规程、校准记录和原始数据或鉴定证书; 2.现场检查是否定期校准，抽查仪器仪表的校准档案、计量检定证书和计量检定合格证。 第九十一条 应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确、可靠。 1.查看是否制定有校准管理规程、台账、档案; 2.检查校准标准操作规程是否与国家的计量规程要求一致，并按规程进行校准; 3.抽查关键设备上显示的校准状态是否有据可查。日常使用期间是否有日常校准的要求，并按要求执行。 第九十三条 衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当有明显的标识，标明其校准有效期。 查看相关设备和计量器具是否有明显的合格标识，标明校准有效期，必要时核对国家法定部门定期检定的合格证书。 第九十四条 不得使用未经校准、超过校准有效期、失准的衡器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、仪器。 1.结合校准台账、设备日志等，查看企业是否有使用未经校准，超过校准有效期、失准的衡器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、仪器; 2.检查企业对发生失败、失准的情况是否有偏差处理程序并认真执行。如发生，应检查前次校验合格后至发现偏差期间，偏差对药品质量的影响。 第九十五条 在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应当按照操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。校准和检查应当有相应的记录。 1.检查企业是否对在生产、包装、仓储过程中使用的自动或电子设备监理和检查操作规程; 2.检查企业是否按照规程对设备定期进行校准和检查，应检查其校准和检查记录内容是否完整。 第一百零三条 应当建立物料和产品的操作规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。 11 物料和产品的处理应当按照操作规程或工艺规程执行，并有记录。 1.对物料应关注以下内容: 1.1查看物料的相关管理规定、操作规程和记录，确认是否涵盖以下所有环节: —库房环节:物料接收、请验、取样、放行/拒收、储存、发放(至生产) —生产部门相关环节:物料领取(从库房)、车间暂存、称量配(备)料、暂存(待投料); —不合格的物料:储存、处理(销毁或退货等) 1.2通过核对，确认操作规程是否反应管理规定的要求，记录是否反应操作规程的执行情况，记录内容是否涵盖了各环节的重要操作、过程、发生时间、参与人员、相关的数据(如数量、重量、体积)、现象(如发现包装破损、物料信息与订单不符等)或结论(如是否来自合格的供应商、是否符合验收标准); 1.3查看物料(接收后)被赋予的信息标识，确认是否包括内部编码、质量状态(待验、合格、不合格)、取样痕迹(取样证、封口处理方式)、取样件数是否符合要求等; 1.4检查储存条件、物料复验、取样封口的相关规定和要求、出现偏差后的相关处理程序; 1.5通过查看相关文件记录，考察物料管理的有效性和可追溯性: —每批物料的库房台账和货物信息标识、历史信息是否完整、清晰、相互一致、便于查询、及时更新、与实物相符; —相关文件记录是否保存足够长的年限，以便开展产品质量相关的调查追溯。 1.6查看不合格物料的处理程序和实际处理情况，确认是否单独存放、有物理隔离(如专库上锁)，及时按规定处理(如销毁)并记录。 2对中间产品和待包装产品应关注以下内容: 对于生产周期中需要把中间产品和待包装品移交到库房暂存或寄库，以备后续生产的; 2.1查看中间产品和待包装产品库存管理(如涉及)规程、操作规程和记录，确认是否涵盖以下所有必要的环节;—生产部门:将中间产品或待包装品接移交至库房; —库房:中间产品和待包装品接收(从生产部门、入库或寄库)、储存、发放(至生产或包装); —不合格的中间产品或待包装品接收、储存、处理(销毁或返工等); 2.2通过核对，确认操作过规程是否反应管理规定的要求，记录是否反应操作规程的执行情况，涵盖了各环节的重要操作、过程、发生时间、参与人员、相关数据(如数量)等; 2.3通过查看相关文件记录、考察中间产品和待包装产品(包括不合格品(库存管理(如涉及)的有效性及可追溯性; —对每批中间产品和待包装品的检验结果和放行审核意见(如涉及)是否进行了确认，确保中间产品和待包装品放行后流入下一环节; —中间产品和待包装产品的库存台账和货位信息标识，历史信息是否完整、清晰、相互一致、便于查询、及时更新、与实物相符; —相关文件记录是否保存足够长的年限，以便开展与产品质量相关的调查追溯。 2.4查看不合格中间产品和待包装产品的处理程序和实际处理情况，确认是否单独存放、有物理隔离(如(如专库上锁)，及时按规定处理(如销毁)并记录。 3.对成品应关注以下内容: 3.1查看产成品及退货/召回产品库存管理规程、操作规程和记录，确认是否涵盖以下所有必要的环节; —生产部门:将成品接移交至库房; 12 —库房:成品接收(从生产部门、入库或寄库)、储存、发货; —退货/召回产品接收、储存、处理(如销毁)。 3.2通过核对，确认操作过规程是否反应管理规定的要求，记录是否反应操作规程的执行情况，涵盖了各环节的重要操作、过程、发生时间、参与人员、相关数据(如数量)等; 3.3通过查看相关文件记录、考察成品及退货/召回产品库存管理的有效性即可追溯性; —对每批成品的检验结果和放行审核意见是否进行了确认，确保产品放行后方可销售; —产成品及退货/召回产品的库房台账和货位信息标识，历史信息是否完整、清晰、相互一致、便于查询、及时更新、与实物相符; —相关文件记录是否保存足够长的年限，以便开展与产品质量相关的调查追溯。 3.4 查看不合格产品的处理程序和实际处理情况，确认是否单独存放、有物理隔离(如专库上锁)、及时按规定处理(如销毁)并有记录。 中药制剂 应同时考虑是否满足“中药制剂”附录第3条、第22条、第28条和第41条的要求 1.中药制剂的质量与中药材和中药饮片的质量、中药材前处理和中药提取工艺密切相关。应当对中药材和中药饮片的质量以及中药材前处理、中药提取工艺严格控制。在中药材前处理以及中药提取、贮存和运输过程中，应当采取措施控制微生物污染，防止变质。 2.贮存的中药材和中药饮片应当定期养护管理，仓库应当保持空气流通，应当配备相应的设施或采取安全有效的养护方法，防止昆虫、鸟类或啮齿类动物等进入，防止任何动物随中药材和中药饮片带入仓储区而造成污染和交叉污染。 3.鲜用中药材采收后应当在规定的期限内投料，可存放的鲜用中药材应当采取适当的措施贮存，贮存的条件和期限应当有规定并经验证，不得对产品质量和预定用途有不利影响。 4.中药材和中药饮片贮存期间各种养护操作应当有记录。 第一百零五条 物料和产品的运输应当能够满足其保证质量的要求，对运输有特殊要求的，其运输条件应当予以确认。 对于物料在企业内部不同地点之间的运输，还要查看物料从原地点境运输到达目的地点这一过程的管理规定、操作规程、交接与监控确认记录等文件; 中药制剂:在运输过程中，应当采取有效可靠的措施，防止中药材和中药饮片、中药提取物以及中药制剂发生变质。 第一百一十三条 只有经质量管理部门批准放行并在有效期或复验期内的原辅料方可使用。 查看原辅料放行程序，抽查相关记录和库房台账，与实物核对，尤其是对近有效期或复验期限的原辅料的处理方式和记录，确认是否满足上述条款的要求; 第一百一十五条 应当由指定人员按照操作规程进行配料，核对物料后，精确称量或计量，并作好标识。 第一百一十六条 配制的每一物料及其重量或体积应当由他人独立进行复核，并有复核记录。 第一百一十七条 用于同一批药品生产的所有配料应当集中存放，并作好标识。 对照上述115条、116条、117条的要求: 1.查看称量配料存在规程、记录和实际存在，包括: 1.1称量存在开始前地物料核对; 13 1.2称量或计量工具的使用是否能避免污染和交叉污染; 1.3评估实际生产中是否充分确保了称量或计量数据的准确性，有独立复核。 2.查看配料的包装措施，存放方式和标识信息，每批产品的生产配料是否集中存放，充分防止混淆、差错、交叉污染; 3.查看相关的人员培训和资格确认。 第一百一十八条 中间产品和待包装产品应当在适当的条件下贮存。 1.查看各阶段中间产品和待包装产品的管理、储存方式、条件和储存期限(如涉及)规定和相应的支持性依据，包括超过储存期限产品和偏离储存条件产品的处理程序; 2.查看实际储存情况、储存条件监控数据、超过储存期限和偏离储存条件产品的处理情况，是否与企业规定相符。 中药制剂 应同时考虑是否满足“中药制剂”附录第39条和43条第(四)款的要求: 1.应当根据中药材、中药饮片、中药提取物、中间产品的特性和包装方式以及稳定性考察结果，确定其贮存条件和贮存期限。 2.中药提取物的包装容器、贮存条件、贮存期限。 第一百一十九条 中间产品和待包装产品应当有明确的标识，并至少标明下述内容: (一)产品名称和企业内部的产品代码; (二)产品批号; (三)数量或重量(如毛重、净重等); (四)生产工序(必要时); (五)产品质量状态(必要时，如待验、合格、不合格、已取样)。 查看中间产品和待包装产品的标识信息是否满足本条款的要求，是否清晰、完整、正确、不易造成误解或混淆，如从产品名称是否能够区分出品种、规格和供需阶段。 第一百二十条 与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的管理和控制要求与原辅料相同。 请参考本章“第一节原则”和“第二节原辅料”中的相关条款和检查指导内容进行检查。 第一百二十一条 包装材料应当由专人按照操作规程发放，并采取措施避免混淆和差错，确保用于药品生产的包装材料正确无误。 查看包装材料发放管理、操作规程、抽查相关记录，与实物核对，并观察发放操作过程，确认是否满足本条款的要求。 第一百二十三条 印刷包装材料的版本变更时，应当采取措施，确保产品所用印刷包装材料的版本正确无误。宜收回作废的旧版印刷模版并予以销毁。 第一百二十五条 印刷包装材料应当由专人保管，并按照操作规程和需求量发放。 查看印刷包装材料发放规程和记录，确认是否符合本条款的要求。 根据企业不同的生产组织形式，印刷包装材料可以逐批发放，也可以一次性发放多批。后者应注意考查生产部门领取后的储存和使用是否有相应的管理和操作要求，并按要求执行。此外，应特别关注剩余包装材料退回(至库房或生产车间物料暂存间)情形下的管理情况。 第一百二十六条 每批或每次发放的与药品直接接触的包装材料或印刷包装材料，均应当有识别标志，标明所用产品的名称和批号。 14 查看已发放的包装材料的标识信息，相关管理规定和操作规程，确认是否满足本条款的要求。 第一百二十七条 过期或废弃的印刷包装材料应当予以销毁并记录。 查看过期或废弃的印刷包装材料的相关处理程序和记录，与实物(如有)相核对，确认是否满足本条款的要求。 第一百二十八条 成品放行前应当待验贮存。 查看成品入库及放行的相关程序和记录、成品实际管理情况，现场查看待验成品是否有待验标识，确认是否满足本条款的要求。 第一百二十九条 成品的贮存条件应当符合药品注册批准的要求。 1.对照产品的法定质量标准，查看企业关于成品贮存条件的规定，另外查看成品实际储存和相关管理情况，包括相应的监测记录，确认是否满足本条款的要求; 2.对于温度敏感(如冷藏保存)的成品，应查看对生产过程(如灯检、包装)等超出贮存条件范围的温度控制和时间限度要求，以及相应的验证数据。 第一百三十一条 不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的每个包装容器上均应当有清晰醒目的标志，并在隔离区内妥善保存。 查看不合格物料、中间产品、待包装产品和成品的储存地点、控制进入措施和每件包装上的标识信息，对照相关的管理、操作规程和记录，确认是否满足本条款的要求。 中药制剂 应同时考虑是否满足“中药制剂”附录第12条的要求: 中药提取后的废渣如需暂存、处理时有，应当有专用区域。 第一百三十二条 不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的处理应当经质量管理负责人批准，并有记录。 查看不合格物料、中间产品、待包装产品和成品的处理程序和记录，与实际情况(如实物)相对比，确认是否满足本条款的要求。 第一百三十三条 产品回收需经预先批准，并对相关的质量风险进行充分评估，根据评估结论决定是否回收。回收应当按照预定的操作规程进行，并有相应记录。回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期。 1.查看有关产品回收的管理规定和操作规程，是否满足本条款的要求; 2.抽查反映实际回收情况的相关文件，包括质量风险评估过程和结论、回收操作记录、回收处理后所得产品的有效期，是否满足本条款的要求。 第一百三十四条 制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才允许返工处理。返工应当有相应记录。 查看返工、重新加工(后者仅允许原料在必要时涉及，下同)的管理和操作规程，抽查具体的返工、重新加工批次的相关文件，包括质量风险评估过程结论、返工/重新加工的操作记录，确保是否满足本条款的要求。 第一百三十五条 对返工或重新加工或回收合并后生产的成品，质量管理部门应当考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。 1.查看成品质量标准和稳定性考察管理规程中涉及返工、重新加工(后者仅允许原料药在必要时涉及，下同)及回收合并的具体操作过程能够和控制情况相对照，评估彼此间的相关性; 2.查看返工、重新加工及回收合并批次产品的相关检验数据，稳定性试验数据，以及相应的评估结论和必要的后续措施，如当批产品的处理、其他相关批次产品调 15 查、工艺可行性及过程控制充分性的重新评估等。 第一百三十八条 企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。 1.是否制定关于确认与验证的相关管理文件，是否规定了如何制定验证主计划; 1.1是否明确确认和验证工作的负责部门或负责人，及其职责; 1.2是否明确了企业的验证策略(或方针)，并包括关键操作要素的确认或验证; 1.3确认工作是否贯穿了厂房设施、设备的设计、采购、施工/安装、测试、操作、维护、变更以及终止使用的整个生命周期。 2.是否应用质量风险评估和系统影响评估的方法来确定或验证的范围和程度。 第一百三十九条 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采 用 经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。 1.企业的厂房、设施、设备和检验仪器是否经过确认; 2.生产工艺是否经过验证; 3.操作规程及生产记录的规定是否与验证的结果相符合; 4.检验方法是否经过确认或验证，并应用于检验中; 5.是否制定有再确认或验证周期，并抽查是否按要求进行了再验证或验证。 第一百四十条 应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标: (一)设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求; (二)安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准; (三)运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准; (四)性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准; (五)工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。 1.是否制定确认与验证的方案和相关记录; 1.1方案是否包括并明确叙述了应当确认或验证的关键步骤与操作; 1.2方案是否制定了科学合理的可接受标准; 1.3实施过程中的偏差与变更是否进行记录并有合理性说明。 2.确认或验证的方案是否能满足本条款的预定目标; 3.验证管理规程中，确认工作是否贯穿了厂房设施设备的设计、采购、施工、测试、操作、维护、变更以及终止使用的整个生命周期。对于已有厂房、设施、设备其设计确认和安装确认可通过其实施GMP的实际情况进行考查。 第一百四十一条 采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。 1.采用新的生产工艺处方或生产工艺前，是否进行了相应的验证; 2.所进行的验证条件和环境是否与实际的一致; 3.所取得的验证结果是否纳入所编写的生产工艺规程中; 4.所取得的验证结果是否能证明生产工艺稳定。 第一百四十二条 当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境(或厂房)、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。 1.当出现可能影响到产品质量的变更时，是否进行性确认或验证; 16 2.是否对上述变更的确认或验证结果进行评估; 3.对实施上述变更是否在确认或验证结果、评估后才完成变更; 4.对需要经过药品监管部门批准的变更是否在批准后才将变更投入生产中。 注:此条款可结合变更管理相关GMP条款检查。 第一百四十三条 清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。 1.检查清洁方法是否经过验证:主要指物料或产品直接接触设备、容器或用具的清洁方法、含人工清洁、自动清洁等方法; 2.清洁验证的方法和结果是否能反映清洁的效果，并能证明有效防止污染和交叉污染; 3.验证方案应结合企业实际情况，在风险评估的基础上合理的制定;应关重点关注多品种共用的设备的清洁验证; 4.清洁验证方案和报告中应至少包括设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、清洁和消毒方法、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的可接受标准(性质和限度)、残留物地灵敏度等因素。 清洁验证: 1.清洁操作规程通常应当进行验证。清洁验证一般应当针对污染物、所用物料对原料药质量有最大风险的状况及工艺步骤。 2.清洁操作规程的验证应当反映设备实际的使用情况。如果多个原料药或中间产品共用同一设备生产，且采用同一操作规程进行清洁的，则可选择有代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物。应当根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物，而残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。 3.清洁验证方案应当详细描述需清洁的对象、清洁操作规程、选用的清洁剂、可接受限度、需监控的参数以及检验方法。该方案还应当说明样品类型(化学或微生物)、取样位置、取样方法和样品标识。专用生产设备且产品质量稳定的，可采用目检法确定可接受限度。 4.取样方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法(如直接萃取法)，以对不溶性和可溶性残留物进行检验。 5.应当采用经验证的灵敏度高的分析方法检测残留物或污染物。每种分析方法的检测限必须足够灵敏，能检测残留物或污染物的限度标准。应当确定分析方法可达到的回收率。残留物的限度标准应当切实可行，并根据最有害的残留物来确定，可根据原料药的药理、毒理或生理活性来确定，也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。 6.对需控制热原或细菌内毒素污染水平的生产工艺，应当在设备清洁验证文件中有详细阐述。 7.清洁操作规程经验证后应当按验证中设定的检验方法定期进行监测，保证日常生产中操作规程的有效性。 —查看是否制定有关清洁验证的管理规定; —检查企业的清洁验证是否与上述要求相符; —检查企业的清洁操作规程是否与验证时的清洁方法一致; —查看清洁使用的清洗剂、清洁剂(如涉及)是否与验证时使用的一致; —查看清洁后的检测是否与验证一致。 第一百四十四条 确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。 17 1.是否制定有药品生产再验证的管理规定。是否按照国家法规及企业文件规定的药品生产周期进行再验证; 2.再验证或再验证周期是否根据产品质量回顾分析情况制定; 3.对关键的生产工序是否定期进行再验证，如: 3.1 灭菌工艺:一年至少一次 3.2培养基分装模拟验证:一年二次 3.3 设备/公用系统:定期(一般一年)进行，通过预防性维护和维修记录，设备运行记录及产品年度回顾类评价设备是否仍处于原确认/验证状态。如发生异常情况，应对设备/公用系统实施再确认/验证; 3.4 生产工艺:以产品年度回顾的方式对现行生产工艺的可行性及有效性进行评估，如工艺稳定，三年进行一次产品工艺验证，对生产工艺产生疑问时，应进行工艺再验证; 3.5 清洁程序:原位清洁(CIP)程序一般每五年进行一次再验证，手工清洁程序一般每三年进行一次再验证; 3.6检验方法:定期(一般为一年)对检验方法获得的结果做趋势分析，如发现系统误差或对某些数据产生怀疑时，应实施再验证。 4.验证结果是否与首次确认或验证的结果比较，并进行评估。 第一百四十五条 企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。 1.是否制定有验证总计划; 2.计划中是否对验证工作提出总体要求，是否包括验证涉及的所有内容; 3.是否对验证工作的目标、范围和要求进行了明确的规定; 4.是否制定相关人员或部门的职责 第一百四十六条 验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。 1.验证总计划是否包括厂房、设备、生产工艺、清洁程序、检验方法、检验仪器、生产过程控制测试程序以及计算机化系统(如涉及)等的验证;对产品质量有重要影响的系统和程序不得遗漏; 2.是否规定起草、审核、批准和实施验证各阶段工作人员的职责和要求; 3.验证总计划中是否有偏差讨论和最终评估的要求; 4.是否按验证总计划制定了各系统及工艺验证计划，并实施验证; 5.验证完成后，应确保验证状态得以保持(如建立日常监控计划)。 第一百四十七条 应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。 从验证总计划中选取关键项目进行检查: 1.是否按照验证的相关管理规定，审核、批准所制定的验证方案; 2.确认或验证方案是否明确所参与确认或验证人员和部门的职责; 第一百四十八条 确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论(包括评价和建议)应当有记录并存档。 1.批准后的确认或验证方案是否进行了培训，是否有培训记录; 2.确认或验证方案实施的整个过程能够是否与确认或验证的方案一致，记录是否正确; 3.确认或验证完成后是否写出报告，并对确认或验证过程中产生的偏差进行分析和说明;如果失败，企业采取了何种处理方式; 4.是否确认或验证的结果，结论进行评价和建议; 5.确认或验证报告是否经过相关人员的审核和批准。 18 第一百四十九条 应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。 1.是否根据验证结果批准制定或适当修订(必要时)相应的工艺规程和操作规程; 2.现场抽查工艺规程或操作规程看是否与验证结果一致。 第一节 原 则 第一百五十条 文件是质量保证系统的基本要素。企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。 1.企业是否制定所生产品种的质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及相应的记录; 2.是否将这些文件纳入文件管理体系中; 3.所制定的质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及相应的记录是否符合规范要求。 中药制剂 应同时考虑是否满足“中药制剂”附录第24条相关要求: 应当制定控制产品质量的生产工艺规程和其它标准文件: 1.制定中药材和中药饮片养护制度，并分类制定养护操作规程; 2.制定每种中药材前处理、中药提取、中药制剂的生产工艺和工序操作规程，各关键工序的技术参数必须明确，如:标准投料量、提取、浓缩、精制、干燥、过筛、混合、贮存等要求，并明确相应的贮存条件及期限; 3.根据中药材和中药饮片质量、投料量等因素，制定每种中药提取物的收率限度范围; 4.制定每种经过前处理后的中药材、中药提取物、中间产品、中药制剂的质量标准和检验方法。 —检查企业制定的生产工艺和相关文件是否符合上述要求。 第一百五十一条 企业应当建立文件管理的操作规程，系统地设计、制定、审核、批准和发放文件。与本规范有关的文件应当经质量管理部门的审核。 1.了解企业的文件管理体系，是否明确文件的管理部门，是否在该部门的职责中能够体现: 2.企业是否制定文件的管理规程，内容是否完整，是否将文件的设计、制定审核、批准和发放等内容纳入。并有相关的管理规定; 3.是否规定所有与本规范有关的文件需经质量管理部门的审核; 4.现场检查执行情况是否符合规定要求。 第一百五十二条 文件的内容应当与药品生产许可、药品注册等相关要求一致，并有助于追溯每批产品的历史情况。 1.所制定的文件是否与药品许可证和相关备案批件的内容一致; 2.所制定的文件是否与药品注册批件及相关法规要求一致; 3.所制定的文件是否具有可追溯性。 第一百五十三条 文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等应当按照操作规程管理，并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁记录。 1.是否制定有起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等管理规程，应明确起草人或修订人、审核人、批准人及其职责; 2.现场抽查几份文件，看是否按照制定的规程进行; 3.是否建立有分发、撤销、复制、销毁记录，并按照进行登记，能确保现场使用的是最新版本的文件，不会出现过期文件; 4.现场抽查几份文件看是否都是最新版本的 5.文件涉及多个部门时，职责是否明确，任务分配是否清晰; 19 6.还可以抽查已失效或作废文件的管理规定是否符合规定。 第一百五十四条 文件的起草、修订、审核、批准均应当由适当的人员签名并注明日期。 1.查看相关的管理规定，看文件的起草、修订、审核、批准人员是否按规定进行; 2.现场抽查几份文件，查看起草、修订、审核、批准人员的签名、日期是否与文件要求一致。 第一百五十五条 文件应当标明题目、种类、目的以及文件编号和版本号。文字应当确切、清晰、易懂，不能模棱两可。 1.是否制定管理规程，明确文件题目种类、目的以及文件编号和版面方面的要求; 2.检查各类文件的制定是否符合相关要求: 3.文件的标题是否针对内容提出，能清楚的说明文件的性质; 4.各类文件是否有便于识别的文件编号和版本号; 5.文件使用的语言是否确切、清晰、通俗易懂，不模棱两可。 第一百五十六条 文件应当分类存放、条理分明，便于查阅。 查看文件的分类与存放是否满足本条款的要求。 第一百五十七条 原版文件复制时，不得产生任何差错;复制的文件应当清晰可辨。 1.检查企业从管理上是否可以确保复制文件的可控性，并可以抽查几份文件确认; 2..查看复制的文件是否清晰可辨。 第一百五十八条 文件应当定期审核、修订;文件修订后，应当按照规定管理，防止旧版文件的误用。分发、使用的文件应当为批准的现行文本，已撤销的或旧版文件除留档备查外，不得在工作现场出现。 1.查看相关的管理文件，看文件是否按规定进行审核、修订; 2.现场查看所使用的文件是否批准的最新版本; 3.分发记录是否显示旧版本文件均已收回; 4.查看现场是否仍有旧版本文件。 第一百五十九条 与本规范有关的每项活动均应当有记录，以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。记录应当留有填写数据的足够空格。记录应当及时填写，内容真实，字迹清晰、易读，不易擦除。 1.查看所制定的文件记录能否保证生产，质量控制和质量保证等活动可以追溯; 2.查看所制定的文件记录是否留有足够的空格填写相应数据; 3.现场抽查相关记录，看记录的填写内容是否真实，字迹是否清晰、易读，不易擦除。 中药制剂 应同时考虑是否满足“中药制剂”附录第25条相关要求: 应当对从中药材的前处理到中药提取物整个生产过程中的生产、卫生和质量管理情况进行记录，并符合下列要求: 1.当几个批号的中药材和中药饮片混合投料时，应当记录本次投料所用每批中药材和中药饮片的批号和数量。 2.中药提取各生产工序的操作至少应当有以下记录: 2.1中药材和中药饮片名称、批号、投料量及监督投料记录; 2.2 提取工艺的设备编号、相关溶剂、浸泡时间、升温时间、提取时间、提取温度、提取次数、溶剂回收等记录; 2.3 浓缩和干燥工艺的设备编号、温度、浸膏干燥时间、浸膏数量记录; 20 2.4 精制工艺的设备编号、溶剂使用情况、精制条件、收率等记录; 2.5 其它工序的生产操作记录; 2.6 中药材和中药饮片废渣处理的记录。 第一百六十条 应当尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应当签注姓名和日期。 1.是否制定有采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线等的管理规程及相关人员的职责; 2.现场查看是否按规定进行，且所打印的记录、图谱和曲线图等的管理规程及相关信息，以说明记录图谱和曲线等真实性，是否有操作人员签名和日期。 第一百六十一条 记录应当保持清洁，不得撕毁和任意涂改。记录填写的任何更改都应当签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应当说明更改的理由。记录如需重新誊写，则原有记录不得销毁，应当作为重新誊写记录的附件保存。 现场抽查记录是否符合本条款的要求。 第一百六十二条 每批药品应当有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。批记录应当由质量管理部门负责管理，至少保存至药品有效期后一年。 质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应当长期保存。 1.是否有关于文件、记录保存的相关管理规定，明确各种记录的保存年限和保存部门; 2.查看实际与文件规定是否一致，确认与每批产品的生产和质量相关的记录是否保存于质量管理部门; 3.重要的文件储存部门和实践是否符合文件规定 第一百六十三条 如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，应当有所用系统的操作规程;记录的准确性应当经过核对。 使用电子数据处理系统的，只有经授权的人员方可输入或更改数据，更改和删除情况应当有记录;应当使用密码或其他方式来控制系统的登录;关键数据输入后，应当由他人独立进行复核。 用电子方法保存的批记录，应当采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内便于查阅。 1.是否制定有关于电子数据处理系统的管理规程; 1.1是否明确有电子文档的保存方式; 1.2是否明确电子文档的采集部门和采集人的职责; 1.3是否明确操作权限; 1.4是否规定出现异常情况的处理办法; 1.5是否保留修改痕迹。 2.是否制定有采用的电子数据处理系统的操作规程; 3.现场考察是否能按规定要求管理、保存电子文档。 第一百六十八条 每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。 1.企业是否制定有关于产品工艺规程的相关管理规程:明确起草、修订、审核、批准人员的职责; 2.企业是否按规定制定或修订产品的工艺规程、并经审核、批准后执行; 21 3.企业所制定的工艺规程是否与注册批准的工艺一致; 4.企业所制定的工艺规程是否对应确定批量; 5.企业所制定的工艺规程是否经过验证; 6.所制定的工艺规程是否包含了不同包装规格形式的要求; 7.所制定的工艺规程是否有可操作性。 第一百六十九条 工艺规程不得任意更改。如需更改，应当按照相关的操作规程修订、审核、批准。 检查工艺规程的制定、修订、审核、批准是否按相关规定进行。 第一百七十条 制剂的工艺规程的内容至少应当包括: (一)生产处方: 1.产品名称和产品代码; 2.产品剂型、规格和批量; 3.所用原辅料清单(包括生产过程中使用，但不在成品中出现的物料)，阐明每一物料的指定名称、代码和用量;如原辅料的用量需要折算时，还应当说明计算方法。 (二)生产操作要求: 1.对生产场所和所用设备的说明(如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等); 2.关键设备的准备(如清洗、组装、校准、灭菌等)所采用的方法或相应操作规程编号; 3.详细的生产步骤和工艺参数说明(如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等); 4.所有中间控制方法及标准; 5.预期的最终产量限度，必要时，还应当说明中间产品的产量限度，以及物料平衡的计算方法和限度; 6.待包装产品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件; 7.需要说明的注意事项。 (三)包装操作要求: 1.以最终包装容器中产品的数量、重量或体积表示的包装形式; 2.所需全部包装材料的完整清单，包括包装材料的名称、数量、规格、类型以及与质量标准有关的每一包装材料的代码; 3.印刷包装材料的实样或复制品，并标明产品批号、有效期打印位置; 4.需要说明的注意事项，包括对生产区和设备进行的检查，在包装操作开始前，确认包装生产线的清场已经完成等; 5.包装操作步骤的说明，包括重要的辅助性操作和所用设备的注意事项、包装材料使用前的核对; 6.中间控制的详细操作，包括取样方法及标准; 7.待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。 检查企业所指定的工艺规程是否包含本条款要求。 第一百七十一条 每批产品均应当有相应的批生产记录，可追溯该批产品的生产历史以及与质量有关的情况。 1.企业是否制定有所生产的每个品种和规格的批生产记录; 2.批生产记录是否能反映该批的生产和质量情况; 3.批生产记录是否包含了关键生产步骤的描述和记录。 第一百七十二条 批生产记录应当依据现行批准的工艺规程的相关内容制定。记录的设计应当避免填写差错。批生产记录的每一页应当标注产品的名称、规格和 22 批号。 1.批生产记录的制定是否与现行的工艺规程相对应: 1.1 批生产记录填写的内容是否是按现行的工艺规程及岗位操作规程的规定进行的; 1.2 批生产记录主要填写操作过程和参数(如数量、过程参数、时间等); 1.3 批生产记录的每一页是否都至少标注有产品的名称、规格和批号。 第一百七十三条 原版空白的批生产记录应当经生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准。批生产记录的复制和发放均应当按照操作规程进行控制并有记录，每批产品的生产只能发放一份原版空白批生产记录的复制件。 1.是否制定有批生产记录的管理规程; 1.1是否明确原版空白记录的审核人和批准人为生产管理负责人和质量管理负责人; 1.2是否明确有批记录的复制和发放的管理规定; 1.3是否明确发放部门及复制和发放人的职责; 1.4是否制定有复制和发放记录; 1.5是否制定原版空白批生产记录的保存要求和保存方法。 2.检查每批产品的批记录是否只发放了一份复印件。 第一百七十四条 在生产过程中，进行每项操作时应当及时记录，操作结束后，应当由生产操作人员确认并签注姓名和日期。 1检查批生产记录的填写是否及时，包括生产中出现偏差的记录填写; 2.检查批生产记录填写是否经过生产操作人员签名确认，并注明日期。 第一百七十五条 批生产记录的内容应当包括: (一)产品名称、规格、批号; (二)生产以及中间工序开始、结束的日期和时间; (三)每一生产工序的负责人签名; (四)生产步骤操作人员的签名;必要时，还应当有操作(如称量)复核人员的签名; (五)每一原辅料的批号以及实际称量的数量(包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量); (六)相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围，以及所用主要生产设备的编号; (七)中间控制结果的记录以及操作人员的签名; (八)不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算; (九)对特殊问题或异常事件的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。 企业所制定的批生产记录是否包含本条款要求。 第一百七十六条 每批产品或每批中部分产品的包装，都应当有批包装记录，以便追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况。 1.企业是否有所生产的每个品种和规格的批包装记录; 2.批包装记录是否能反映出该批的包装和质量情况。 第一百七十七条 批包装记录应当依据工艺规程中与包装相关的内容制定。记录的设计应当注意避免填写差错。批包装记录的每一页均应当标注所包装产品的名称、规格、包装形式和批号。 1.批包装记录的制定是否与现行的工艺规程相对应: 1.1批包装记录填写的内容是否是按现行的工艺规程及岗位操作规程的规定进行的; 23 1.2批包装记录主要填写操作过程和参数(如数量、过程参数、时间等); 1.3批包装记录的每一页是否都至少标注有产品的名称、规格和批号。 2.批包装记录的设计是否能避免填写差错。 第一百七十八条 批包装记录应当有待包装产品的批号、数量以及成品的批号和计划数量。原版空白的批包装记录的审核、批准、复制和发放的要求与原版空白的批生产记录相同。 1.是否制定有批包装记录的管理规程; 1.1是否明确原版空白记录的审核人和批准人; 1.2是否明确有原版空白批包装记录的复制和发放的管理规定; 1.3是否明确发放部门及复制和发放人的职责; 1.4 否制定有复制和发放记录; 1.5是否制定原版空白批生产记录的保存要求和保存方法。 2.检查每批产品的批记录是否只发放了一份复印件。 第一百七十九条 在包装过程中，进行每项操作时应当及时记录，操作结束后，应当由包装操作人员确认并签注姓名和日期。 1.检查批包装记录的填写是否及时; 2.检查批包装记录填写是否经过包装操作人员签名确认并签注姓名和日期。 第一百八十条 批包装记录的内容包括: (一)产品名称、规格、包装形式、批号、生产日期和有效期; (二)包装操作日期和时间; (三)包装操作负责人签名; (四)包装工序的操作人员签名; (五)每一包装材料的名称、批号和实际使用的数量; (六)根据工艺规程所进行的检查记录，包括中间控制结果; (七)包装操作的详细情况，包括所用设备及包装生产线的编号; (八)所用印刷包装材料的实样，并印有批号、有效期及其他打印内容;不易随批包装记录归档的印刷包装材料可采用印有上述内容的复制品; (九)对特殊问题或异常事件的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准; (十)所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码，以及发放、使用、销毁或退库的数量、实际产量以及物料平衡检查。 企业所指定的批包装记录是否包含本条款要求 第一百八十一条 操作规程的内容应当包括:题目、编号、版本号、颁发部门、生效日期、分发部门以及制定人、审核人、批准人的签名并注明日期，标题、正文及变更历史。 企业所编制的操作规程是否包含上述要求的内容，并与企业文件管理规程要求一致。 第一百八十二条 厂房、设备、物料、文件和记录应当有编号(或代码)，并制定编制编号(或代码)的操作规程，确保编号(或代码)的唯一性。 1.是否制定有关编号(或代码)的操作规程，能确保所编制的的编号(或代码)是唯一的; 2.检查企业编制的厂房、设备、物料、文件和记录的编号是否唯一; 3.是否负责编制编号(或代码)的部门或人员及相应的职责。 第一百八十三条 下述活动也应当有相应的操作规程，其过程和结果应当有记录: (一)确认和验证; 24 (二)设备的装配和校准; (三)厂房和设备的维护、清洁和消毒; (四)培训、更衣及卫生等与人员相关的事宜; (五)环境监测; (六)虫害控制; (七)变更控制; (八)偏差处理; (九)投诉; (十)药品召回; (十一)退货。 检查企业所制定的本条款相应的操作规程的执行，均有相应的记录; 生产管理检查核心: 检查员在现场检查时应充分考虑以下三个方面在药品生产企业是否能够有效执行: 1.生产工艺及质量标准是否符合药品注册批准要求; 2.是否采取有效措施最大限度减少生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险; 3.药品生产和监控过程能否确保持稳定地生产出符合预订用途和注册要求的药品。 第一百八十四条 所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。 工艺规程和操作规程是药品生产和编制的依据，是确保产品质量的操作标准。 工艺规程是指为生产特定数量的成品而制定的一个或一套文件，包括生产处方、生产操作要求和包装操作要求，规定原辅料和包装材料的数量、工艺参数(规程中建议定义关键工艺参数，以关键工艺参数确定变更、偏差的级别、进行处理)和条件、加工说明(包括中间控制)、注意事项等内容。(引自规范第三百一十二条(十六)款) 工艺规程的制定应当以注册批准工艺为依据并经过验证确认，若有重大变更应符合注册法规要求并受控。 操作规程是指经批准用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样和检验等药品生产活动的通用性文件，也称标准操作规程((引自规范第三百一十二条(三)款)，操作规程应涵盖药品生产和质量全过程。 1.参考年度汇总，选定2-3个品种(包括非常年、常年生产品种)的工艺规程，确认是否按国家食品药品监督管理部门批准的生产工艺进行编制，是否经过验证并得到质量管理部门的审核确认，规程内容是否符合药品GMP规范“文件管理”中第170条要求; 2.可抽查相应品种不同版本的批生产记录与工艺规程及相应的操作规程进行对比:确认是否按照工艺规程及操作规程要求进行操作;明确处方、工艺流程有无变更;工艺参数有无变更，若有变更，查看相应变更记录，明确是否符合变更管理程序，是否符合相关注册法规要求(必要时)。 3.现场检查看员工操作能否按照操作规程要求执行，进一步确认工艺规程及操作过程的可行性和执行效果; 4.现场查看各种生产操作行为能否及时记录，操作人员是否按照工艺规程操作。 25 中药制剂 应同时考虑是否满足“中药制剂”附录第1条、第2条和第4条的要求: 1.本附录适用于中药材前处理、中药提取和中药制剂的生产、质量控制、贮存、发放和运输。 2.民族药参照本附录执行。 3.中药材来源应当相对稳定。注射剂生产所用中药材的产地应当与注册申报资料中的产地一致，并尽可能采用规范化生产的中药材。 第一百八十五条 应当建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。 批次管理是药品生产控制的一种方法，通过合理的批次设定，便于对某一数量或某一时间段生产产品的过程和质量均一性进行控制。企业应考虑自身品种、设备特点和法规要求合理划分批次。可能有必要将一批分成若干个亚批。最终合并成为一个均一的批，也可能若干合格小批混合形成一个混合批。 依照三百一十二条(二十七)款要求:经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。 1. 查看企业是否制定划分产品生产批次的操作规程; 2. 抽查不同剂型产品是否符合相应的批次划分原则，批次划分可以考虑三百一十二条(二十七)款，但不限于以下原则:口服或外用的固体、半固态制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批;口服或外用的液体制剂以灌装前经最后混合所生产的均质产品为一批; 3. 现场检查关键设备生产能力(例:总混机、稀配罐、均质机等)能否符合批次划分操作规程; 4. 查看批生产记录，生产批量是否符合划分操作规程。 中药制剂 中药制剂生产一般包括中药前处理、中药提取、制剂生产3个环节。企业应根据本企业产品特点制定相应的中药前处理和中药提取批次划分原则;制剂生产环节批次划分应满足但不限于正文中规定批次划分原则。 第一百八十六条 应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应当编制唯一的批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装(封)前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。 批号时用于识别一个特定批的具有唯一的数字(或)字母的组合。为便于追溯生产批次，企业应编制唯一性、简单、易于识别的批号管理规程，明确各工序批号编制原则和管理记录;应根据剂型特点合理明确生产日期的确定原则。 1.企业是否建立操作规程，规范中间产品(包括细胞或病毒原液)、待包装生产日期确定的原则; 2.生产日期确定原则是否符合规范、附录及法规要求，如:不得迟于产品成型或灌装(封)前经最后混合的操作开始日期，不得以包装日期作为生产日期;对于回收处理的产品应当按照处理中最早批次产品的生产日期确定本品产品的生产日期;混合批次原料药的生产日期应为参与混合的最早批次的产品日期等; 3.企业有无措施确保给定的批号的唯一性，查看实际执行情况; 4.现场查看是否按照操作规程要求设定生产批号、确定生产日期。 第一百八十七条 每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。 26 进行物料平衡控制是避免或及时发现差错或混淆的有效手段，在每个品种的关键生产和包装工序应明确规定物料平衡的计算方法和合格限度要求，对出现异常情况时应按照偏差处理程序进行调查分析。 产量是衡量工艺稳定性的一个重要手段，应根据验证结果明确产量范围，当超出设定范围时进行偏差调查。根据所生产剂型的特点，企业多计算成品率或收率。用以反映工艺的稳定性和控制成本。 1.企业在工艺规程或批生产记录中对每个品种各关键生产工序明确物料平衡的计算方法及限度要求。物料平衡限度制定是否合理并有依据(如源于工艺验证、产品质量回顾); 2.检查企业是否按照规定要求进产量和物料平衡计算，当物料平衡超出规定限度时企业是否按照偏差处理程序对偏差情况进行处理、分析、分析结果是否充分，存在潜在质量风险的有无放行; 3.对于原料药、中药提取、生物制品原液制备等工序，一般以计算收率的方式，对生产过程进行控制; 4.对物料平衡的确认，有无质量管理部门或车间主管人员的审核。 第一百八十八条 不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能。 1.企业有无文件明确规定，不同品种、规格的生产操作不得在同一操作间同时进行; 2.现场检查若一个房间内有多台设备的，可查看设备使用日志、批生产记录、出入库台账等记录，检查是否有同时生产多个品种或规格药品的情况; 3.若有同时生产操作的情况企业是否有足够的措施避免发生混淆或交叉污染的可能(如密闭转移系统及可靠的管理手段)，并应确保制定的措施合理且经过评估。 第一百八十九条 在生产的每一阶段，应当保护产品和物料免受微生物和其他污染。 生产是指从物料的传递、加工、包装、质量控制、放行、储存、销售发放等一系列控制活动，因此生产的各个阶段均应采取措施保护产品和物料免受污染。对无菌制剂而言，重点是在于无菌保证、细菌内毒素和微粒污染控制。 1. 企业是否根据生产品种的剂型特点制定相应的操作规程，对生产的各个阶段采取措施，以保护产品和物料免受微生物和其他污染: 1.1 生产前物料或产品的转运有无防止污染和交叉污染的措施，如待加工物料或产品质量及储存条件储存期限是否符合生产工艺要求;生产用的设备、容器是否已清洁或消毒，在规定的条件下储存、在清洁和消毒期内使用;车间洁净级别是否符合生产工艺要求，生产车间清场是否符合要求;环境监控是否符合要求，不会对物料或产品造成不良影响; 1.2操作规程中是否明确药品生产过程中，物料、中间产品在流转过程中应采取的避免混淆和污染的措施(如人员更衣、人员操作行为、密闭庄毅控制等);必要时是否明确关键工序的操作时间; 1.3操作规程中是否明确生产结束后产品和物料在工艺要求的条件下储存，储存条件是否经过验证确认，查看相关的验证文件。 2.现场检查企业在生产各阶段是否按照操作规程的要求采取适当措施。考察措施是否有效。 第一百九十条 在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应当采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。 1.了解企业有无高活性、高毒性或高致敏性物料或产品及易产尘的干燥物料或产品; 2.企业是否制定操作规程，明确高活性、高毒性或高致敏性以及易产尘物料或 27 产品的防止粉尘产生和扩散的措施; 3.了解企业是否有繁殖粉尘产生和扩散的措施; 4.现场检查企业是否采取有效、如涉及高活性、高毒性或高致敏性物料或产品，是否能有效避免操作人员受到不良影响;是否确保有效限制易产尘的物料或产品扩撒，对环境造成污染。 第一百九十一条 生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的容器及主要设备、必要的操作室应当贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应当标明生产工序。 标识管理是药品生产管理的手段之一，便于物料和产品的追溯，能够有效防止差错和混淆的发生。标识的形式应以不发生差错为前提，企业应根据产品的特点和生产工艺要求明确标识的内容、样式。 通过计算机控制系统对物料进行限制使用或冻结操作的，可以不使用贴签标识，但系统的相关质量状态控制功能应经过测试证明可靠。 1.企业是否有文件明确状态标识管理要求，对各类状态标识的样式是否有明确的要求;样式若有变化，是否按照文件修订的规程进行修订、发放、使用; 2.现场检查物料、中间产品或待包装产品的盛装容器上标识的内容是否全面、能否标明被加工产品或物料的名称、规格、批号、必要的生产工序、有效期、存放条件、质量状态等信息:计算机系统控制的情况除外; 3.现场检查主要生产设备、必要的操作室是否有明显的状态标识，生产时，状态标识内容是否包括产品品名、规格、批号、数量、生产日期等内容。 第一百九十二条 容器、设备或设施所用标识应当清晰明了，标识的格式应当经企业相关部门批准。除在标识上使用文字说明外，还可采用不同的颜色区分被标识物的状态(如待验、合格、不合格或已清洁等)。 药品生产离不开设备，因此所有与设备有关的活动均应进行控制和记录。所用容器、设备应当有明显的状态标识、标明容器、设备的编号和内容物(如品名、规格、批号等)，无内容的应标明设备状态及清洁状态(设备是否完好、清洁日期、合格效期、小清场生产次数等)。 1.标识是否纳入文件管理，有无经相关部门批准; 2.现场检查生产用关键容器、设备或设施是否均有适宜的标识，内容是否记录齐全，所用格式是否与批准的样式一致; 3.现场检查容器、设备或设施的状态的标识是否易于识别。 第一百九十三条 应当检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他设备连接，确保连接正确无误。 1.查看设备工程图，设备安装确认报告，现场查看生产设备、管道连接情况，对如发酵罐、反应釜等备件、管线连接复杂的设备尤其应关注其管线连接的准确性; 2.企业有无针对设备特点制定操作规程，明确设备或管道连接操作要求; 3.查看相关的生产前操作或检查记录，是否能体现相关操作要求。 第一百九十四条 每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认。 为了防止药品生产中不同品种、规格、批号之间发生混淆和差错，更换品种、规格及批号前应彻底清理及检查工作场所和生产设备。 清场分为大清场和小清场，更换生产品种或某一产品连续生产一定批次后应进行大清场，确保所有前一次生产所用的物料、产品、文件、废品等全部移出，设别房间按照操作规程要求进行彻底清洁;同产品批间清场及生产完工当日的清场为小清，小清时应确保前一次生产所用物料、产品、文件、废品等全部移出，设备厂房清除表面粉尘，确保目视清洁。应通过验证确认可连续生产的最大批数，并有适当 28 方式进行记录(引自药品GMP指南相关要求) 1.企业生产结束后应及时清场 1.1 查看企业是否建立清场管理规程，规定清场方法，明确清场对象。是否明确小清场允许的连续生产最大批次数，查看相关的验证文件; 1.2 清场操作是否及时记录，有相关责任人检查确认; 1.3 检查现场清场是否彻底，有无遗留与下次生产无关的产品、物料、标识、容器具、文件、记录等; 1.4 检查有无清场合格证允许生产的凭证(清场合格证或清场日志)，并有清场人员及检查人签名。 2.下次生产前开始前应进行确认。 2.1 有无清场合格证明; 2.2每个岗位每次生产前是否都进行检查，检查后填写记录是否齐全，并有检查人签名。 第一百九十五条 应当尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差，应当按照偏差处理操作规程执行。 1.查看企业是否采取措施尽量避免出现上述偏差，包括操作人员的充分培训、生产设施的确认和维护、生产环境的监控、生产过程中物料和产品的管理、工艺过程控制和记录等; 2.查看偏差清单或该品种的质量回顾，了解企业是否出现物料偏离工艺规程或存在规程情况; 3.若出偏差，比照偏差处理操作规程查看是否能按规定程序进行偏差调查、分析及处理(如纠正预防措施)。 第一百九十六条 生产厂房应当仅限于经批准的人员出入。 1.企业是否有文件明确规定人员限制进入的要求及措施; 2.现场查看限制进入的措施是否有效。 无菌药品 应同时考虑是否满足“无菌制剂”附录第46条要求: 洁净区内的人员人数应当严加控制，检查和监督应当尽可能在无菌生产的结晶区外进行。 第一百九十七条 生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如: (一)在分隔的区域内生产不同品种的药品; (二)采用阶段性生产方式; (三)设置必要的气锁间和排风;空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制; (四)应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险; (五)在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服; (六)采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁;必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测; (七)采用密闭系统生产; (八)干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置; (九)生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具;使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施; (十)液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成; (十一)软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。 污染防护一般应依据生产工艺流程的设计，从建筑布局、建筑材料、空调系统、 29 设备选型、材料等方面进行控制，在生产过程中应通过对生产管理系统的各个关键要素如人员操作、物料流转储存管理、厂房和设备清洁操作控制，生产环境监控等方面进行控制、减少或避免污染、交叉污染、混淆和差错的发生。 1.查看企业是否根据所生产产品特性、生产工艺、生产组织方式(如生产设施设备专用或共用)等方面分析生产过程中可能导致污染和交叉污染的情形，并根据分析结果制定相应的防范措施; 2.查看企业是否针对已制定的防范措施建立具体的管理规程和操作规程，并进行必要的确认和验证; 3.现场检查企业是否按照所制定的规程要求采取措施，并考察措施的有效性。 中药制剂 应同时考虑是否满足“中药制剂”附录第29-32条的要求: 1.在生产过程中应当采取以下措施防止微生物污染: 1.1处理后的中药材不得直接接触地面，不得露天干燥; 1.2应当使用流动的工艺用水洗涤拣选后的中药材，用过的水不得用于洗涤其它药材，不同的中药材不得同时在同一容器中洗涤。 2.毒性中药材和中药饮片的操作应当有防止污染和交叉污染的措施。 3.中药材洗涤、浸润、提取用水的质量标准不得低于饮用水标准，无菌制剂的提取用水应当采用纯化水。 4.中药提取用溶剂需回收使用的，应当制定回收操作规程。回收后溶剂的再使用不得对产品造成交叉污染，不得对产品的质量和安全性有不利影响。 第一百九十八条 应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。 1.询问企业有无定期检查和评估的计划、措施，如通过自检、再确认/验证、产品年度回顾等; 2.查看企业是否有定期检查和评估记录，分析评估内容是否全面，评估结果是否应用; 3.通过查看现场或查阅产品质量回顾及环境监控等结果的趋势分析数据，了解企业繁殖污染和交叉污染的措施是否有效。 第一百九十九条 生产开始前应当进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查结果应当有记录。 生产操作前，还应当核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。 结合药品GMP规范第194条的检查指导内容进行检查: 1.现场检查生产车间状态，查看清场和清洁是否彻底，设备是否清洁，物料产品是否符合生产指令要求，状态标识是否正确; 2.查看企业生产前现场检查记录，填写记录是否齐全，并有检查人签名。 中药制剂 应同时考虑是否满足“中药制剂”附录第31、32条要求: 1.中药材洗涤、浸润、提取用水的质量标准不得低于饮用水标准，无菌制剂的提取用水应当采用纯化水。 2.中药提取用溶剂需回收使用的，应当制定回收操作规程。回收后溶剂的再使用不得对产品造成交叉污染，不得对产品的质量和安全性有不利影响。 第二百条 应当进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。 应结合药品GMP规范第189条的要求和检查指导意见进行检查。企业应根据生产工艺特点明确各工序必要的中间控制要求，明确必要的环境监测频率、监测指标及限度要求，如明确厂房温湿度要求、压差要求、尘埃粒子监测、沉降菌浮游菌监 30 测等指标。 1.查看企业是否制定中间产品控制和环境监测的标准及操作规程，对关键工序操作进行控制; 2.查看相关记录文件，是否记录中间控制及环境监测结果; 3.抽查2-3各品种的年度质量回顾信息，了解中间控制环节及环境监测结果趋势，若有出现异常时企业是否按照相应的偏差处理成那个徐进行处理。 3.8混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当对最终混合的批次进行稳定性考察。 3.9混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产品的生产日期确定。 第二百零一条 每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，并填写清场记录。清场记录内容包括:操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应当纳入批生产记录。 1.查看企业是否建立清场管理和操作规程，规程的内容是否全面、清晰明确，如清场(包括清洁)项目、操作要求、时间等; 2.清场操作是否及时记录，记录内容是否符合规范要求，相关人员有无及时签字确认; 3.现场检查清场是否彻底，有无遗留与下次生产无关的产品、物料、标识、容器具、文件、记录等。 第二百零二条 包装操作规程应当规定降低污染和交叉污染、混淆或差错风险的措施。 依据GMP附录中术语，包装是指待包装产品变成成品所需的所有操作步骤，包括分装、贴签等。但无菌生产工艺中产品的无菌灌装，以及最终灭菌产品的灌装等不视为包装。企业应制定包装操作规程，对分装、贴签等过程进行规范，对手工包装，可能出现的补签等情况应格外引起关注，并明确防止污染混淆或差错产生的措施。 1.查看企业是否制定药品包装操作规程，是否包括内包装、外包装两个方面; 2.操作规程中是否规定降低污染和交叉污染、混淆或差错风险的措施; 3.通过现场检查和查看产品年度回顾性结果等方式分析评估采取的措施是否全面有效。 第二百零三条 包装开始前应当进行检查，确保工作场所、包装生产线、印刷机及其他设备已处于清洁或待用状态，无上批遗留的产品、文件或与本批产品包装无关的物料。检查结果应当有记录。 依据GMP附录中术语， 包装操作是药品生产过程中的重要环节，应按照药品生产管理的要求对生产前的厂房、设备、物料、产品及文件等进行确认，确保本批操作不会受前一批次地影响。 结合药品GMP规范194条的检查指导内容进行检查: 1.现场检查包装工序开始前车间状态，查看清场和清洁是否彻底无遗留上批物料、产品及文件，车间、设备是否清洁，状态标识是否正确; 2.查看企业包装开始前现场检查记录，填写记录是否齐全，并有检查人签名。 第二百零四条 包装操作前，还应当检查所领用的包装材料正确无误，核对待包装产品和所用包装材料的名称、规格、数量、质量状态，且与工艺规程相符。 药品包装所用的材料，包装与药品直接接触的包装材料和容器、印刷包装材料，但不包括发运的用外包装材料。 企业确保与药品直接接触包装材料或容器符合国家食品药品监督管理局《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》;印刷包装材料指具有特定式样和印刷内容的包装材料，如印字铝箔、标签、说明书、纸盒等，企业应确保字迹清晰，内容、 31 样式、文字符合《药品包装、标签、说明书管理规定》要求。 包装操作前应确认领用包材的质量状态标识明确，包材种类数量规格符合工艺规程要求，并在批包装记录上对包材数量、名称、批号等项目进行记载，应在记录中附有相应的印刷包装材料实样，以利于追溯;待包装产品的状态标识应准确粘贴牢固，防止应标识遗失导致混药风险。 1.岗位人员是否按照批包装指令规定的名称、规格、数量及物料使用管理规程的要求领用包材，是否对领用的待包装产品及包装材料的名称、规格、数量等进行核对; 2.领用的待包装产品及包装材料标识内容是否齐全，是否包括名称、规格、批号、数量、质量状态、必要的效期等项目; 3.现场查看待包装产品及包装材料的领用情况是否及时准确记录 第二百零五条 每一包装操作场所或包装生产线，应当有标识标明包装中的产品名称、规格、批号和批量的生产状态。 包装操作场所或包装生产线包括内包装生产线、机器外包装线和手工包装操作间，为避免差错和混淆，生产操作过程中应标明生产状态和明确生产信息。 1.查看包装场所的管理规程，查看各包装场所或包装生产线是否在明显位置设置生产状态标示; 2.查看状态标示的内容是否完整:品名、规格、批号、批量等。 第二百零六条 有数条包装线同时进行包装时，应当采取隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。 待包装产品外观大多不易区分，若不有效隔离极易造成混淆且不易发现，存在极大的风险。 1.检查企业是否有文件明确规定“有数条包装线同时包装时可以采取的隔离或其他有效防止污染或混淆的措施”，是否明确不同品规易产尘的待包装产品内包装应分室进行，以防污染和混淆; 2.现场检查企业内包、外包工序是否存在多条包装同时存在的情况; 3.非产尘的外包装，有数条包装线同时包装时，是否按规程要求采取有效隔离措施; 4.现场检查实际操作情况，考查隔离或防止污染和混淆的设施是否有效。 第二百零七条 待用分装容器在分装前应当保持清洁，避免容器中有玻璃碎屑、金属颗粒等污染物。 分装容器主要指与生产用物料直接接触的周转容器(如缓冲瓶、换料桶等)，使用前应清洗、保持清洁，必要时进行消毒或灭菌，并在规定的储存条件和储存期内妥善放置，避免对物料产生污染。 1.现场检查是否有清洁状态标识、标识内容是否完整; 2.存放条件是否符合要求，不会带来二次污染。 第二百零八条 产品分装、封口后应当及时贴签。未能及时贴签时，应当按照相关的操作规程操作，避免发生混淆或贴错标签等差错。 1.现场检查中间站内存放的已完成内包的产品是否完成贴签，未完成贴签的产品是否能够有效防止混淆和差错; 2.未贴签的产品盛装容器是否能有效防止产品的散落，是否有牢固明确的状态标识; 3.查看企业是否有相关文件，明确未贴签产品的防混淆差错措施。 第二百零九条 单独打印或包装过程中在线打印的信息(如产品批号或有效期)均应当进行检查，确保其正确无误，并予以记录。如手工打印，应当增加检查频次。 包装操作时，内标签(即直接接触药品的包装的标签)、外标签(除内标签意外的其他标签)和用于运输和储存的包装的标签需根据批生产指令打印产品名称、 32 规格、生产批号、生产日期和有效期等。企业应有可靠的措施，明确设定打印信息的准确性和打印内容完整、效果清晰。 1.企业是否制定打印信息的设定和检查标准操作规程，是否明确检查方法和检查频次。如手工打印，查看是否设定了适当的检查频次; 2.现场查看打印信息的检查记录，记录有无复核人员签字; 3.若有在线检测功能，是否进行定期测试，有无测试记录。 第二百一十条 使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签，应当采取专门措施，防止混淆。 药品标签分为内标签(即直接接触药品的包装的标签)、外标签(除内标签意外的其他标签)，此外还有运输和储存的包装的标签。各类标签包装的样式不同，包括卷式标签、切割式标签等。其中，切割式标签易发生散落，应采取措施防止混淆;在包装线外已打印产品信息的标签页应妥善保管，防止不同批次标签的混淆。 1.检查企业有无相关的管理文件，明确规定对易散落的切割式标签或已打印信息标签进行管理; 2.现场检查企业管理措施是否有效，能够防止混淆和差错。 第二百一十一条 应当对电子读码机、标签计数器或其他类似装置的功能进行检查，确保其准确运行。检查应当有记录。 目前，很多企业的包装机均带电子读码、计数、检重、检漏、自动剔废等功能，该项功能能够有效保证产品质量。企业应定期按照经验验证有效的方法对配套功能的有效性进行确认，确保相应功能的可靠运行。 1.企业相关文件中是否明确自动检测功能的检查方法及频率; 2.现场检查企业是否有功能测试所需要的样本。该样本可根据实际生产精度或设备需求选用自制、外购或机配样品; 3.查看相关记录有无按照文件规定的周期进行功能测试。 第二百一十二条 包装材料上印刷或模压的内容应当清晰，不易褪色和擦除。 药品保证所用的材料，包括与药品直接接触的包装材料和容器、印刷包装材料，但不包括发运用的外包装材料。除已印刷的包括产品名称=规格、生产地址等信息外，包装材料上的部分信息如生产日期、生产批号等是在生产过程中以模压或喷墨等形式加上的，企业应对供应商的印刷质量进行考察，确保印刷内容清晰准确;同时企业应加强中间检查，确保包装过程中打印信息的准确性和完整性(参照GMPJ检查指南的相关要求)。 1.企业是否在相关文件中明确包装材料上印刷或模压内容的检查周期; 2.企业是否按照规定的时间间隔对套印内容进行中间检查; 3.根据年度回顾情况结合现场检查，若出现褪色或易擦除情况时，抽查是否按照偏差处理规程进行调查分析和处理。 第二百一十三条 包装期间，产品的中间控制检查应当至少包括下述内容: (一)包装外观; (二)包装是否完整; (三)产品和包装材料是否正确; (四)打印信息是否正确; (五)在线监控装置的功能是否正常。 样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染。 包装是指待包装产品变成成品的所需的所有操作步骤，包括分装、贴签等，根据各企业生产规模需求，可能需要多个设备组合完成包装过程，如口服固体瓶装包装线包含理瓶机、数粒机、旋盖机、贴标机、封口机、装盒机、裹包机、装箱机等多台设备。企业应根据品种包装线特点制定产品中间控制检查目的，确保包装工序各个环节参照的可靠性、持续稳定性，保证产品的质量。 33 1.企业是否制定相关文件，明确包装工序中间控制检查项目和检查频次，文件规定的内容是否符合本条款的要求。 2.随机抽查2-3个品种的批包装记录，检查企业是否按照文件规定的检查项目和检查频次进行检查; 3.抽查2-3个的年度质量回顾报告，查看有无出现中控数据超标的情况，企业是否按照偏差处理规程进行调查分析和处理。 第二百一十四条 因包装过程产生异常情况而需要重新包装产品的，必须经专门检查、调查并由指定人员批准。重新包装应当有详细记录。 对包装过程出现设备故障、印刷打签等异常，装箱错误等异常情况需要重新包装产品时，应加强监控，做好偏差记录。 1.从偏差处理、不合格产品处理和退货产品处理等环节，了解企业是否存在重新包装产品的行为; 2.重新包装前是否检查和调查分析，重新包装操作是否经指定人员批准; 3.检查重新包装记录，是否明确记录了包装的日期、时间、地点、人员、重新包装的数量、使用的设备等信息。 第二百一十五条 在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异时，应当进行调查，未得出结论前，成品不得放行。 1.企业是否在文件中规定包装工序待包装产品、印刷包装材料以及成品物料平衡计算公式和物料平衡限度，是否规定超出物料平衡限度应进行调查，未得出结论前不得放行。物料平衡限度的设定是否合理; 2.储存2-3个品种的批包装记录，查看是否进行了物料平衡计算，计算结果是否在物料平衡限度内，计算过程有无差错; 3.了解有无出现物料平衡超标情况，是否按偏差处理规程进行处理。 第二百一十六条 包装结束时，已打印批号的剩余包装材料应当由专人负责全部计数销毁，并有记录。如将未打印批号的印刷包装材料退库，应当按照操作规程执行。 1.查看企业是否有已打印批号的剩余包装材料的处理规程，操作规程是否明确销毁时应详细记录被销毁标签品名、规格、销毁数量、销毁日期、销毁方式，质量保证部门(QA)监控员签字等; 2.抽查标签销毁记录，内容完整，数量是否准确，是否在质量管理部门监督下由专人销毁; 3.查看企业是否有文件明确规定未打印批号的剩余包装材料退库操作要求，是否明确退库印刷包装材料的管理要求; 4.查看物料卡或台账，未打印批号的印刷包装材料退库是否及时记录，是否妥善保管，能够防止差错和混淆。可与相对应的批生产记录相对比。 第二百三十条 产品的放行应当至少符合以下要求: (一)在批准放行前，应当对每批药品进行质量评价，保证药品及其生产应当符合注册和本规范要求，并确认以下各项内容: 1.主要生产工艺和检验方法经过验证; 2.已完成所有必需的检查、检验，并综合考虑实际生产条件和生产记录; 3.所有必需的生产和质量控制均已完成并经相关主管人员签名; 4.变更已按照相关规程处理完毕，需要经药品监督管理部门批准的变更已得到批准; 5.对变更或偏差已完成所有必要的取样、检查、检验和审核; 6.所有与该批产品有关的偏差均已有明确的解释或说明，或者已经过彻底调查和适当处理;如偏差还涉及其他批次产品，应当一并处理。 34 (二)药品的质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不合格或其他决定; (三)每批药品均应当由质量受权人签名批准放行; (四)疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外诊断试剂以及国家食品药品监督管理局规定的其他生物制品放行前还应当取得批签发合格证明。 1.查看产品放行操作规程，是否满足本条款的相关要求; 2.查看药品质量评价的内容和结论，是否满足本条款的相关要求; 3.查看是否由质量授权人签名批准放行记录; 第二百四十条 企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。 1.查看企业是否建立变更控制的管理文件和操作文件; 2.通过询问，考查质量管理部门变更控制工作管理人员对相应规定的理解，例如: 如何启动变更程序，变更控制的基本过程，质量部门在变更控制中的重要作用等; 3.从现场检查过程中理解，企业的厂房、设施、设备、物料、工艺、操作规程、质量标准、检验方法是否有变更，发生的变更是否按规定进行。可参考以下方面检查: 3.1 工艺参数、质量标准、原料、辅料、内包材供应商的变更是否符合《药品注 册管理办法》 (局令第28号)、《已上市化学药品变更研究技术指导原则(一)》(国食药监注【2008】242号文件附件)、《已上市中药变更研究技术指导原则(一)》(国食药监注【2011】472号文件附件)、《生物制品生产工艺变更管理技术指导原则》(国食药监注【2005】493号文件附件)等法规要求; 3.2厂房与设施、关键设备、关键岗位人员大的变更是否按照《药品生产监督管 理办法》(国家 食品药品监督管理局令第14号)规定。 第二百四十一条 应当建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。 1.检查变更方面的管理和操作文件中的制定是否符合企业文件管理规程的要求，如文件编码、版号、实施时间、起草、审核和批准人员和时间，如有疑点可进一步检查; 2.检查变更方面的管理文件和操作文件规定的变更范围是否包括了影响产品质量的各个方面，如厂房、设施、设备、仪器、物料、工艺、操作规程、质量标准、检验方法及计算机软件等。 具体可分为:生产环境变更; 生产工艺、批记录、稳定性考察方案、质量标准、检验方法、操作规程、清洁方法的变更; 物料、供应商、、储存条件、有效期、复验期的变更; 空气净化系统、工艺用水系统、蒸汽、压缩空气系统等公用工程系统的变更; 生产、检测、控制用设备、计算机系统的变更及报废陈旧设备等情形; 3.检查变更操作规程中规定的变更处理的程序是否至少包括申请、评估、审核、批准和实施五个环节;可参考以下内容进行检查: 3.1变更申请内容可包括:变更理由、变更的性质、受影响的文件和产品、受影 响的生产厂和客 户，支持变更的增加文件，变更计划和实施方案、变更申请日期、变更申请批准人; 3.2变更评估:宜由相关领域的专家和有经验的专业人员共同进行评估，可视企 35 业具 体的管理模式来确定，如研发人员、生产人员、质量人员、物料人员、工程设备人员、注册人员、上一级主管部门人员等的参加评估，确定采取哪些行动确保变更在技术上、法规上等方面的合理性，并确定变更级别; 3.3变更审核:变更评估后确定的研究项目、新增或减少项目，均宜由企业相关部门(如前述)审核认可，如需增加或修改，则再次评估; 3.4变更批准:变更必须得到质量部门的批准后方可实施; 3.5变更执行:只有得到书面批准后后，方可执行变更。建议企业建立起追踪体系保证变更计划实施; 3.6变更执行后，要进行效果评估，确认变更是否达到预期效果; 3.7变更执行完毕，效果文件已被更新，行动已经完成，评估结果为有效，方可关闭变更。 4.检查变更控制管理规程和操作规程中是否规定了质量部门专人负责变更控制管理，该人对生产、设备、物料、质量等方面的知识是否有一定了解，是否对变更控制过程熟练掌握。 第二百四十二条 变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类(如主要、次要变更)。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。 变更评估时变更控制中的重要一环，科学的变更评估是变更分类的基础，是企业采取相应变更控制措施的科学依据。 1.查看企业变更管理规程，是否对变更进行了评估和分类; 2.检查企业的变更台账，并抽查几个具体变更，以确定变更是否可追溯，如是否 制 定变更编号规程，对变更进行统一编号。变更控制过程每一环节是否有记录、有签字。 3.从企业的变更控制台账选择代表性的变更，查看是否进行了基于知识和风险的的评估，是否确定了所需进行的验证、额外的检验和稳定考察。如工艺参数的变更，考察是否根据产品特性和工艺步骤对产品质量的影响程度来判断和评估。可参考本节第二百四十条中第3.1项所列技术要求进行考察。 第二百四十三条 与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应当经评估、制定实施计划并明确实施职责，最终由质量管理部门审核批准。变更实施应当有相应的完整记录。 本条款强调了变更需评估、由质量部门审核批准。变更控制的流程与第二百四十一条相关要求一致。检查时，可参考该条款的检查指导内容。 此外，抽查具体变更的实施记录，参考记录内容是否完整。 第二百四十四条 改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。 1.查看企业的变更管理台账，是否发生了生产环境、生产处方、生产工艺、原辅 料、 内包装材料、储存条件和主要设备等方面的变更; 2.抽取具体变更的实施过程记录，查看是否满足本条款的要求。 第二百四十五条 变更实施时，应当确保与变更相关的文件均已修订。 抽查一个变更控制实例的文件档案，考察是否根据变更申请和评估阶段确定需要增加或修订相关文件;检查相关文件是否进行了修订，该变更是否在文件修订后开始实施。 36 第二百四十六条 质量管理部门应当保存所有变更的文件和记录。 从变更台账(或清单)中抽查变更实例，或从其他方面检查中追溯到的情况中，检查质量管理部门是否保存了所有的变更文件和记录，并进行了归档。 第二百四十七条 各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。 考查企业生产、质量、工程和物料管理等部门、岗位和操作人员: 1.是否均有明确的管理文件、技术标准、操作文件; 2.是否均具备相应的设施设备; 3.是否均有机会受到本岗位知识培训，确保所有人员严格、正确执行预订的管理文件、技术标准、操作文件。 以上是预防偏差发生的前提。如果企业尚为具备相应条件，如无程序、无标准， 或有程序、无标准，可能导致药品质量失控，偏差处理体系无法有效运行。 第二百四十八条 企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。 1.查看偏差处理规程的制定是否符合企业文件管理规程的要求，如文件的编码、 版 号、实施时间、起草、审核和批准的人员和时间，如有疑点可进一步检查; 2.查看偏差处理规程中规定的偏差范围是否包括了偏离生产工艺、物料平衡限 度、 质量标准、检验方法、标准规程等情形，如产品受到外来污染，仪器设备故障、物料偏差(包括物料异常、标识异常、储存条件异常)、生产工艺偏差、生产环境偏差、实验室偏差、质量状态管理偏差、记录填写偏差等; 3.查看偏差处理规程中是否包括偏差的发现与报告、偏差记录，偏差调查、偏差 处 理、纠正和预防措施五个环节，是否有相应的及记录。 第二百四十九条 任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类(如重大、次要偏差)，对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。 1.检查企业的偏差处理规程中是否应对偏差进行风险评估，以及积累偏差的性 质、 范围、对产品潜在的质量影响和是否影响患者健康将偏差分类，并进行编号管理。偏差的分类方式视企业具体情况而定但应科学合理; 2.检查企业的偏差台账或清单，抽取重大偏差处理记录，检查是否对重大偏差进 行 必要的额外检验以及评估产品效期的影响，是进行必要的产品稳定性考察。 第二百五十条 任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。 企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。 1.抽查重大偏差的处理过程，查看是否有完整记录，质量部门是否与其他部门进 行 彻底调查，并有调查报告。可以结合本节第二百四十九条的检查指导内容进行检查; 2.检查偏差调查报告是否有质量部门制定人员审核并签字; 37 3.检查指定人员的工作经历和培训档案资料，结合现场检查，考察该指定人员是 否 经过一定的生产、设备、物料、质量等方面的知识培训，具备偏差识别和处理能力; 4.通过查看偏差台账或清单，检查企业是否有类似偏差再次发生，考察企业预防 措 施的有效性。 第二百五十二条 企业应当建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正措施和预防措施系统应当能够增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺。 1.通过检查企业纠正预防措施的相关程序文件和人员培训，考查企业是否建立纠 正 措施和预防措施系统。可从以下五个方面考查: 1.1由于产品质量引起的投诉是否采取了纠正措施和预防措施, 1.2由于产品质量问题引起的召回是否采取了纠正措施和预防措施, 1.3是否在偏差处理中采取了纠正措施和预防措施, 1.4是否对内部审计和外部审计出现的缺陷采取了纠正措施和预防措施, 1.5是否对产品质量回顾总出现的不良趋势采取了纠正措施和预防措施, 2.检查企业是否对本条款中述及的各方面进行风险评估，评估对其产品质量的影 响和对患者影 响的风险程度，确定根源调查的深度和形式; 3.抽查若干个纠正和预防措施的实例，考查是否通过纠正预防系统增进了对产品 和工艺的理解， 更有利于产品质量的保证。 第二百五十三条 企业应当建立实施纠正和预防措施的操作规程，内容至少包括: (一)对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势以及其他来源的质量数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题。必要时，应当采用适当的统计学方法; (二)调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因; (三)确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再次发生; (四)评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性; (五)对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应当予以记录; (六)确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再次发生的直接负责人; (七)确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审。 1.检查企业是否建立起纠正和预防措施的操作规程，且是否涵盖了本条款的要 求; 2.抽查若个纠正和预防措施的实例，考察是否符合企业相关操作规程的要求。 第二百五十四条 实施纠正和预防措施应当有文件记录，并由质量管理部门保存。 1.抽取若干个纠正和预防措施的实例，检查其规程是否均有记录; 2.检查所有纠正和预防措施记录是否由质量管理部门保存。 第二百六十七条 应当对回顾分析的结果进行评估，提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由，并及时、有效地完成整改。 查看若干个产品的质量回顾分析记录和报告，考查是否满足本条款规定。 第二百七十四条 发现或怀疑某批药品存在缺陷，应当考虑 38 检查其他批次的药品，查明其是否受到影响。 检查企业对设计质量缺陷或疑似质量缺陷的投诉产品，是否按本条款要求处理。 第二百九十六条 药品发运的零头包装只限两个批号为一个合箱，合箱外应当标明全部批号，并建立合箱记录。 查看涉及产品合箱操作的规程和记录，考查是否满足本条款的要求。 第三百零七条 自检应当有计划，对机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回等项目定期进行检查。 1.是否制定有自检计划; 2.是定期按照本规范的要求进行全面自检。 第三百零八条 应当由企业指定人员进行独立、系统、全面的自检，也可由外部人员或专家进行独立的质量审计。 企业是否指定部门或人员进行独立的质量审计、建议企业对其专业资质和能力进行审核;外部人员或专家进行的审计，应有相应记录、报告和结论。 第三百零九条 自检应当有记录。自检完成后应当有自检报告，内容至少包括自检过程中观察到的所有情况、评价的结论以及提出纠正和预防措施的建议。自检情况应当报告企业高层管理人员。 1.查阅企业的自检是否有记录 2.查阅企业自检完成后是否形成自检报告; 3.查阅企业对自检中发现的问题是否制定整改计划和措施，并按计划及时整改; 4.检查自检报告是否上报; 5.检查企业最近一次自检报告，确认纠正预防措施是否落实。 第十四章 附 则 第三百一十条 本规范为药品生产质量管理的基本要求。对无菌药品、生物制品、血液制品等药品或生产质量管理活动的特殊要求，由国家食品药品监督管理局以附录方式另行制定。 第三百一十一条 企业可以采用经过验证的替代方法，达到本规范的要求。 第三百一十二条 本规范下列术语(按汉语拼音排序)的含义是: (一)包装 待包装产品变成成品所需的所有操作步骤，包括分装、贴签等。但无菌生产工艺中产品的无菌灌装，以及最终灭菌产品的灌装等不视为包装。 (二)包装材料 药品包装所用的材料，包括与药品直接接触的包装材料和容器、印刷包装材料，但不包括发运用的外包装材料。 (三)操作规程 经批准用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样和检验等药品生产活动的通用性文件，也称标准操作规程。 (四)产品 包括药品的中间产品、待包装产品和成品。 (五)产品生命周期 产品从最初的研发、上市直至退市的所有阶段。 (六)成品 已完成所有生产操作步骤和最终包装的产品。 (七)重新加工 将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分 39 或全部，采用不同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。 (八)待包装产品 尚未进行包装但已完成所有其他加工工序的产品。 (九)待验 指原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品或成品，采用物理手段或其他有效方式将其隔离或区分，在允许用于投料生产或上市销售之前贮存、等待作出放行决定的状态。 (十)发放 指生产过程中物料、中间产品、待包装产品、文件、生产用模具等在企业内部流转的一系列操作。 (十一)复验期 原辅料、包装材料贮存一定时间后，为确保其仍适用于预定用途，由企业确定的需重新检验的日期。 (十二)发运 指企业将产品发送到经销商或用户的一系列操作，包括配货、运输等。 (十三)返工 将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。 (十四)放行 对一批物料或产品进行质量评价，作出批准使用或投放市场或其他决定的操作。 (十五)高层管理人员 在企业内部最高层指挥和控制企业、具有调动资源的权力和职责的人员。 (十六)工艺规程 为生产特定数量的成品而制定的一个或一套文件，包括生产处方、生产操作要求和包装操作要求，规定原辅料和包装材料的数量、工艺参数和条件、加工说明(包括中间控制)、注意事项等内容。 (十七)供应商 指物料、设备、仪器、试剂、服务等的提供方，如生产商、经销商等。 (十八)回收 在某一特定的生产阶段，将以前生产的一批或数批符合相应质量要求的产品的一部分或全部，加入到另一批次中的操作。 (十九)计算机化系统 用于报告或自动控制的集成系统，包括数据输入、电子处理和信息输出。 (二十)交叉污染 不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染。 (二十一)校准 在规定条件下，确定测量、记录、控制仪器或系统的示值(尤指称量)或实物量具所代表的量值，与对应的参照标准量值之间关系的一系列活动。 (二十二)阶段性生产方式 指在共用生产区内，在一段时间内集中生产某一产品，再对相应的共用生产区、设施、设备、工器具等进行彻底清洁，更换生产另一种产品的方式。 (二十三)洁净区 需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间(区域)，其建筑结构、装备及其使用应当能够减少该区域内污染物的引入、产生和滞留。 (二十四)警戒限度 系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠偏限度，需要引起警觉，可能需要 40 采取纠正措施的限度标准。 (二十五)纠偏限度 系统的关键参数超出可接受标准，需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。 (二十六)检验结果超标 检验结果超出法定标准及企业制定标准的所有情形。 (二十七)批 经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。 例如:口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批;口服或外用的液体制剂以灌装(封)前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。 (二十八)批号 用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和(或)字母的组合。 (二十九)批记录 用于记述每批药品生产、质量检验和放行审核的所有文件和记录，可追溯所有与成品质量有关的历史信息。 (三十)气锁间 设置于两个或数个房间之间(如不同洁净度级别的房间之间)的具有两扇或多扇门的隔离空间。设置气锁间的目的是在人员或物料出入时，对气流进行控制。气锁间有人员气锁间和物料气锁间。 (三十一)企业 在本规范中如无特别说明，企业特指药品生产企业。 (三十二)确认 证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。 (三十三)退货 将药品退还给企业的活动。 (三十四)文件 本规范所指的文件包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告等。 (三十五)物料 指原料、辅料和包装材料等。 例如:化学药品制剂的原料是指原料药;生物制品的原料是指原材料;中药制剂的原料是指中药材、中药饮片和外购中药提取物;原料药的原料是指用于原料药生产的除包装材料以外的其他物料。 (三十六)物料平衡 产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理论用量之间的比较，并考虑可允许的偏差范围。 (三十七)污染 在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中，原辅料、中间产品、待包装产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响。 (三十八)验证 证明任何操作规程(或方法)、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。 (三十九)印刷包装材料 指具有特定式样和印刷内容的包装材料，如印字铝箔、标签、说明书、纸盒等。 (四十)原辅料 41 除包装材料之外，药品生产中使用的任何物料。 (四十一)中间产品 指完成部分加工步骤的产品，尚需进一步加工方可成为待包装产品。 (四十二)中间控制 也称过程控制，指为确保产品符合有关标准，生产中对工艺过程加以监控，以便在必要时进行调节而做的各项检查。可将对环境或设备控制视作中间控制的一部分。 第三百一十三条 本规范自2011年3月1日起施行。按照《中华人民共和国药品管理法》第九条规定，具体实施办法和实施步骤由国家食品药品监督管理局规定。 42