静脉用免疫球蛋白的治疗作用机制及其不良反应

静脉用免疫球蛋白的治疗作用机制及其不良反应 静脉用免疫球蛋白的治疗作用机制及其不 良反应 药物不良反应杂志2006年8月第8卷第4期ADRJ,August2006,Vo1.8,No.4-241- 静脉用免疫球蛋白的治疗作用机制及其不良反应 ? 综述? Mechanismsoftherapeuticactionofintravenousimmunoglobulinanditsadversereactions 王锁彬贾建平(首都医科大学宣武医院神经内科,北京100053) 摘要静脉滴注免疫球蛋白用于多种自身免疫性疾病和炎症性疾病的治疗,其作用机制包括对自身抗体的作用,抑制补体 结舍.阻止膜攻击复合物形成,调节巨噬细胞Fc受体,抑制致病性细胞因子和其他免疫调节分子等.该药不反应反应较少, 主要有皮肤过敏反应,无菌性脑膜炎,血浆黏度增加和血栓形成以及肾功能损害等. 关键词静脉用免疫球蛋白;作用机制;不良反应 中图分类号:R977.6文献标识码:A文章编号:1008—5734(2006)4—0241—04 20多年前,静脉用免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,Wig)开始用于治疗原发性血小 板减少性紫癜并取得良好效果,现已用于多种自 身免疫性疾病和炎症性疾病的治疗,并显示出较 好的效果,如Guillain—Barr~综合征(GBS),慢 性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP),多灶性 运动神经病,重症肌无力,多发性硬化和JII崎病 等,甚至在同种异基因骨髓移植时用来预防排异 反应.本文就IVIg治疗的作用机制及安全性方 面的研究进展进行综述,以期为临床更合理地应 用免疫球蛋白,避免其不良反应提供参考. 1IVIg的成分 IVIg由正常献血者血浆提取制备.生产过程 包括在低pH值条件下的酶处理,分馏,层析,灭 活病毒及其他致病微生物等提纯工艺,提纯后的 IVIg采用葡萄糖,麦芽糖,氨基乙酸,蔗糖,甘 露醇或白蛋白作稳定剂.IVIg制剂含95%以上的 ,不高于2.5%的IgA,极微量的IgM,以及可 溶性CD,CD,人类白细胞抗原(HLA)分子和 某些细胞因子.IgG的亚成分与正常人体血清基本 一 致,IgG1约占55%-70%,I~32占0-6%,IgG4 占0.7%-2.6%.不同生产厂家的产品在渗透压,稳 定剂,IgA含量,IgG亚成分,pH值及剂型等方 面稍有差别,但并无证据显示它们的生物学作用 有差异". 2IVIg的药代动力学 药代动力学研究发现,按体重2g/kg给予 IVIg后血清G水平可增加5倍,但72h后衰减 50%,约2l,28d后恢复到治疗前的水平.这种变 化反映了IgG在血管外的重新分布.免疫功能正 常者IVIg的半衰期为18-32d,与自身的IgG基本 一 致.输入IVIg后48h内脑脊液IgG浓度也随之 升高,可达正常水平的2倍,约在l周内恢复正常 水平.输入的IgG可自由地进入缺乏血一脑屏障的 运动终板区和神经根周围,可能对疾病治疗有一定 意义[31. 3IVIg的作用机制 IVIg的作用机制是复杂的,同一种疾病的治 疗中可能涉及多种机制,它们共同作用,达到免疫 调节的效果. 3.1对自身抗体的作用 正常人IgG包含低滴度的针对广谱的人体蛋白 的抗体,这些自身抗体具有的抗原结合部位 (Fo,p)被称为独特型,IgG中具有针对这种独特 型的抗体一抗独特型抗体(and—idiotypicantibod— ies).由于IVIg制剂来自数千至上万人的血浆,因 此含有大量的这种自身抗体以及抗独特型抗体.在 人体内抗独特型抗体是以单体形式存在,而在高分 辨率电镜下可观察到IVIg中40%的IgG通过F (a13)z片段成单臂或双臂连接组成二聚体.这种自 身抗体以及抗独特型抗体之间的相互作用可能与 IVIg治疗某些疾病的作用机制有关[4]. 例如,癌性肌无力综合征患者经IVIg治疗后 血清自身抗体滴度下降,且与临床症状改善一致. 巨噬细胞上的受体(FcRB)即Brambell受体,它 也是转移母体球蛋白进入新生儿血清的受体,故又 称新生儿受体(FcRn),与维持循环中血清IgG水 平恒定有关.输注?使受体(FcRB)饱和,体 内原有IgG分解代谢加快,致病的自身抗体浓度就 会降低;输入的IgG还可结合在B细胞受体上通 一 242一药物不良反应杂志2006年8月第8卷第4期ADRJ,August2006,Vo1.No.4 过负性信号使骨髓B淋巴细胞总数下降,从而使 自身抗体的产生也减少嘲. IVIg通过3种机制作用于自身抗体:?抗独 特型抗体能够结合并中和致病的自身抗体,从而 阻止它们与自身抗原的反应.实验显示,从IVIg 中提取出的F(ot13,)2片段能够结合并中和抗DNA, 抗乙酰胆碱受体(AchR),抗甲状腺球蛋白,抗神 经节苷脂(GM-)等抗体,还能够中和急性吉兰一 巴雷综合征(GBS)血清中的IgG糖脂类抗体.? IVIg的抗独特型抗体可以通过结合到IgM和IgG 表面抗原决定簇上对B细胞产生负反馈而影响抗 体生成.另外,IVIg包含的抗CDs抗体可影响B 细胞而抑制抗体产生.?IVIg通过饱和保护性的 转运受体FcRn,可加速致病性IgG抗体的分解嗍. 3.2抑制补体结合,阻止膜攻击复合物形成 体外和体内试验均证实IVIg可阻止补体结合. 皮肌炎是补体依赖的微血管病变,病理机制涉及 C3补体的激活,膜攻击复合物在肌内衣毛细血管 上的沉积.IVIg可抑制补体摄取,阻止肌内衣毛 细血管上膜攻击复合物(C5b-9)的形成和沉积. 此作用可能是通过C3补体与输入的IgG分子上特 异的受体部位形成共价或非共价键结合而实现的, 由此进一步限制了C3和C5的结合.皮肌炎经 IVIg治疗后肌肉活检可见肌内衣毛细血管上C3b 和C5b-9数量减少旧. 3.3巨噬细胞Fc受体抑制与激活的调节 每一种IgG亚型均具有特异的Fc受体,IgG 分子通过其Fc段与巨噬细胞等的Fc受体(FcR) 结合,Fc受体可以通过活化和抑制性信号途径 调节炎症反应或免疫效应器官的功能.活化和抑 制性Fc受体表达的比值不同决定了最后的免疫反 应不同,FcRI和FcR111的过量表达可激活巨 噬细胞的吞噬作用和抗体依赖细胞介导的细胞毒 作用,而FcRII的过量表达意义与上相反,起抑 制作用.IVIg可以上调FcRII的抑制作用,调节 巨噬细胞上FcRIFFcR111比值,从而抑制巨噬 细胞对免疫靶细胞的吞噬作用,阻止其介导的脱 髓鞘作用.在IVIg治疗获效的GBS和CIDP患者 可见到包含FcRII的单核细胞数量和Fc~RIF FcR111比值增加嗍. 3.4致病性细胞因子和其他免疫调节分子的抑制 作用 IVIg可使剂量依赖的细胞因子和黏附分子在 组织上的表达和循环水平减少,如IL.,TNF—, 转化生长因子(TGF-13),主要组织相容性 复合体I(MHC-I),细胞间黏附分子I(ICAM-I) 以及激活T细胞的淋巴细胞功能相关抗原1(LFA一 1).细胞因子和黏附分子的上调是大多数IVIg治 疗有效的自身免疫性神经肌肉病的发病机制之一. IVIg治疗后皮肌炎患者肌肉活检显示ICAM-I和 TGF-13表达减少,GBS患者循环水平的一1, n一显着下". 3.5其他机制 IVIg能够中和超抗原,阻止细胞毒性T淋巴 细胞的活化和增殖,从而有利于防止重症肌无力 等神经肌肉病由于感染诱发的复发或加重.IVIg含 有一定量的可溶性CD4,CD8,}玎一I,HLA-II和 TGF-13分子,可能干扰T细胞对抗原的识别.IVIg 还含有一些抗体,能够识别I|】A—1分子-螺旋上 的肽序列,从而与?A—I相结合,抑NCDs介导 的细胞毒性作用,因此IVIg可用于治疗以多发性 肌炎为代表的T细胞介导的神经肌肉病.IVIg还可 能抑制树突状细胞的分化和成熟,下调与细胞因 子分泌和抗原提呈相关的共同刺激分子[91.IVIg治 疗神经系统脱髓鞘疾病,除了上述多种免疫 调节机制外,还可能具有促进髓鞘再生的作用. 4Mg的耐受性和安全性 IVIg是一种相对安全的治疗药物,不良作用 发生率<10%.最常见的不良反应有轻到中度的头 痛,寒战,肌痛,呼吸急促,胸闷,面部潮红等, 这些反应为暂时性,通常发生在第一次输注时, 且与滴注速度过快有关.减慢输注速度,反应可 减轻或缓解.输注IVIg后患者可有疲劳感,发热, 恶心,腹泻,有时症状持续达24h,发生机制尚 不清楚,可能与短时间内大量IgC激活补体,以 及IVIg制剂内的稳定剂有关. 4.1过敏反应 皮肤过敏反应发生率很低,在IVIg治疗后2, 5d可见风疹,苔癣样皮肤损害,手掌瘙痒症和肢 体瘀斑,有时持续存在达30d之久.在输注IVIg 前30min给予小量激素或抗组胺药可预防【.严重 的过敏反应发生于先天性IgA缺乏症患者.选择 性IgA缺乏症很常见,其中约29%的患者具有抗 IgA抗体,IVIg中少量的IgA可与其发生反应,形 成巨分子复合物,引起过敏反应.因此IgA缺乏 症患者应避免使用IVIg. 4.2偏头痛与无菌性脑膜炎 有偏头痛史者行?治疗可诱发头痛发作, 药物不良反应杂志2006年8月第8卷第4期ADRJ,Atlgust2006,Vo1.墨No.4-243- 输注前给予小剂量B受体阻滞药如普萘洛尔(心 得安)可预防.无菌性脑膜炎发生率达11%,有 偏头痛史者易发生,其机制不清,推测与IgG引 起组胺,血清素等血浆衍生成分超敏及病人的特 异体质有关.该病为自限性,数天之内可自行缓 解,也可给予非甾体抗炎药物口服. 4.3血浆黏度增加和血栓形成 Wig可造成脑脊液中IgG浓度达正常值上限 的1.5-7倍.Wig输注后引起的暂时性脑病与血管 痉挛有关,经颅多普勒(TCD)检查可发现大脑中 动脉的痉挛.Wig使血液黏度增高,特别是那些 患冷凝球蛋白血症,高胆固醇血症,高球蛋白 血症者增高更明显,血栓形成的危险性增加,少 数患者出现脑卒中,肺栓塞或心肌梗死.对老年 人,既往有高血压,心脑血管病以及长期卧床或 有亚临床型深静脉血栓形成的患者,给予IVIg治 疗应慎重IIL. 4.4肾功能损害 Wig引起肾功能衰竭已有多例报告,治疗后 血肌酐水平升高,在伴有糖尿病的老年患者更明 显.由于Mg中含蔗糖等稳定剂,易引起肾小管 坏死,造成肾功能衰竭.因此Wig治疗过程中应 注意监测肾功能[1. 4.5其它不良反应 Prig治疗后也有出现溶血性贫血,白细胞和中 性粒细胞减少的报道[1. 4.6传播疾病的危险 输注血液制品有传播病毒的危险,包括HAV, HBV,HCV,HIV,人类嗜淋巴细胞病毒(HTLV) 和人类疱疹病毒等.已有报告Wig治疗引起HCV 感染,甚至流行,其原因与所使用Wig在生产中 对病毒过滤,灭活不够有关.其他病毒感染未见 报告.近年来,其他感染因子如导致变异型 Creuzfeldt—Jakob病的朊蛋白的传播也引起人们的 重视.为了预防输注Wig引起疾病传播,各国献 血中心制定了严格的献血员医学体检,生活史分 析和病毒学检测标准,加强了IVIg生产过程中各 个环节的质量控制.后者包括在Wig生产过程中 采用高水平的病毒分离和灭活手段来保证其产品 安全可靠,例如采用溶剂和去垢剂处理可灭活HCV 等病毒,添加辛酸盐可灭活有包膜的病毒,采用 纳米技术可除去朊病毒等感染因子[5Il5】. 总之,由于Wig治疗相对安全,不良反应较 少,且不需要特殊设备,临床上现应用于多种自 身免疫病的治疗.其疗效因疾病的不同而不同, 同一种疾病其治疗效果各家报道也不一致,有待 于临床进一步探索.Wig系血液制品,而且价格 昂贵,提示临床医生应注意合理应用. 参考文献 [1]DalakasMC.TheBgeofintravenousimmunoglobulinin thetreatmentofautoimmuneneuromusculardiseases: evidence—basedindicationsandsafetyprofile【J].Phar- PharmacolTher,2004,102(3):l77—193. 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(收稿日期:2006—05一l1) 利巴韦林致癌,致畸和致突变作用的综合 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 Reviewofcarcinogenesis.teratogenesisandmutagenesistonba,rinn 吴婷?吴涛?詹思延??吴晔?郭晓昕?(.北京大学公共卫生学院,北京100083:. 国家食品药品监督管理局药品 评价中心,北京100061) 摘要对利巴韦林的致癌,致畸和致突变作用进行了文献分析及评价,为合理安全用 药提供了依据. 关键词利巴韦林;致畸;致突变;致癌 中图分类号:R978.7文献标识码:A文章编号:1008—5734(2006)4—0244—04 利巴韦林(病毒唑),1972年由美国艾欣医药 公司(ICNPharmaceuticals)首先发明.它具有抑 制呼吸道合胞病毒,流感病毒,甲型肝炎病毒, 腺病毒等多种病毒生长的作用.该药问世以来, 很多研究者都对其胚胎发育毒性,致癌性以及致 突变性进行了研究.现收集国内外有关文献进行 汇总分析,综合评价利巴韦林的毒性作用,旨在 为临床合理用药提供依据. 1资料来源 使用PubMed对Medline数据库进行在线检 索,检索范围为1966年至2005年6月所有公开 发表的文献,并利用文献追溯的方法在Pubmed上 进行计算机检索.此外,还利用了WHO药物不良 反应监测报告数据库等多种途径进行资料收集. 在PubMed上进行主 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 词检索,主题词为rib- avirin,副主题词为toxicity,检索到9篇文献.在 PubMed上进行默认检索,检索词为ribavirinmal- formationsteratogen,检索到2篇文献.用文献追 溯的方法共检索到资料8篇.三致作用的文献共 检索到l9篇. 2利巴韦林潜在的胚胎发育毒性 利巴韦林是一种嘌呤核苷酸,它可抑制单磷 酸次黄嘌呤核苷(IMP)脱氢酶,干扰鸟苷三磷酸 的生物合成(IMP脱氢酶是合成鸟苷三磷酸所必需 的酶),从而导致多种DNA和RNA基因组致死性 突变.但是,利巴韦林必须要先磷酸化为5L磷酸 盐才能发挥它抑制IMP--脱氢酶的作用.Kochahar 等口在1980年提出,母体肝脏中利巴韦林的活化 并不是其对胚胎影响的重要因素,而是进入胚胎细 胞内的利巴韦林转变为磷酸化衍生物后发挥作用, 抑制胚胎DNA和RNA的合成,但是这种抑制作 用是短暂的,并且似乎与胚胎致死性没有直接关 联.然而,利巴韦林对胚胎肢芽增殖的间叶细胞具 有直接的拮抗作用,这可能是造成多胚胎多器官发 育畸形的原因. 迄今为止,以不同啮齿类动物为对象的实验研 究都显示利巴韦林有致畸或杀死胚胎的毒性,但以 灵长类动物狒狒为观察对象的研究(口服人类剂量 3-6倍的利巴韦林)却没有发现对胚胎的致畸作用 (表1). 目前虽然还没有关于人类女性在胚胎形成期 (妊娠早期)服用利巴韦林的系统研究及可靠的资 料,但是1987-2005年WHO的药物不良反应监测 报告数据库检索结果显示,可能由于使用利巴韦林 而引起机体不良反应的6649例病例报告中,出现 胎儿异常者共有96例,其中死胎56例,胎儿畸形 通讯作者:詹思延,女,教授,博士生导师Emai1:siyan— zhan@bjmu.edu.cnTel:(010)82805162