富电子烯烃区域选择性Heck反应制备功能化芳杂环化合物

富电子烯烃区域选择性Heck反应制备功能化芳杂环化合物 富电子烯烃区域选择性Heck反应制备功能化芳杂环化 合物 硕士学位论文 THESIS OF MASTER DEGREE论文 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 目: 富电子烯烃的区域选择性Heck反应 制备官能化芳杂环化合物 (英文): Synthesis of functional heteroaryl compounds by regioselective Heck Reaction of electronic-rich olefins作 者:徐 丹指导教师:徐立进 2008 年5 月20 日 论文题目: (中文)富电子烯烃区域选择性 Heck反应 制备功能化芳杂环化合物 Synthesis of Functional Heteroaryl (外文) Compounds by Regioselective Heck Reaction of Electronic-Rich Olefins 所在院、系、所 :理学院化学系 专 业 名 称: 应用化学 指 导 教 师 姓 名、职 称 : 徐立进 副教授 论 文 主 题 词 :富电子烯烃;Heck反应;杂芳环化合物 学 习 期 限 : 2005年 09月至 2008年 06月 论文提交时间: 2008 年 05月 15 日 独 创 性 声 明 本人郑重声明: 所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作 及取得的研究成果。尽我所知,除了文中特别加以标注和致谢的地方外, 论文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果,也不包含为获得中国人 民大学或其他教育机构的学位或证书所使用过的材料。与我一同工作的同 志对本研究所做的任何贡献已在论文中作了明确地 说明 关于失联党员情况说明岗位说明总经理岗位说明书会计岗位说明书行政主管岗位说明书 并表示了谢意。 签 名:徐丹 日期: 2008-5-20 关于论文使用授权的说明 本人完全了解中国人民大学有关保留、使用学位论文的规定,即:学 校有权保留送交论文的复印件,允许论文被查阅和借阅;学校可以公布论 文全部或部分内容,可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。 签名:徐丹导师签名:徐立进 日期:2008-5-20 摘 要 分子溶剂中钯催化的富电子烯烃的区域选择性 Heck反应,以卤代芳基化合 物为底物,不需使用普遍应用而又不易购买的芳基三氟甲磺酸酯,不需加入 价 格昂贵或者毒性较大的卤离子捕获剂的条件下,反应具有较高的收率和区域 选 择性。 第一部分:富电子烯烃丁基乙烯基醚、烷羟基乙烯基醚的杂芳基化反应。 反应在绿色溶剂乙二醇中进行,加入一定量[H NiPr ][BF ]为助剂,诱导反应走 2 2 4 离子途径。反应均可在 2 h内完成;也可以在不加助剂的条件下,通过提高反应 温度来提高反应速率,区域选择性可达 99/1。 第二部分:富电子烯烃乙酸乙烯酯的杂芳基化反应。以价格便宜的乙酸乙 烯酯为乙烯基给体,代替通常使用的乙烯基硅试剂、乙烯基锡试剂、高压乙烯, 在温和的反应条件下,在杂芳基化合物上引入乙烯基,区域选择性可达 99/1。 第三部分: Boc-保护的烯丙基胺的芳基化反应。 Boc-保护的烯丙基仲胺的 β- 芳基化反应可在绿色溶剂乙二醇中进行,加入一定量[H NiPr ][BF ]为助剂,反 2 2 4 应具有较高的收率和区域选择性 99/1。Boc-保护的烯丙基叔胺的 γ-芳基化反应, 可在无配体条件下,在水溶液中实现,区域选择性可达 85/15。 关键词:富电子烯烃;Heck反应;杂芳环化合物;区域选择性 Abstract Palladium-catalyzed regioselective Heck arylation of the electron-rich olefin has been accomplished in molecular solvent with a wide range of aryl bromides and iodides instead of the commonly used, but commercially unavailable and expensive, aryl triflates. The reaction proceeded with high efficiency and remarkable regioselectivity without the need for costly or toxic halide scavengersFirstly, α-heteroarylation of electron-rich olefins butyl vinyl ether and ethylene glycol vinyl ether is introduced. Arylation reaction in green solvent ethylene glycol combined with [H NiPr ][BF] as additive leding to ionic pathway yields 2 2 4 predominately a branched or α-product 99/1 regioselectivity. All reactions completed in 2 h with good to moderate yields. Furthermore, elevating the tempreture of the reaction instead of additive also can reach the same results Secondly, we reported α-heteroarylation of electron-rich olefin vinyl acetateThis vinylation method did not invole expensive and toxic vinyl donor silicon-, tin-based reagents and ethylene. Vinyl acetate can transfer a vinyl to acceptors under mild conditions with high regioselectivity Thirdly, we highlighted the synthesis of arylated allyamine. β-arylated N-tert-butoxycarbonyl allyamine was accessible in ethylene glycol combined with [H NiPr ][BF ] as additive with good to moderate yields and 99/1 regioselectivity2 2 4 γ-arylation of N, N-ditert-butoxycarbonyl allyamine with aryl halides was shown to be possible in water without the need for ligand with 85/15 regioselectivityKey words: electron-rich olefins; Heck reaction; heteroaryl compound; regioselectivity 目录索引 目录 第1 章 前言. 6 1.1 Heck反应简介. 6 1.2 Heck反应机理. 8 1.2.1预活化 8 1.2.2 氧化加成10 1.2.3 迁移插入10 1.2.4 反应终止16 1.2.5 Pd-H消除. 17 1.2.6 富电子烯烃的 Heck反应18 第2 章 乙烯基醚的杂芳基化反应 23 2.1 简介. 23 2.2 结果与讨论. 25 2.3 小结. 34 2.4 实验部分34 第3 章 乙酸乙烯酯的杂芳基化反应40 3.1 简介. 40 3.2 结果与讨论. 46 3.3 小结. 51 3.4 实验部分51 第4 章 富电子烯烃功能化芳环化合物 54 4.1 BOC-保护的烯丙基胺 β-芳基化反应54 4.1.1 简介. 54 4.1.2 结果与讨论. 57 4.1.3 小结. 64 4.1.4 实验部分64 4.2 双 BOC-保护的烯丙基胺 γ-芳基化反应64 4.2.1 简介. 671 \ 目录索引 4.2.2 结果与讨论. 68 4.2.3 小结. 74 4.2.4 实验部分74 总结. 77 参考文献 78 致谢. 822 \ 图表索引 图表索引 图 2. 1富电子烯烃 Heck反应-三氟甲磺酸酯. 23 图 2. 2 甲基-3-吡啶基酮的合成24 图 2. 3 离子液体中功能化杂芳环化合物24 图 2. 4富电子烯烃 Heck反应-乙二醇单乙烯基醚25 图 2. 5 2-溴吡啶-钯氧化加成产物二聚体31 图 2. 6 环化机理 31 表 2-1 溶剂与配体的筛选 25 表 2-2 助剂的筛选 26 表 2-3 丁基乙烯基醚的杂芳基化反应. 27 表 2-4 烷羟基乙烯基醚的杂芳基化反应 31 表 2-5 温度对反应的影响 33 图 3. 1芳基溴代化合物与乙烯进行偶联反应. 40 图 3. 2杂环芳基溴代化合物与乙烯进行偶联反应40 图 3. 3乙烯功能化杂芳环化合物 41 图 3. 4 乙烯基有机锡化合物的偶联反应41 图 3. 5 Stille 反应 42 图 3. 6 钯催化的偶联反应42 图 3. 7 乙烯基三甲基硅的芳基化反应 42 图 3. 8 Suzuki 反应43 图 3. 9 Suzuki 反应-1,2-二溴乙烷为乙烯基试剂的前体 43 图 3. 10 Suzuki-Heck 反应 43 图 3. 11 Suzuki-Miyaura 反应. 44 图 3. 12 二乙烯基四基硅氧烷功能化碘代芳基化合物. 44 图 3. 13乙酸乙烯酯与芳基钯的络合物反应 44 图 3. 14 Heck反应-乙酸乙烯酯为乙烯基给体 45 图 3. 15 Heck-反应-乙酸乙烯酯为乙烯基给体 45 图 3. 16 反应机理. 46 表 3- 1 溶剂、配体的筛选47 表 3- 2 助剂的筛选 48 表 3- 3 乙酸乙烯酯的杂芳基化反应49 图 4. 1 含有烯丙基胺结构单元的抑制剂54 图 4. 2 格氏试剂与氯代烯丙基胺的偶联反应 543 图表索引 图 4. 3 脱硅基-芳基化反应. 55 图 4. 4 Boc-保护的烯丙基胺 β-芳基化反应55 图 4. 5 反应机理 55 图 4. 6 Boc-保护的烯丙基仲胺 β, γ-芳基化反应 57 图 4. 7 邻苯二甲酰胺保护的烯丙基仲胺的 Heck反应 63 图 4. 8 二苄基保护的烯丙基叔胺的 β-芳基化反应. 64 图 4. 9 BOC-保护的烯丙基叔胺的 γ-烯基化反应. 67 图 4. 10 脱保护基反应67 图 4. 11 BOC-保护的烯丙基叔胺的 γ-芳基化反应68 图 4. 12 BOC-保护的烯丙基叔胺的 γ-芳基化反应68 图 4. 13 BOC-保护的烯丙基叔胺 β、γ-芳基化反应 69 图 4. 14 缺电子烯烃 β-芳基化反应 69 图 4. 15 富电子烯烃 γ-芳基化反应 69 图 4. 16 nBu NCl 的作用71 4 图 4. 17 卤离子和 Pd0形成的络合物 71 图 4. 18 Pd0的产生 71 图 4. 19 昀优反应条件72 图 4. 20 Pd0的生成 72 表 4- 1 竞争反应中产物分布56 表 4- 2 溶剂及配体的筛选 58 表 4- 3 助剂的筛选 59 表 4- 4 配体用量的筛选 60 表 4- 5 Boc-保护的烯丙基仲胺 β-芳基化反应 60 表 4- 6 溶剂和碱的筛选 63 表 4- 7 反应条件的筛选 69 表 4- 8 Boc-保护的烯丙基仲胺 β-芳基化反应 73 4 简写 简写 APC:π-烯丙基氯化钯二聚体 Boc-:叔丁氧基羰基 Bn-:苄基 BnEt NCl:三乙基苄基氯化铵 3 [bmim][BF ]:1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐 4 CH O :1,4-二氧六环 2 4 2 dppp:1,3-二(二苯基膦)丙烷 dppf:1,1’-二(二苯基膦)二茂铁 dppb:1,4-二(二苯基膦)丁烷 dppe:1,2-二(二苯基膦)乙烷 dppm:1,1’-二(二苯基膦)甲烷 DMF:N, N-二甲基甲酰胺 DMAP:N, N-二甲基苯胺 DABCO:三亚乙基二胺 DMSO:二甲亚砜 DME:二氯乙烷 IPA :异丙醇 i-Pr NEt:二异丙基乙基胺 2 OTf:三氟甲磺酸酯 PFV :芴和取代乙烯的共聚物 Pht:邻苯二甲酰亚胺基 PPh :三苯基膦 3 TEA:三乙胺 TBABr:四丁基溴化铵 TBACl:四丁基氯化铵 THF:四氢呋喃 tmeda:N, N, N’, N’-四甲基乙二胺 PMP:1,2,2,6,6-五甲基派啶5 富电子烯烃区域选择性 Heck 反应制备功能化芳杂环化合物 第1章 前言 1.1 Heck 反应简介 20 世纪60年代末Heck与Morizoki独立地发现了钯催化的烯烃芳基化和烯 基化偶联反应-Heck反应。该反应是一类重要的形成与不饱和双键相连的新C? C 键的反应。在过去的30多年中由于其较高的化学选择性、温和的反应条件及 其低毒性和便宜的反应试剂已经逐渐发展成为一种应用日益广泛的有机合成方 法, 其代表性反应(如图1.1)。 R Pd0 RX 1 Raryl, vinyl; XI, Br, COCl, OTf, etc图 1. 1 Heck反应的基本形式 反应物主要为卤代芳烃碘、溴、氯与缺电子烯烃或富电子烯烃反应, 生成芳 香代烯烃. 该反应的催化剂通常用Pd0, PdII 配合物; 配体通常是含有膦、 氮的配体,也发展了无配体的反应;所使用碱的种类也较多,包括无机碱和有 机碱;目前为止,很多溶剂都被使用过。 Heck反应包括分子间反应、分子内反应及不对称Heck反应,在有机合成方 [1] 面发挥着重要的作用。例如,裴文等人 应用分子间Heck反应合成了2-取代萘烯 丙醇类化合物, 烯丙醇类化合物一种非甾体抗炎、解热和镇痛药物的重要中间 体如图1.2。 OH Br PdOAc , dppp 2 OH MeO [bmim][BF ], 110 ?, 20h MeO 4 产率99% 6 富电子烯烃区域选择性 Heck 反应制备功能化芳杂环化合物 图1. 2分子间Heck反应 [2] Overman等人 在合成天然产物马钱子类生物碱 +-Minfiensine时,其中一 步使用分子内Heck反应如图1.3。 BocHN BocHN PdOAc , P-N配体 2 N PMP, 甲苯, 170 ?, N OTf COOMe COOMe 产率87%, 99%ee图 1. 3分子内 Heck反应 [3] Rovis等人 报道了1,3-二氧环庚烯的分子间不对称Heck反应,得到功能化 的1,3-二氧环庚烯片段如图1.4。 O O PdOAc 2 ArI O O Ar BnEt NCl, i-Pr NEt 3 2 R R DMF, 80 ?, 24h 产率83%, 99:5 dr图 1. 4分子间不对称 Heck反应 钯催化的Heck偶联反应,是构建C- C键的重要反应,其产物是制备许多有机 物和天然产物的重要中间体, 但是到目前为止,在Heck反应的研究中尚有 许多 未知领域和未解决的问题,例如如何提高富电子烯烃的区域选择性问题和不 对 称Heck反应的效率等,因此Heck反应的研究仍然是有机合成领域的热点之 一。7 富电子烯烃区域选择性 Heck 反应制备功能化芳杂环化合物 1.2 Heck 反应机理 Heck反应从发现到现在已有四十年的历史,人们对其反应机理进行了大量 [4] 的研究,取得了很大的进展。图 1.5是目前普遍接受的 Heck反应的机理简 图 。 Pd0 或Pd2 预活化 R RX 氧化加成 Pd0 R R R X Pd Pd X Pd R X Pd R 还原消除 Pd 迁移插入图 1. 5 Heck反应机理 该机理图只是大体上反映了反应的过程,忽略了很多细节。下面将详细介绍 各 个基元反应的机理。 1.2.1 预活化 2+ 催化循环始于Pd 被还原成Pd0。Amatore 和Jutand 对膦参与的预活化作 [5] - 了深入研究 。如果有硬亲核试剂,如HO-、RO-、H O、OAc的存在有利于还 2 - 原反应的进行,但在特殊情况下,如果有水F也起着非常重要的作用。很多情 况下,亲核试剂进攻配位的磷,可以简单的认为是磷原子的亲核取代反应。还 有一种内壳层机理,即亲核试剂进攻钯,然后发生还原消除。膦转化成氧化膦 的形式(如图1.6)。8 富电子烯烃区域选择性 Heck 反应制备功能化芳杂环化合物 - Nu Pd PR 3 Pd0 NuPR OPR 3 3 Nu Pd0 OPR 3 NuPR 3 Pd PR 3图 1. 6预活化 通常认为给体膦容易进行氧化反应,但是在这一过程中,如果膦上接有吸电 子 基团可以提高反应速率。主要原因是亲核试剂容易进攻缺电子的磷。在膦配 体 参与的还原过程中水的作用还不明确。 2+ 在无膦配体的体系中,如果胺作为碱或烯烃,主要由胺将 Pd 还原成 Pd0。 [6] 需要注意的是,如果膦配体存在,胺或烯烃对还原速率没有任何影响 。如果 烯烃参加还原反应,而初始钯盐的量又很多,这将导致产率下降。 2+ 也有间接证据表明,季铵盐和膦盐也对 Pd 还原成 Pd0的过程产生影响。 还原可能由 C-N 或 C-P 的氧化加成引发。Herrmann 指出如果反应由钯- 卡宾络 [7] 合物催化,加入 TBABr 可减少还原期的时间 。 通过氧化加成催化循环开始,Pd0不能配位饱和,所以要格外注意配体的 选择及其在溶液中的浓度。使用单齿配体存在的重要问题是双配位的 Pd0 络合 [8] 物的浓度低,主要原因是平衡常数小 (如图 1.7)。如果加入的配体过多,活 PdL PdL L K 1M 4 3 1 PdL L PdL K 1M 3 2 2图 1. 7配体的解离 性物质的浓度将显著下降,将抑制催化反应。但是如果直接加入 2 个当量的 配 体,溶液中会同时存在 PdL 、PdL,这些物质可快速聚集,形成钯黑。这个问 3 题在所有产生 Pd0活性物的过程中出现。9 富电子烯烃区域选择性 Heck 反应制备功能化芳杂环化合物 1.2.2 氧化加成 C-X 键和配位未饱和的过渡金属络合物的氧化加成是过渡金属催化的基元 反应之一。氧化过程是一个协同过程,C-X键的断裂伴随着 M-X键、M-C键的 生成。芳环或烯烃上的取代基对氧化加成影响不大,但是离核试剂、C-X 键和 M-C键的强度对其影响很大。氧化加成的活性顺序 I OTf Br Cl。 1.2.3 迁移插入 在 Heck 反应中,迁移插入是形成产物的一步,在此过程中形成新的 C-C 键。也就是在这一步,决定了反应的区域选择性和立体选择性以及底物的选择 性。因此,了解这一步是如何实现是非常重要的。主要有三个定律: 1. RPdX 中间体和非过渡金属、前过渡金属的有机金属衍生物的性质相同,相 当于一个碳负离子。插入是一个亲核加成反应,和乙烯的亲核取代机理相同 [9] 。Michael 型给体烯烃(丙烯酸酯、丙烯腈)可证明该机理的正确性,而 其它的则与其矛盾。 + 2. RPdX、尤其 RPd 中间体是以金属为中心的亲核试剂。和传统的亲电加成 一 样,进攻双键。这种机理已被实验证实。 + 3. RPdX、RPd 中间体和双键加成是一个协同过程。该机理不同的过渡态取 决 于电子效应。但是在所有选择性反应中空间效应也是一个影响因素。 2+ 氧化加成后的产物和烯烃进行反应,需要 Pd 解离配体以便烯烃配位。膦 [10] 配体参与的反应有两种不同的路径 :中性配体解离的中性路径;离子配体解 离的离子路径。 对于单齿配体,两种路径都可实现(如图 1.8)。 Ar Ar 离子路径 L Pd L Pd S -L X X Ar L Pd L Ar - Ar Ar X -X L Pd X L Pd S L Pd 中性路径 L L L 10 富电子烯烃区域选择性 Heck 反应制备功能化芳杂环化合物 图 1. 8单齿配体反应机理对于双齿配体反应经由中性路径不太可能,但是 对于咬角比较大的双膦配 [11] 体,也是有可能的。膦和柔性比较大的基团相连,为了达到平面四方形的构 型 , P-Pd-P键角大于 90?(如图 1.9): Ar Ar 离子路径 S Pd X Pd X L L L L -L Ar Ar Ar - -X L Pd X L Pd S L Pd 中性路径 L L L 图 1. 9双齿配体机理 + 对迁移插入的活性和选择性研究表明,RPdX 和 RPd 的亲电性和所带正电荷 的 多少关系不大。如果和富电子烯烃反应,它们可以作为亲电试剂;如果和缺电 子烯烃反应,它们可以作为亲核试剂。插入反应是一个协同反应,由于电子效 3 应、空间效应和辅助基团的不同,如氢键、烯丙基、苄基的 η -键连,有多 种反 [12] 应途径。Amatore 研究表明,与苯乙烯进行亲电加成反应,离子络合物 + PhPdPPh 的活性远小于中性络合物 PhPdPPh OAc。对迁移插入过渡态 3 2 3 2 的理论计算表明,钯的电荷很少向烯烃转移(如图 1.10): Pd Pd Pd图 1. 10迁移插入过渡态 [13] 对于一个插入反应,过渡态可以有多种结构,基于理论研究 ,人们普遍认为: 11 富电子烯烃区域选择性 Heck 反应制备功能化芳杂环化合物 在插入过程前,络合的烯烃旋转到平面内,通常烯烃的两端都可进行反应,所 以插入过程有两种过渡态,哪种过渡态的能垒低就选择哪中哪种过渡态。对 于 + [14] RPd 和乙烯的插入反应研究 表明: Pd-C键的形成比 C -C 键的形成要快。 aryl alkene 因为过渡态 Pd-C键的键长几乎和稳定态的键长相同,分别为 2.16埃和 2.11埃; 而 C -C 键过渡态和稳定态的键长分别为 2.11埃和 1.54埃。 aryl alkene + 在低极性溶剂中对 RPd 和烯烃加成反应的动力学研究表明:取代基团的电 [15] 子效应对亲电加成影响甚微;空间效应对反应影响较大 (如图 1.11,表 1-1)。 PHMe 3 X X K X 2 Ph Pd S Ph Ph PMe 3 S溶剂(丙酮,二氯甲烷)图 1. 11离子钯和烯烃的加成反应 表 1- 1 空间效应对反应影响 X K 1,2/1,1 2 rel H 7.77 - COOMe 6.8 只有1,2 COMe 6.23 只有1,2 Ph 3.66 34/9 n-C H 1 36/13 6 13离子钯中间体和烯烃的反应通常视为亲电加成反应。所以插入反应的 选择 性取决于碳正离子的稳定性。插入反应可分为两步:离子钯中间体和双键的 加 成及芳基的 1,3-迁移(如图 1.12):但是必须注意,对插入反应的过渡态的 理论 Ar X X Ar Ar X Pd Pd Pd 图 1. 12迁移插入过程 计算表明:碳正离子的正电性程度较低。在过渡态中, Pd-C键的形成比C -C aryl alkene 键的形成要快,碳稍带正电,带正电的碳将和芳基相连,所以有助于形成碳正 12 富电子烯烃区域选择性 Heck 反应制备功能化芳杂环化合物 离子的电子效应将起作用。 离子钯络合物中,钯带正电,无论是中性膦配体解离还是负离子解离,钯 的价态不变。一系列络合物L-LPdPhXL-L dppp,dppf 等;XI,OTf, OAc,PF ,BF 经由tmedaPdPhI 与双齿膦配体和 AgX 发生交换反应得到。 6 4 这些物质容易和苯乙烯在 0?进行化学计量反应,生成 1-芳基或 2-芳基产 物(如 图 1.13)。区域选择性主要取决于离子配体和溶剂的性质。溶剂的极性越大、 配 - Ar Ar X Ph Ph Ph AgX L Pd I L Pd Ph Ph L L 图 1. 13离子钯络合物与苯乙烯的反应 体的配位能力越弱,1,1-二苯基乙烯的产率越高。当 X PF , BF ,在 DMF中 6 4 或 X OTf 在 DMF-H O9:1中具有相同的区域选择性,都可得到产率为 42-43% 2 的 1,1-二苯基乙烯。但是这种情况只适用于 dppp作为配体,如果选择其它 配体 咬角小于 dppp,则 1,1-二苯基乙烯的产率小于 10-15%。 [16] Cabri 等 对缺电子和富电子烯烃的 Heck 芳基化反应进行了深入的研究, 总结了不同类型的烯烃在不同的反应条件下的区域选择性(如图 1.14,1.15)。 Y Ph N O 60 40 100 100 YCOOR, CONH , CN 2 OH OEt O-n-Bu OH 90 10 混合物 100 20 20-25 OAc OH 混合物 80-85 80图 1. 14配位插入经由中性路径13 富电子烯烃区域选择性 Heck 反应制备功能化芳杂环化合物 Y Ph N O 40 100 60 100 YCOOR, CONH , CN 2 OH OEt O-n-Bu OH 100 5 95 100 100 80-85 90 OAc OH 595 10 20-25图 1. 15配位插入经由离子路径 使用双齿配体,如双膦配体、菲咯啉,主要得到支化型产物。以 2, 9-二甲基 菲 咯啉作为配体,有显著的区域选择性。对富电子烯烃和缺电子烯烃的竞争反 应 研究表明,区域选择性和烯烃的类型有关(如图 1.16,表 1-2): COOMe OTf OBu COOMe PdOAc , L, NEt 2 3 DMF, 80 ? OBu b a图 1. 16富电子烯烃和缺电子烯烃的竞争反应 表 1- 2 富电子烯烃和缺电子烯烃的竞争反应 配体 a/b PhP 75/21 3 dppp 28/72 phen 8/92 2,9-Mephen 1/99 2 14 富电子烯烃区域选择性 Heck 反应制备功能化芳杂环化合物 双膦配体对缺电子烯烃选择性较差,以 2, 9-二甲基菲咯啉作为配体,缺电子烯 烃几乎不参加反应。虽然这些事实可以用离子钯络合物的亲电进攻机理来解释, 但是空间效应是不可忽视的。双膦配体、菲咯啉和单齿膦配体不同,由于它们 较大的咬角使其有较大的空阻。配位平面上下有较充足的空间,但是在平面内 占据超过 90?度的扇形区域。配位能力强的螯合配体也因此阻碍了催化反应的 氧化加成。配位平面内位阻大对于插入反应影响很大。在这一过程中,烯烃首 先从平面外旋转到平面内,芳环和烯烃的运动需要足够的空间。2, 9-二甲基 菲 咯啉是位阻较大的配体,因此芳环和烯烃的配位空间非常小如图 1.17。对于 缺电子烯烃甲基阻碍了迁移插入。 OBu Pd Pd N N COOMe N N图 1. 17 2, 9-二甲基菲咯啉-钯络合物 平面位阻较大的双膦配体 dppp,dppf具有较高的区域选择性;螯合环较小 或过大对烯烃双键两端的选择性降低。以苯基三氟甲磺酸酯和 N,N-二甲基乙基 乙烯基醚反应可以证明上述观点(如图 1.18,表 1-3) :在无配体和单膦配体条 件下主要生成线型产物。在这种情况下主要取决于熵的变化(烯烃上的氮和钯 配位)而不是电子效应。对于双齿配体,熵因素不起作用。R R PdOAc , L, NEt R 2 3 PhOTf Ph Ph DMF, 60 ? β α 图 1. 18 苯基三氟甲磺酸酯和 N,N-二甲基乙基乙烯基醚反应 表 1- 3 配体对反应区域选择性的影响 配体 α/ β 无 1/9915 富电子烯烃区域选择性 Heck 反应制备功能化芳杂环化合物 PhP 1/99 3 dppm 1/99 dppe 83/17 dppp 99/1 dppb 77/23 dppf 99/1 以 dppp、dppf 为配体是理想的亲电进攻反应。dppm、dppb 选择性差主要 是螯 合环过小或过大。但是为什么 dppe 的选择性低于 dppp?主要是由于平面位 阻太 [1] 小。咬角反应了平面位阻的大小 :dppe85?、dppp90?、dppf99?。 目前的研究结果表明:1无论是离子钯还是中性钯络合物,与富电子烯烃 反应过程中,钯趋向于进攻电子密度较大的碳原子;2这种趋势比碳负离子的 亲电加成弱;3空间效应的影响远大于电子效应。 1.2.4 反应终止 迁移插入反应后,应释放出 Pd0以进行下一轮循环:1消除 PdH,生成双 键(如图 1.19 路径 i) ,这是 Heck 反应中昀常见的终止方式; 2消除 Pd-M, 昀常见的是消除 Pd-SiX(如图 1.19路径 ii) ;3发生钯的迁移,生成新的中间 3 体。有事实证明该类型反应的发生。在烯酮的芳基化反应中,生成了麦克尔加 R R R i ii R' R' Pd H Pd M R'图 1. 19消除终止方式 成产物(如图 1.20 路径 iii);4由于立体化学因素,PdH 的消除不能发生 或很 慢,终止反应是通过亲核试剂对钯的进攻实现的(如图 1.21)。 O O R 氢给体还原剂 R iii R OPd Pd0 Pd 图 1. 20钯的迁移16 富电子烯烃区域选择性 Heck 反应制备功能化芳杂环化合物 - R R PdR Nu R' R' R' Pd0 Pd M Nu M图 1. 21 亲核试剂进攻钯 1.2.5 Pd-H 消除 消除反应后,Pd-H 和烯烃配位。如果 Pd-H 不迅速被碱捕获,可以再次发 生加成反应。因为 Pd-H体积较小,可以和双键的任一端加成,生成新的中间 体, 这样钯可以沿着碳链移动(如图 1.22)。Pd-H也可以被原始的烯烃捕获。烯 烃 Pd Pd PdH PdH图 1. 22 双键的迁移 分子较小,比 Heck反应产物的活性大,该过程使烯烃异构化,因此得到目标 产 [17] 物的异构体 (如图 1.23)。 ArPdX Z Ar Z Z -HPdX Z HPdX Z Z Z Z H ArPdX Z Z H Z H H HPdX -HPdX Ar Z XPd H XPd H图 1. 23 目标产物异构化 究竟 Pd-H 是如何消除的?许多研究表明是协同的顺式消除。这个过程与 Pd-H 和双键的加成相反。理论计算也证明了这种反应的可能性。消除反应是通过一 个非常强的抓氢作用,该作用使即将断裂的 C-H 键明显增长,不需要碱的作用 即可完成。17 富电子烯烃区域选择性 Heck 反应制备功能化芳杂环化合物 顺式消除限制了 Heck 反应的立体选择性。在大多数情况下,消除遵守 [18] Curtin-Hammett 动力学控制规则 ,E-构型与 Z-构型的比例反应了相应过渡态 的相对能量。除非 R-的体积非常小,如-CN,E-构型是主要构型。 在很多实验中都没有检测到 Pd-H,说明它的寿命非常短。它即可以进行反 加成,也可以被碱捕获。位阻大的碱效率低。 1.2.6 富电子烯烃的 Heck 反应 目前为止文献报道较多的是缺电子烯烃的 Heck反应,偶联反应主要发生在 烯烃的 β 位;但是对于富电子烯烃,在常规的反应条件下会得到 α-取代 和 β-取 代的混合物,因此限制了 Heck反应在合成中的广泛应用。 根据反应机理的研究,可以认为富电子烯烃的 Heck反应遵循如下的反应途 径(如图 1.24)。中性路径主要生成线型产物,即 β-取代烯烃;离子路径主 要生 Ar ArX R P R P Ar P Ar P P Pd Pd Pd Ar X P X X R R 中性路径 Base P P X Pd Pd P P H Base.XH 离子路径 + - P Ar P Ar P X X Pd Pd Pd Ar P X P P R R ArX R Ar R 图 1. 24 富电子烯烃的 Heck反应途径 成支化产物,即 α-取代烯烃。中性路径主要是中性膦配体的解离,而离子路 径 主要是配位离子的解离。很明显,以卤代芳基为底物、选择单齿膦配体,由于 18 富电子烯烃区域选择性 Heck 反应制备功能化芳杂环化合物 单齿膦配体易于离去、钯和卤离子的强相互作用,有利于反应走中性路径;但 是卤素离子作为离去基团,由于其与钯有较强的相互作用,卤素离子不易离去, 即使在双齿膦配体存在下,反应会既按照中性路径也按照离子路径来进行,得 到混合物,实验结果已经证明这一点。 实验和理论都已经证实,可以通过改变反应条件来改变富电子烯烃 Heck反 [19] [20] 应的区域选择性 。Hallberg 等人早期研究表明 ,富电子烯烃的芳基化反应 的区域选择性主要取决于芳环上取代基的性质、配体的选择以及卤离子添加剂。 其中配体,尤其是双齿瞵配体的选择至关重要。Cabri 等人的研究取得了突破性 [21] 进展 。他们指出富电子烯烃的芳基化反应主要取决于配体和芳基上的离去基 团。选择双齿瞵配体、以 OTf 为离去基团与富电子烯烃丁基乙烯基醚进行偶联 反应,α-区域选择性可达 99/1如图 1.25。研究者认为以容易离去的 OTf 作为 OBu BuO OTf PdOAc , dppp, NEt 2 3 OBu DMF, 60 ?, 0.5h α/ β99/1 产率97%图 1. 25 富电子烯烃 Heck反应-OTf为离去基团 离去基团,由于钯和 OTf 间的弱相互作用,在双齿膦配体存在下,有利于反 应 走离子路径,因而得到几乎全部都是 α-取代的产物。如果选择卤代芳基作 为底 物,需要在反应中加入化学计量的卤离子捕获剂,如银盐、铊盐等。这些试剂 的作用是除去卤离子,促使反应过程中离子性中间体的生成,因而得到 α- 取代 的产物(如图 1.26)。 19 富电子烯烃区域选择性 Heck 反应制备功能化芳杂环化合物 OBu BuO Br PdOAc , dppp, NEt 2 3 OBu TlOAc, DMF, 80 ?,12h α/ β99/1图 1. 26 富电子烯烃 Heck反应-卤离子捕获剂 这些方法虽然大大提高了富电子烯烃 Heck反应的区域选择性,但是自身存在明 显的缺点。例如,OTf 对碱敏感、热稳定性差、底物的种类较少;以卤离子为 离去基团,需要在反应中加入化学计量的价格昂贵的银盐和高毒性的铊盐,因 此又限制了此类反应的广泛应用。 [22] Jianliang Xiao等人 以卤代芳基为底物,使用离子液体作为溶剂,诱导反 应走离子路径,得到完全是 α-取代的产物。因为离子液体完全由离子组成,由 + 于静电相互作用,可以稳定生成的离子中间体 ArPd ,从而促使反应遵循离子途 径。此外二烷基咪唑基离子液体 2-位的氢具有酸性,可以和卤离子形成氢键, 有利于卤离子的解离,加速了离子途径反应的进行(如图 1.27)。 PdOAc , dppp 2 + ArX Ar R [bmim][BF ] R 4 XBr, I α/ β99/1 O O O OH O OH O O O O O OH NAc N图 1. 27富电子烯烃 Heck反应-离子液体 20 富电子烯烃区域选择性 Heck 反应制备功能化芳杂环化合物 [23] Hallberg等人 以碳酸钾为碱,使用DMF-H O为溶剂,诱导反应走离子路 2 径, 得到α-取代的产物(如图1.28)。 O Br + H PdOAc , dppp 2 OBu H O/DMF, K CO 2 2 3 α/ β99/1图 1. 28 富电子烯烃 Heck反应-DMF-H O 2[24] 昀近 Jianliang Xiao等人 又提出,加入氢键给体[HNR ][BF ],该季铵盐上 3 4 的氢可以和卤离子形成氢键,以达到卤离子离去的目的。反应可以达到较高 的 产率及 99/1的区域选择性(如图 1.29)。 PdOAc , dppp, NEt 2 3 ArX Ar R R [H NiPr ][BF ], 115 ? X Br, Cl 2 2 4 α/ β99/1 O R O N n O OH n P Ar [H NiPr ][BF ] 2 2 4 P Ar Pd OBu - + Pd Br ---H-NHiPr P Br 2 P OBu 图 1. 29 富电子烯烃 Heck反应-氢键给体季铵盐的作用 [25] Larhed等人 发现如果以水为溶剂,富电子烯烃乙二醇单乙烯基醚可以与 卤代芳烃进行偶联反应,酸化后得到酮,反应产物的区域选择性大于 99/1。 但 是,该反应条件仅适用于乙二醇单乙烯基醚,使用其它的富电子烯烃,结果都 很差(如图 1.30) 。21 富电子烯烃区域选择性 Heck 反应制备功能化芳杂环化合物 O X PdOAc , dppp + 2 [H ] + R R O H O, K CO 2 2 3 OH 图 1. 30 富电子烯烃 Heck反应-乙二醇单乙烯基醚 综上所述,目前对于富电子烯烃 Heck反应的区域选择性的研究已经取得了 很大进展,一系列富电子烯烃可以很容易地与卤代芳烃反应,得到 α-取代 的偶 联产物。但是,还有许多富电子烯烃的区域选择性问题没有得到解决,而且从 绿色化学的角度来看,许多反应溶剂不环保。至于离子液体究竟是否是绿色溶 剂,目前还是一个有争论的问题。因此进一步开发出简单实用又绿色环保的反 应条件仍然是化学家们面临的重大挑战。22 富电子烯烃区域选择性 Heck 反应制备功能化芳杂环化合物 第 2 章 乙烯基醚的杂芳基化反应 2.1 简介 功能化的芳杂环化合物是有机合成中的重要原料,在天然产物的合成、药 物合成以及材料化学中有着广泛的用途。利用钯催化的 Heck偶联反应来制备芳 杂环化合物目前得到非常多的重视,已经成为合成中的常规选择。但是迄今为 止,绝大部分的反应涉及的是卤代芳杂环化合物与缺电子烯烃的偶联反应,而 有关富电子烯烃的反应在合成中很少用到,这主要是由于区域选择性无法控制 造成的。 目前,文献中关于卤代芳杂环化合物与富电子烯烃的 Heck偶联反应的报道 [26] 不多。Subramanyam 等人 首先由羟基吡啶衍生物合成吡啶的三氟甲磺酸酯, 然后将其与富电子烯烃丁基乙烯基醚反应,酸化后得到酮(如图 2.1)。芳杂 环 化合物的三氟甲磺酸酯衍生物的价格昂贵,其合成比芳环化合物要复杂得 多, 因此利用芳杂环化合物的三氟甲磺酸酯衍生物来进行富电子烯烃的区域选 择性 Heck偶联反应没有很大的实用价值。 O OTf + PdOAc , dppp [H ] 2 + OBu DMF, NEt 3 COOMe N N COOMe 图 2. 1富电子烯烃 Heck反应-三氟甲磺酸酯 [27] Wright 等人 用 Heck 反应合成了 3-乙酰基吡啶,他们采用了传统的 Heck 反应条件,得到的主要产物为 α-取代的烯烃,但是该反应具有较差的区域 选择 性。另外,对于 2-位和 4-位溴代的吡啶,没有反应发生(如图 2.2)。23 富电子烯烃区域选择性 Heck 反应制备功能化芳杂环化合物 O Br PdOAc , Po-tol 2 3 OBu NEt , 110 ?, 18h N 3 N CH CN, 对苯二醌 3 产率70%图 2. 2 甲基-3-吡啶基酮的合成 [23] Hallberg 等人 以碳酸钾为碱,使用 DMF-H O为溶剂,成功诱导反应走离 2 子路径,同时还试验了吡啶衍生物(如图 2.3),但所需反应时间过长。 O Br PdOAc , dppp 2 OBu NEt , 100 ?, 16h N 3 N DMF/H O 2 α/ β99/1 产率64% Br O PdOAc , dppp 2 OBu NEt , 100 ?, 48h N 3 N DMF/H O 2 α/ β99/1 产率62%图 2. 3 DMF-H O中功能化杂芳环化合物 2[28] Jianliang Xiao 等人 用 Heck 反应在离子液体中功能化杂芳环化合物,反 应具有较高的区域选择性和收率(如图 2.4)。 O Br PdOAc , dppp 2 OBu NEt , 125 ?, 30h N 3 N [bmim][BF ] 4 α/ β99/1图 2. 4 离子液体中功能化杂芳环化合物 24 富电子烯烃区域选择性 Heck 反应制备功能化芳杂环化合物 [25] Larhed 等人 在水溶液中以 3-溴吡啶为底物与乙二醇单乙烯基醚进行 Heck反应(如图 2.5),但产率只有 28%。 O X + PdOAc , dppp [H ] 2 + O H O, K CO OH 2 2 3 N N 图 2. 5富电子烯烃 Heck反应-乙二醇单乙烯基醚 在此基础上,我们以卤代杂芳环化合物为底物,以乙二醇为溶剂进行富电 子烯烃 Heck反应。 2.2 结果与讨论 极性溶剂是金属催化的偶联反应的良溶剂,但目前以醇作溶剂的反应并不 [29] 多 。醇中羟基氢可以和卤离子形成氢键,我们认为其作用和季铵盐相同,有 利于与钯配位的卤离子的解离,因此可诱导反应走离子途径。 首先,我们选择不同的醇为溶剂,以 4-溴异喹啉为底物,选择富电子烯烃 丁基乙烯基醚,以 PdOAc 、dppp为催化剂,反应在 115?进行,结果见表 2-1。 2表 2-1 溶剂与配体的筛选 OBu Br OBu PdOAc /配体 2 + + N OBu NEt , solvent N 3 N 2a 3a 4a 1a [b] [b] [b] Entry 溶剂 时间[h] 配体 转化率[%] α/ β E/Z 1 IPA 20 dppp Nd 25 富电子烯烃区域选择性 Heck 反应制备功能化芳杂环化合物 2 EtOH 20 dppp Nd 3 HOCH OH 20 dppp 40 99/12 2 HOCH OH 99/12 2 4 12 dppf 100 HOCH OH 99/1 2 2 5 20 dppb 32HOCH OH 99/1 2 2 6 20 dppe 28HOCH OH 2 2 7 20 dppm 1 HOCH OH 2 2 8 20 BINAP 50 95/5 70/30 [a] 条件: 1a 1.0 mmol, 2a 2.0 mmol, PdOAc 3 mol%,配体 6 mol%, NEt 2.0 mmol, 2 3 [b] 1 溶剂2 ml,115 ?C(IPA、EtOH 回流)。 H NMR 检测结果。 以异丙醇、乙