血管紧张素Ⅱ与肾脏血管结构重塑

血管紧张素Ⅱ与肾脏血管结构重塑 血管紧张素?与肾脏血管结构重塑 摘要:肾脏血管结构重塑同肾小球硬化，肾间质纤维化的发生发展密切相关。Ang?参与了 这一过程，并通过炎症反应、调节生长/凋亡、ECM重塑以及影响VEGF等血管生长因子发挥重要作用。这从另一侧面为应用血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂干预肾脏纤维化进程提供了强有力的证据。 无论原始的病因如何，慢性进展性肾脏病发展到终末期肾病(end-stage renal diseases ,ESRD)的共同病理学特征是肾小球硬化和肾小管间质纤维化。肾脏是一个具有丰富血管的器官，血管结构的改变无疑会影响肾脏的结构和功能。最近几年，有关肾脏血管结构重塑以及其在慢性进展性肾脏病过程中的作用引起了不少学者的重视[1]。已有研究表明，血管紧张素?(angiotensin ?, Ang?)作为肾素—血管紧张素系统(Renin-angiotensin system , RAS)的重要组成部分参与了肾脏血管重塑过程。本文就Ang?在肾脏血管结构重塑中的作用作一综述。 1. 肾脏血管重塑的概念 肾脏的血管根据其解剖结构的不同，可以粗略的分成大血管和微血管，大血管主要是指肾小球前血管;而微血管主要包括肾小球毛细血管和小管周围毛细血管(peritubular capillaries , PTCs)。所谓肾脏血管结构重塑是指肾脏血管针对外源性或内源性损伤发生的适应性变化。而肾脏这种结构的重塑通常有两种结局，一种是趋向结构功能的恢复(healing)，另一种是纤维化(scarring)。决定其最终走向的因素有待于我们进一步认识。现在已 经发现大血管、微血管结构的重塑存在差异[2]，以下分别说明: 1.1. 肾脏微血管结构重塑 关于肾脏纤维化过程中微血管结构的重塑已经获得了大量的证据，Yamanaka等报道[3]在残余肾大鼠模型早期都存在肾小球毛细血管内皮细胞的增殖。然而，不幸的是，这种增殖反应并未持续，继而由于潜隐的凋亡反应，使得内皮细胞进行性丢失。Kang等在老年肾模型和残余肾模型中也证实了肾小球毛细血管内皮细胞的丢失及肾小球毛细血管数量的减少 [4][5]。 在肾间质中也有同样的发现，Choi及其同事[6]对32位患有不同类型慢性小管间质疾病的患者进行分析，结果显示:同正常对照组相比，PTCs的数量下降至对照组的41%—55%，而PTCs的长度下降至对照组的55%—88%。形态学分析显示PTCs发生了不 规则 编码规则下载淘宝规则下载天猫规则下载麻将竞赛规则pdf麻将竞赛规则pdf 的排列、内皮细胞肿胀、基质膜(glomerular basal membrane,GBM)发生增厚或者断裂。Yamanaka等[7]给雄性W-K大鼠静脉内注射兔抗鼠GBM抗体(50μgIgG?100g)，诱导抗GBM肾小球肾炎模型，在第3周就观察到了PTCs的减少。然而，另有报道，在手术切除成年小鼠75%的肾单位后，肾皮质PTCs的数量增加，同时伴有内皮细胞的增殖，而不是毛细血管数量的减少。作者分析，这可能与实验动物的种系、年龄、肾单位减少的部位以及损伤后所选择的 观 ，共 4 页 -1 察时间点相关[8]。 1.2. 肾脏大血管结构重塑 有关进展性肾病中肾脏大血管重塑的报道相对较少。在残余肾模型中[9]，肾小球前血管出现内皮细胞、平滑肌细胞(smooth muscle cells,SMC)的增殖和血管中膜的增厚。在抑制NO系统后，这些变化变得更加明显。国内陈香美等[10] 总结 初级经济法重点总结下载党员个人总结TXt高中句型全总结.doc高中句型全总结.doc理论力学知识点总结pdf 分析了1005例IgA肾病肾脏血管病变与临床、病理的关系，结果发现549例(54.6%)具有不同程度的血管病变，表现为血管壁的增厚、透明样变以及管腔狭窄。进一步分析发现，血管病变及其程度与高血压、血肌酐增高、明显肾小球硬化、肾小管萎缩和间质纤维化密切相关。 1.3. 肾脏血管结构重塑对肾脏功能的影响 肾小球毛细血管内皮细胞的丢失能够直接影响肾小球的滤过，同时可以激活血小板和凝血系统，这些变化同肾小球毛细血管的塌陷及肾小球硬化的发展相关。而PTCs的减少将影响小管和间质细胞氧和营养物质的供给。大血管重塑将导致肾脏灌注下降、RAS及环加氧酶2激活。这些都同肾脏纤维化相关。有趣的是，毛细血管丢失和PTCs丢失的程度同肾小球硬化和间质纤维化的程度有关，进一步研究发现PTCs的丢失先于小管间质纤维化，而肾小球毛细血管丢失则与肾小球硬化同步[1]。来自实验室和临床的数据证实了上述联系。对32位患有肾小管间质疾病的患者分析发现[6]，PTCs的密度同近端小管的密度呈正相关，而与间质的容量呈负相关，PTCs减少的区域集中于严重萎缩的肾小球区域和大面积间质纤维化区域。肾脏血管的病变已不仅仅是肾小球硬化和间质纤维化的伴随现象，可能是一些肾脏病进展的始动因素。 2. Ang?参与肾脏血管结构重塑的证据 Ang?是一种重要的血管活性物质，对于血管的结构有着重要影响。体外实验显示，SMC在含Ang?(100ng/ml)的培养液中孵育48小时，SMC出现了明显的肥大增生[11]。在体实验也证实，给10周大的雄性S-D大鼠缓慢注射低剂量的Ang?(45ng?kg?min-1)，10-1 天后平均动脉压上升40mmHg，并伴有肾脏血管的重塑、肾小球前血管管腔变小、肾小球超滤过系数减少[12]。晚近，在NO缺乏的高血压肾病模型中[13]，高血压出现4周后，出现了血肌酐的上升、肾功能下降，并出现肾血管纤维化。有趣的是，在给予4周Losartan治疗后,肾功能及一些肾脏血管结构重要参数完全恢复。上述结果表明肾脏血管的纤维化同Ang?相关，同时证实至少在NO缺乏的模型中，肾脏血管纤维化是一个可以逆转的过程。另外，我们的工作也证实[14]，AT1受体拮抗剂伊贝沙坦(Irb)对链脲菌素(STZ)诱导的糖尿病大鼠的GBM增厚有明显抑制作用。Irb早期应用产生的对糖尿病大鼠的肾保护作用，可能与这种作用有关。 3. Ang?在肾脏血管结构重塑中的作用 3.1(Ang?对血管固有细胞的影响 Ang?对于血管固有细胞的影响主要包括可以引起内皮细胞的损伤，即内皮细胞数量异常，内皮细胞肿胀，血管基底膜增厚断裂;引起SMC的增殖，使血管壁增厚，管腔变形狭窄。除了我们所熟知的血液动力学作用外，Ang?主要通过以下环节发挥作 用: ，共 4 页 3.1.1 . Ang?与炎症反应 炎症细胞的浸润在肾脏损伤的起始和进展过程中发挥着重要的作用。 Ang?是一种重要的致炎因子，能够调节免疫和炎症细胞的许多反应，包括化学趋化，增殖及单核细胞的分化。 Ang?刺激血管产生氧化应激:Ang?通过AT1受体刺激NADPH氧化酶依赖的O2的产生。 继而引起内皮细胞功能紊乱:内皮细胞失去抗凝特性，分泌细胞因子、化学趋化分子、细胞 间黏附分子1(ICAM-1)、血管细胞黏附分子1(VCAM-1)等介导单核细胞和中性粒细胞黏 附。现已知内皮细胞功能紊乱是血管损伤的一种重要机制[15]。NF-κB参与炎症反应，调控 许多致炎基因。例如:骨调素(Osteopontin,OPN)，RANTES，单核细胞趋化蛋白(MCP-1) 等。Ang?可通过AT1、AT2受体激活NF-κB。晚近的研究发现[16]—,在UUO小鼠模型用AT1 或AT2受体拮抗剂可部分减少NF-κB的激活，而仅AT2受体拮抗剂可减轻单核细胞的浸润。 提示AT2/NF-κB参与了单核细胞的浸润。总之，Ang?通过AT1、AT2，并通过Ang?/NF- κB途径或氧化还原(redox)机制直接激活炎症细胞或通过化学趋化因子、细胞因子等调节 使炎症细胞向损伤处迁移，引起内皮细胞损伤，继而引起其他血管壁 成分的重塑。 3.1.2 . Ang?与细胞生长/凋亡 Ang?还是一种重要的生长因子，调节细胞的生长和凋亡。早期的研究显示Ang?可以诱导细胞的肥大和增殖。在体外研究中还发现，Ang?可刺激血管平滑肌细胞的增殖[11]。Ang ?与AT1受体作用，通过JAK-STAT途径、MAPK级联反应介导了血管细胞的增殖。而AT2 受体却对抗此作用。这可能与AT2受体介导的细胞凋亡相关。有报道证实[17]，在体外培养的 大鼠近端肾小管上皮细胞，Ang?以一种剂量和时间依赖的方式促进其凋亡，这种促凋亡作 用可以被TGF-β核心抗体所阻断。此外，Ang?使近端肾小管上皮细胞Fas和Fas配体的表 达增加，还提高了Bax细胞死亡蛋白的水平。Ang?发挥促生长或促凋亡作用主要决定于所 作用的受体是AT1还是AT2，还取决于不同细胞类型上AT1、AT2的分布比例。我们通常认 为AT1受体参与了细胞的增殖反应，而AT2参与了细胞凋亡反应。然而有学者报道，AT1 也参与了凋亡反应。在STZ诱导的糖尿病大鼠模型，在间质和小管区出现的异常凋亡，而这 种作用可以被AT1或AT2受体拮抗剂所阻断[18]。可见AT1、AT2受体 对肾脏的细胞凋亡均 有影响。Ang?的这些致凋亡作用可能是一种调节机制，它维持着肾脏细胞生长与凋亡的平 衡[19]，正是这种肾脏生长与凋亡平衡的失调使得肾脏血管固有细胞发生重塑。 3.1.3. Ang?与血管内皮生长因子 Ang?对于血管固有细胞的影响除了上述直接作用外，还可能通过血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor,VEGF)等血管活性因子间接发挥作用。VEGF是一个具 有多种功能的生长因子。VEGF表达于肾小球足细胞与肾小管细胞而其受体表达于内皮细 胞。VEGF通过一种旁分泌或自分泌的方式发挥其作用[1]。VEGF作为一种内皮细胞和SMC 的存活因子在血管重塑过程中发挥着重要的作用。 Ang?对VEGF有着重要的调节作用。给C57B/6雌性小鼠皮下注射Ang?(10-7M)， 同对照组相比VEGF的水平上升了144%，有趣的是给予AT1拮抗剂则阻断了此作用，而 AT2拮抗剂无此作用。给予VEGF抗体后能完全阻断Ang?的促血管生成作用[20]。晚近， ，共 4 页 在糖尿病大鼠模型，足细胞VEGF的表达显著增加，作者认为这是糖尿病肾病蛋白尿发生的一种重要机制。而Ang?受体拮抗剂L-158809能通过减弱VEGF表达，从而阻止蛋白尿发生[21]。然而，Ang?与VEGF的相互作用是复杂的。有证据表明[22] Ang?在SMC中刺激VEGF的表达，而在髓袢升支粗段肾小管细胞则抑制其表达，其作用机制尚不明确。 3.2. Ang?对细胞外基质的影响 细胞外基质(extracellular matix,ECM)是血管壁的重要成分，基底膜?型胶原，层粘连蛋白以及其他成分包绕血管细胞，防止血管塌陷。而血管间的间质基质，如?型胶原、弹性蛋白使血管壁具有弹性和张力。 Ang?调节着ECM的合成和降解。Ang?主要通过TGF-β及其下游的致纤维化因子CTGF增加ECM的合成(包括层粘连蛋白和胶原?，?，?等)。有报道证实[13]，Ang?通过几种重要的因子途径诱导胶原?基因的表达，例如内皮素、TGF-β、MAPK/ERK、激活蛋白1(AP-1)。最近一些研究显示肌成纤维细胞是ECM的主要产生细胞，而肾小管上皮转分化则是肌成纤维细胞一种重要来源。Ang?作用于AT1受体，并通过MAPK-Smad途径诱导小管上皮转分化,增加了ECM的合成[23]。 Ang?在促进基质合成的同时还调节着的ECM的降解，这种作用主要是通过对MMP/TIMP系统的调节实现的。在不同实验动物模型，Ang?对胞外基质降解的调节不尽相同，表现为MMP表达的增多或减少，而TIMP表达却总是在增加。总之Ang?导致了MMP/TIMP系统的紊乱。另外，Ang?还激活了PAI-1。上述作用阻止了ECM的降解，使得ECM发生重塑，并在血管壁及间质积聚。继而引起肾脏血管硬化[24]。 4. 结语 综上所述，为适应外源性或内源性损伤，肾脏血管发生了结构的重塑，这主要表现为在微血管出现内皮数量减少、毛细血管内皮肿胀、基膜断裂或增厚、分布紊乱;在大血管主要表现为中膜平滑肌细胞增殖、管壁增厚和血管硬化。已有证据表明肾脏血管结构重塑同慢性肾病的进展密切相关，肾脏血管结构重塑的最终结果是走向纤维化，还是结构功能的恢复，决定因素尚不明确。 Ang?在血管结构重塑中发挥了重要的作用，可能通过炎症反应、调节生长/凋亡、ECM重塑以及影响VEGF等血管生长因子发挥作用。这些证据从另一方面强调了Ang?在肾脏病进展中的作用，为药物治疗提供了强有力的依据。同时，也提示我们通过一些血管生长因子干预肾脏血管结构重塑过程可能成为慢性肾脏病治疗的一种新的策略。 ，共 4 页