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生长因子与腹膜纤维化.doc

生长因子与腹膜纤维化

李文华
2017-11-19 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《生长因子与腹膜纤维化doc》,可适用于综合领域

生长因子与腹膜纤维化医学综述年月第卷第l期MedicalR生长因子与腹膜纤维化修亦斌,郭汉城(福建医科大学临床医院暨厦门大学附属中山医院肾内科,福建厦门)中图分类号:R文献标识码:A文章编号:()摘要:腹膜透析是治疗终末期肾脏病的有效措施之一传统非生理性透析液常损伤腹膜的结构和功能,导致腹膜纤维化多种生长因子相互作用,参与了腹膜纤维化发生,发展和维持,而转化生长因子Bl是腹膜纤维化的中心介质,在其下游介质结缔组织生长因子的协同下,通过诱导上皮细胞向间充质细胞转化,促进细胞外基质生成及抑制细胞外基质的降解而导致腹膜纤维化关键词:生长因子腹膜纤维化腹膜透析GFowthFaetorsandPeritonealFibrosis一binGUOHancheng(DepartmentofNephrologY,FujianMedicalUniversClinicalHospitalAffiliatedZhongshanHospitalofXiamenUniversity,XiamenOoCina)AIrstract:Peritonealdialysis(PD)iSaviabletreatmentoptionforendstagefenaldisease(ESRD)TraditionallynonphysiologicdialysateimpairtheftlnctionandstructureofperitonealmembraneandcauseperitonealfibrosisMultiplegrowthfactorsareinvolvedintheinitiationprogressionandmaintenanceofperitonealfibrosisTGFBiSknowntobeacentralmediatorinperitonealfibrosiswhichenhancestheaccumulationofECMandinhibitsthedegradationofECMKeywords:Gmwthfactor:Peritonealfibmsis:Peritonealdialysis腹膜纤维化致超滤丧失是维持性腹膜透析患者退出腹膜透析(peritonealdialysis,PD)治疗的主要原因之一…腹膜纤维化被腹膜炎及透析液生物不相容性导致的腹膜损伤所启动,但腹膜纤维化的维持则依靠细胞,基质成分,细胞因子和生长因子之间的相互作用,而参与腹膜纤维化的重要的生长因子包括转化生长因子B(transforminggrowthfactorp,TGFB),结缔组织生长因子(connectivetissuegrowthfactor,CTGF),成纤维细胞生长因子(fibroblastgrowthfactor,FGF),血小板衍生生长因子(plateletderivedgrowthfactor,PDGF),血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF),肝细胞生长因子(hepatocytegrowthfactor,HGF)TGFB是腹膜纤维化的中枢介质,参与了纤维化的整个进程(包括启动和维持),TGFBSmad及其介导的上皮细胞向间充质细胞转化(epithelialmesenchymaltransition,EMT)起着重要作用CTGF是TGFB,纤维化活性的下游介质,可能成为防治纤维化的重要靶点而作为保护性因子的HGF可特异性地对抗TGFB的许多致纤维化作用,对长期PD所致的腹膜纤维化防治有重要的意义TGFp与腹膜纤维化TGFB超家族是有保守结构的二聚体蛋白,介导组织的正常生长和发育TGFB家族有超过O种成员,包括种异构体,种激活素及最少种骨形态发生蛋白(bonemorphogeneticprotein,BMPs)TGFB有个亚型,即TGFB,TGFp,TGFp这个高度保守,结构相似的亚型抑制大多数类型细胞的增殖,诱导上皮细胞凋亡,但刺激间质细胞增殖,产生细胞外基质(extracellularmatrix,ECM),诱导体内各种组织纤维化反应TGFB家族与I型(TRI)和型(TR)受体结合,主要由Smad蛋白介导其胞内的信号传导根据结构和功能,Smad蛋白分成个亚家族,受体激活的Smads(receptoractivatedSmads,RSmads),共同通路Smad(conmonpathwaySmad,CoSmad)和抑制性Smads(inhibitorysmads,ISmads)oRSmads包括Smadl,,,,,其中Smadl,,转导BMPs的信号,而Smad和Smad转导TGFB和活化素的信号JRSmads被TRI磷酸化而活化磷酸化RSmads和CoSmad形成异源复合物,并易位于核内,直接发挥转录因子的作用或联合其他的DNA结合因子,调节靶基因的转录最后抑制型Smads(Smad,)发挥与RSmads相反的作用,抑制信号转导它们与RSmads竞争结合活化的TRI,从而阻止RSmads的磷酸化,和(或)募集E一泛素连接酶至活化的TRI,使受体泛素化而降解还可以募集蛋白磷酸酶至受体复合体,并使其去磷酸化而失活另外,它们可干扰RSmadsCoSmad复合物的形成,抑制辅助激活因子对RSmads的募集,或干扰SmadDNA复合物的形成SnoNSki通过直接与Smad转录复合物相互作用抑制TGFB信号转导许多证据显示,TGFB是纤维化发展的关键因子,TGFB增强了ECM蛋白如胶原I,和,层粘连蛋白,纤维粘连蛋白的合成TGFp也通过纤溶酶原激活物抑制物来抑制纤维蛋白溶解作用发挥致纤维化活性,通过抑制基质金属蛋白酶来维持纤维变性长期PD引起的腹膜功能结构改变的机制还不清楚,但与腹膜长时间暴露于含有葡萄糖,葡萄糖降解产物的PD液有关,糖及糖降解产物刺激腹膜间皮细胞(peritonealmesothelialcells,PMCs)可产生TGFp,TGFB,是高效的致纤维化因子,并且是腹膜EMT的诱导物,而EMT在腹膜纤维化的发生和医学综述oo年月第卷第期MedicalRecapitulateSepVo,No进展机制中起着重要的作用EMT在纤维化疾病进程属早期事件JEMT通过下调上皮细胞钙粘蛋白和连环蛋白,使细胞问相互作用消失通过基质金属蛋白酶降解基底膜通过仅一平滑肌动蛋白的表达使细胞支架重塑已证实EMT诱导PMCs表达肌成纤维细胞表型,TGFB通过Smad与活化素受体样激酶和下游信号转导的相互作用诱导EMT在开始PD后不久,PD液分离的PMCs出现上皮细胞表现型的丢失及成纤维细胞样特征的获得J另外,通过对PD患者活体组织的免疫组织化学的研究,可证明Ot一平滑肌动蛋白阳性的肌纤维母细胞有间皮细胞标志物的表达,提示这些细胞来源于PMCs,并且在EMT发生时PMCs才会出现以上改变目前认为,因PD引起腹膜改变的原因首先是PMCs通过EMT获得成纤维细胞的能力TGF是EMT的主要诱导物,抑制TGF一信号转导通路可以阻止EMTPMC可成组表达BMP一,并且高糖,含糖透析液和TGFB可下调BMP表达,BMP的过度表达则可阻止TGF一,诱导的EMT…,提示BMP是防止PMC发生EMT的一个治疗策略Vargha等…研究显示,BMP可显着抑制PMC中TGFB,诱导的Smad磷酸化和丝裂原活化蛋白激酶,雷帕霉素可能通过抑制高糖诱导的mTOR通路的活化来阻止PMC中TGFB诱导的EMT凌光辉等发现,pcDU载体质粒介导的TGF短发夹RNA能够明显抑制高糖和脂蛋白刺激下的TGFB的基因表达,而通过上调Smad的表达阻断TGFB信号转导通路及其诱导的EMTjH』,可改善PD相关的腹膜纤维化这些为防治腹膜透析患者腹膜纤维化提供了新的思路CTGF与腹膜纤维化CTGF是年由Bradham等在人脐静脉内皮细胞的条件培养中分离纯化得到的一种细胞因子CTGF促进成纤维细胞的增殖,迁移,黏附,能促进多种ECM成分如蛋白多糖,糖蛋白胶原I,,以及纤维连接蛋白,层粘连蛋白的产生抑制ECM的降解另外,CTGF在体内还有其他的生物学功能,如血管平滑肌的迁移,凋亡及血管发生虽然CTGF的受体和信号转导通路还未阐明,但研究发现CTGF可能通过整合素,包含蛋白聚糖和低密度脂蛋白受体相关蛋白的硫酸肝素发挥功能CTGF转录可被TGFB激活,CTGF是TGFp信号转导的下游效应物,调节TGFB在各种间充质细胞起源的细胞致纤维化的活性研究发现,从引流出的PD液中分离培养的原代PMC中有CTGFmRNA的表达,腹膜炎和TGFB可上调PMC的CTGFmRNA和蛋白产物,而PDGF,表皮生长因子和肿瘤坏死因子Ot却无此功能这些发现提示CTGF在腹膜纤维化的进展中有潜在作用作为致纤维化生长因子的TGFp在其他的生理功能上发挥着重要作用,如免疫抑制和肿瘤抑制,阻断TGFB,的功能则出现有害作用多数TGFp在组织纤维化的作用是通过CTGF介导的,CTGF主要介导TGFB的负面效应,而其正面效应却不由CTGF途径介导CTGF在生理条件下表达水平很低,其作用范围也主要局限于结缔组织,因此阻断CTGF的致纤维化作用应该更有效和安全阻断CTGF不会出现阻断TGFB,后可能产生的有害临床反应Liu等发现,CTGFsiRNA后可明显抑制TGF,诱导的CTGF和VEGF表达水平因此,CTGF可以作为抗腹膜纤维化治疗作用的新靶点目前,针对CTGF,可通过对抑制CTGF的产生及其活性,阻断CTGF与其受体的结合以及基因沉默等方法来防治腹膜纤维化的形成HGF特异性地对抗TGFIIHGF是异二聚体蛋白分子,包含一条相对分子质量为×的Ot链和一条相对分子质量为×的B链,通过与其受体cmet受体结合后进行信号转导,发挥生物学功能HGF对各类细胞有多种生物活性,HGF在胚胎发生,创伤愈合,血管发生,组织器官再生,形态发生和致癌等方面发挥着重要作用HGF影响细胞间和细胞ECM间的相互作用,并刺激或活化与ECM蛋白降解有关的蛋白水解酶HGF是一个内在的抗纤维化因子,具有减轻纤维化损害,保护器官功能的作用,可减轻或逆转肾问质纤维化,肝硬化,心肌病,肺纤维化,硬皮病等疾病的纤维化进程HGF和TGFB,之间的平衡在慢性纤维化的发病机制上起着决定性的作用JHGF和TGF一的失衡将引起严重后果HGF和TGF对起始的损伤愈合反应和组织修复都是必需的J,如果损伤刺激短暂,HGF信号转导将占优势,并使组织修复和再生,并可能痊愈,这种情况下,TGF的表达不仅在修复期间对基质重塑重要,而且对痊愈后的HGF活性的负性调节起着重要的作用但如果损伤持续存在,TGFB的表达在损伤的整个过程将进行性增加HGF水平开始增加,而后可能因TGFB的抑制作用逐渐下降,故在慢性损伤后的净效应就转换了HGF和TGFp,之间的平衡,利于TGFp的致纤维化作用HGF与TGFB的生物学活性在很多方面是互相对抗的,HGF刺激或诱导蛋白激酶降解ECM蛋白,相反,TGFB强烈促进ECM合成,并产医学综述年月第卷第期MedicalRecaoitulate,Sep,Vo,No生金属蛋白酶抑制物外源性HGF的补充和诱导内源性HGF的表达可能成为治疗广泛慢性纤维化疾病的治疗策略PMCs能够合成HGF,而高糖的刺激降低了HGF产物,提示腹膜固有的抗纤维化机制被高糖的刺激所减弱也可能是腹膜纤维化的成因PMCs的生长被高浓度的葡萄糖或TGFB明显抑制,但经HGFcDNA转染至HPMCs后,上述抑制被完全逆转,提示HGF可能防止腹膜纤维化J在腹膜纤维化小鼠,PMC表达HGF,腹膜的病理改变得到逆转,腹膜超滤量增加,提示HGF治疗腹膜纤维化成为可能在腹膜间皮细胞中对抗TGFB确切的机制尚未见相关报道但根据目前的研究结果,可以相信,HGF对长期PD所致的腹膜纤维化防治有重要的意义VEGF与腹膜纤维化VEGF是一个相对分子质量为×一×的糖蛋白,由个相同的相对分子质量为×的亚基通过二硫键结合成的二聚体VEGF由许多细胞合成和分泌,具有增加血管通透性,维持血管正常状态和完整性的功能,特异性诱导内皮细胞分裂,增殖,迁移,具有强烈的促血管生成作用腹膜新生血管形成是腹膜纤维化的形态学特征之一,腹膜血管系统的扩张和血管通透性的增加是腹膜对小分子溶质转运增加的主要因素,这常导致超滤失败VEGF在腹膜血管发生的进程中起着关键作用,而PD患者VEGF的主要来源和VEGF上调的机制尚未完全阐明在体内,大网膜的PMCs在糖降解产物,晚期糖基化终末化产物和TGFB,的刺激下有产生VEGF的能力近期发现,VEGF上调的机制可能是由于腹膜间皮细胞发生了EMT,而且问皮细胞的EMT和VEGF的合成,ECM成分的分泌和I型腹膜功能衰竭密切相关降低VEGF的作用,可缓解因转染含TGFB基因的腺病毒所致小鼠腹膜新生血管和纤维化的形成,这些都提示VEGF在腹膜的血管生成中有非常重要的作用其他细胞因子其他细胞因子在腹膜纤维化的进程中也起作用,PDGF刺激成纤维细胞合成ECM,还激活HPMC,人腹膜成纤维细胞及其他腹膜细胞引FGF一能呈剂量依赖地激活人腹膜成纤维细胞增殖,并可被抗FGF抗体所抑制J在PD患者中,腹膜炎期间FGF伴随着TGFB增加,这暗示着其在腹膜腔中的重要性以及在组织纤维化进展中的潜在作用结语生长因子在因长期PD引起的腹膜纤维化发生发展过程中,相互作用,形成网络其中TGF一Smad信号通路在腹膜纤维化过程中起了关键作用,在其下游介质CTGF的协同下,通过诱导间皮细胞EMT,促进ECM生成及抑制ECM的降解而致腹膜纤维化对于这些机制的了解将有助于防治因长期PD导致的腹膜纤维化参考文献IlSaxenaRPathogenesisandtreatmentofperitonealmembranefailureIJPOdiatrNephml,,():MassagueJ,ChenYGControllingTGFbetasignalingJGenesDcv,ooO():SelgasR,BajA,Jim~nezHeffernanJA,etaEpithelialtomesenehymaltransitionofthemesothelialceUitsroleintheresponsef山eperitoneumtodialysislJ】NephrolDialTransplant,():iiilYaoQ,PawlaczykK,AralaERetaTheroleoftheTGFSmadsignalingpathwayinperitonealfibrosisinducedbyperitonealdialysissolutionsJNephronExpNephrol,,():e一eYungS,ChenXR,TsangRC,etaReductionofperlecansynthesisandinductionofTGFbetainhumanperitonealmesothelialcellsduetohiighdialysateucoseconcentration:implicationinperitoBealdialysis【JJAmSocNephrol,,l():lYanezMoMLaraPezziE,SelgasR,etaPefitonealdialysisandepitIlelialtomesenchwmaltransitionofmcsothelialcellslJNEngljMed,o,():lYangAH,ChenJY,LinJKMyofibroblastieconversionofmesotIleialcelllJKidneyInt,,():IlJimenezHefiemanJA,AguileraA,AroeiraLS,etaImmunohistochemicalcharacterizationoffibroblastsubpopulationinnormalperitonealtissueandinoeritonealdialysisinducedfbrosisIJVirchowArchO,():IIThieryJPEpitheliamesenchymaltransitionindevelopmentandpathologiesJCurtOpinCellBiol,,():OlSeoJY,HaH,YuMR,etaAntifibroticeffectofBMPintheperitoneumandtIlemechanism{JKoreanJNephrol,,():{llVarghaR,EndemannM,KratochwiK,etaExvivoreversalofinvivotrailsdifferentiationinmesothclialceilsgrownfromperitonealdialysateeffluentsJNephrolDialTransplant,,():凌光辉,刘伏友,彭佑铭,等短发夹结构RNA对人腹膜问皮细胞转化生长因子一B表达和超微结构的影响J中国血液净化,,():lSunY,ZhuFYuXetaTreatmentofestablishedperitonealfibrosisbygenetransferofsmadinaratmodelofperitonealdialysisIJ『AmJNephrol,,():GuoH,LeungJC,IamMF,etaSmadtransgeneattenuatesperitonealfibrosisinuremicratstreatedwithperitonealdialysislJIJAmSocNephrol,():lBradhamDM,IgarashiAPotterRL,etaConnectivetissuegrowthfactor:acysteinerichmitogensecretedbyhumanvascularendotIlelialcellsirelatedtotheSRCinducedimmediateearlygcneproductCEF一【J】JCelBiol,l,l():i】AbreuJG,KetpuraNI,ReversadeB,etaConnectivetissuegrowthfactor(CTGF)modulatescellsignalingbyBMPandTGFbetaJNatCellBio():SongJJ,AswadR,KanaanRA,etaConnectivetissuegrowthfactor(CTGF)actsasadownstreammediatorofTGFbetaltoinducemesenchymalcellcondensationIJ}JCellPhysiol,,():lZarrinkalamKH,StanleyJM,GrayJ,etaConnectivetissuegrowthfactoranditregulationintheperitonealcavityofperitonealdialysispatientslJIKidneyInt,,():【lILiuFY,XiaoL,PengYM,etaInhibitioneffectofsmallinterferingRNAofconnectivetissuegrowthfactorontheexpressionofvascularendothelialgrowthfactorandconnectivetissuegrowthfactorinculturedhumanperitonealmesothelialcells}JChinMedJ(Eng),,():LiuY,YangJHepatocytegrowthfactor:newarsenalinthefig}ltsagainstrenalfibrosisJKidneyInt,,():MizunoS,NakamuraTHepatocytegrowthfactor:aregenerativedrugforacutehepatitisandlivercirrhosislJRegenMed,,():IEsakiM,TkemuraGKosaiK,etaTreatmentwithanadenoviral医学综述年月第卷第期MedicalRecapitulate,SepVoNovectorencodinghepatocytegrowthfactormitigatesestablishedcardiacdysfunctionindoxombicininducedcardiomyopathyJAmJPhysiolHearl:CircPhysiol,,():H一HfGazdharA,FaehingerP,v~liLeerC,etaGenetransferofhepatocytegrowthfactorbyelectroporationreducesbleomycininducedlungfibrosisJAmJPhysiolLungCellMolPhysiol,,():一LIIwasakiT,ImadoT,KitanoS,etaHepatocytegrowthfactorameioratesdermalsclerosisinthetightskinmousemodelofsclerodermalJIArthritisResTher,,():RFlorquinS,RouschopKMReciprocalfunctionsofhepatocytegrowthfactorandtransforminggrowthfactorplintheprogressionofrenaldiseases:aroleforCDJfKidneyfnt,,(Supp):SsLiuY,RajurK,TolbeaE,etaEndogenoushepatocytegrowthfactorameliorateschronicranalinjmybyactivatingmatrixdegradationpathwaysJKidneyInt,,:【YangJ,LiuYDissectionofkeyeventsintubularepithelialtomyoffbroblasttrailsitionandjtsimplicafionsinrenalintersfifialfibrosisJAmJPathol,oo,():IlMatsuoK,MaedaY,NaikiY,etaPossibleeffectsofhepatocytegrowthfactorforthepreventionofperitonealfibrosisJNephronExpNephrol,,():Ma~uokaT,MaedaY,MatsuoK,etaHepatocytegrowthfactorpreventsperitonealfibrosisinallanimalmodelofencapsulatingperitonealsclerosisJJNephrol,,():JMargettsPJ,BonniaudPBasicmechanismsandclinicaimplicationsofperitonealfibrosisJPetitDialInt,,():OldfieldMD,BachLA,ForbesJM,etaAdvancedglycationendproductscauseepitheliamyofibroblasttransdliferentiationviathereceptorforadvancedglycationendproduc~(RAGE)JJCiinInvest,ol,l():『MotomuraY,KanbayashiH,KhanWIetoThegenetransferofsolubleVEGFtypeIreceptor(FIt)attenuatesperitonealfibrosisformationinmicebutnotsolubleTGFbetatypeIIreceptorgenetransforJAmJPhysiolGastrointestLivetPhysiol,,():OOhanJ,GilbertMA,BroulandJP,etaPhenotypicandfunctionalcharacteristicsofporcineperitonealmesothelialcellsIJInVitroCellDevBioIAnim():{BeavisMJ,WilliamsJD,HoppeJ,etaHumanperitonealfibFoblastpmlirerationindimensionalculture:modulationbycytokines,growthfactorsandperitonealdialysiseffiuentIJKidneyInt,l,():l收稿日期:修回日期:血管内皮生长因子与异位妊娠的关系秦成路(综述),张帝开(SG)(深圳市第五人民医院妇产科,广东深圳中山大学附属第六医院妇产科,广州)中图分类号:R文献标识码:A文章编号:()摘要:血管内皮生长因子(VEGF)是具有内皮细胞特异性的血管生长因子,由血管内皮细胞,滋养细胞和炎性巨噬细胞分泌VEGF的表达受多种因素调控,正常情况下,成人与动物组织中的VEGF合成水平较低,但在胎儿及正在进行生理性血管生长的组织中VEGF水平较高,对妊娠及异位妊娠的过程有重要作用本文主要就VEGF与异位妊娠的关系进行综述关键词:血管内皮生长因子异位妊娠诊断治疗RelationshipbetweenVEGFandEctopicPregnancyQINChenglu,ZHANGDikai(DepartmentofObstericsandGynaecology,theFifthPeoplesHospitalofShenzhencity,Shenzhen,ChinaDepartmentofObstedc~andGynaecology,theSixthAffiliatedHospitalofSunYatsonUniversity,GnangzhouO,Clina)Abstract:VascularendotIlelialgrowthfactor(VEGF)isaspecialvasculargrowthfactorwhichreleasedbyepidermiccells,nourishcellsandinflammatorymacrophagesTheexpressionofVEGFisregulatedbymanyfactorsInnornlalconditionthelevelofVCEFisverylowinhumanandanimaltissueItishigherintlletissueoffetusandinthenoiTnalvegetaltissueVEGFplaysanimportantroleintheectopicpiegnancyandintrauterinepregnancyThisarticlereviewedtherelationshipbetweenVEGFandectopicpregnancyKeywords:VascularendothelialgrowthfactorEctopicpregnancyDiagnosisTherapy血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)是惟一具有内皮细胞特异性的血管生长因子…,可由血管内皮细胞,滋养细胞和炎性巨噬细胞分泌VEGF在异位妊娠和妊娠并发症者的血清中有显着变化,可能在妊娠中起重要作用本文就VEGF与异位妊娠的关系进行综述VEGF的结构,受体及生物学特性VEGF又称血管通透因子,是一种肝素结合性生长因子VEGF由两个相同亚基(MR)以二硫键交联结合而成,是一种具有高度保守性的同源二聚体糖蛋白,相对分子质量在,J,其编码基因位于染色体p,长约kb,由个外显子和个内含子交替构成,因剪切方式不同形成多种产物,其氨基酸数分别为,,,,和,这几型生物活性相似,但与肝素的亲和力不同VEGF是惟一对血管形成具有特异性的重要生长因子,而其他生长因子如成纤维细胞生长因子,血小板衍生性生长因子等能作用于包括血管内皮细胞在内的多种细胞,不具特异性VEGF是一种高效的多功能多肽,主要与血管上皮表面的特异性受体结合发挥生物学效应主要功能有J:促进有丝分裂和趋化作用,在体外促进内皮细胞生长,在体内诱导血管的发生提高微血管的通透性增加细胞质的钙离子浓度与酪氨酸激酶受体结合,激活细胞介导氧化系统(cellderivedoxidesystem,cDOS),介导一氧化氮释放改变细胞外基质,以利于血管的生长VEGF与妊娠的关系正常情况下,成人与动物组织中的VEGF合成水平较低,但在胎儿及正在进行生理性血管生长的组织中,VEGF水平较高高浓度的VEGF与卵泡的发育,黄体形成,子宫内膜增生,胚胎着床等生殖过程有关VEGF的表达受多种因素调控,包括局部氧浓

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