药品不良反应知识沙利度胺事件
上世纪50年代,西德格仑南苏制药厂开发生产了一种新药——沙利度胺,最早研制是在1953年作为抗生素合成的,但是在合成后发现它并无抗生素活性,却有镇静作用,治疗失眠症效果不错,对怀孕早期的妊娠呕吐有明显的疗效,1957年沙利度胺作为镇静催眠剂在德国上市。由于其具有良好的疗效欧洲各国争相上市,使用极为广泛。
当时,怀孕的妇女踊跃购买此药,很多人吃了药后的确就不吐了,恶心的症状得到了明显的改善,能正常进食、正常生活和工作,由于可以治疗妊娠反应,因此,此药又被叫作“反应停”。“反应停”很快风靡欧洲各国、加拿大和日本,据说光是联邦德国每月的销量达到了1吨的水平。当时的广告语说是“孕妇的理想选择”。在联邦德国的某些州,患者甚至不需要医生处方就能购买到“反应停”。
1959年,西德各地陆续出生了手脚异常的畸形婴儿,很快英国、荷兰等欧洲各国的医院,以及加拿大、日本也发现了这种畸形婴儿,这种婴儿四肢比正常人短,甚至根本没有手脚,医学上比喻为“海豹肢”。
在此之前,人类“海豹肢”婴儿出生率非常低,为什么近期出生了这么多“海豹肢”婴儿,经过调查和统计,所有生产“海豹肢”婴儿的母亲,在怀孕期间无一例外都服用过“反应停”。伦兹博士于1961年发
表
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了“畸形的原因是催眠剂“反应停”,使人们大为震惊。
截止1963年,世界各地由于服用“反应停”而诞生了12000多名“海豹肢”婴儿,这些婴儿大多不能存活,少数幸存者现在已经50多岁。“反应停”从争相购买到匆忙撤市,前后经历了3~4年时间,短短的时间,给一万多个家庭带来了灾难。由于我国当时经济能力有限,没有购买“反应停”的药品经销权,因祸得福,使国人免受灾难。
“反应停”悲剧增强了人们对药物不良反应的警觉,WHO于1968年成立药物不良反应监测合作中心,也逐渐完善了药物的审批
制度
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大家会问:“反应停”事件为什么没有波及到美国?当时在美国国内,仅有少数“反应停”的受害者,是在美国以外购买“反应停”带回美国服用,或者服用后回美国生产的。这得益于美国严格的《新药审批制度》。
“反应停” 虽然在欧洲、加拿大、澳洲及日本风靡一时,但是在进入美国市场时却遇到了麻烦。美国一家公司--梅里尔公司获得了“反应停”的经销权,于1960年向FDA提出申请上市销售,当时刚到FDA任职的弗兰西斯·凯尔西负责审批该项申请。她注意到,“反应停”对人有非常好的催眠作用,但是在动物试验中,催眠效果却不明显,这是否意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应呢?有关该药的安全性评估几乎都来自动物试验,这些试验是不是靠不住呢?凯尔西注意到,有医学报告说该药有引发神经炎的副作用,有些服用该药的患者会感到手指刺痛。
凯尔西还提出质疑:“反应停”会不会影响胎儿发育?梅里尔公司答复说,他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响,未发现有问题。但是凯尔西坚持要公司提供更多的研究数据,这引起了梅里尔公司的不满,对她横加指责和施加压力。
正当双方僵持时,英国《柳叶刀》杂志发表了“反应停”能导致婴儿畸形
论文
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。实际上,这时候在欧洲、加拿大等地已经发现了8000多名海豹肢婴儿,从1961年11月起,“反应停”在世界各国陆续被强制撤市,梅里尔公司也撤回了在美国的上市申请。
事实上,梅里尔公司在申请销售前,的确研究过“反应停”对怀孕大鼠和孕妇的影响,但是实验结果没有显示。人们后来才知道原因,一是大鼠和人不一样,大鼠体内缺少一种酶,人的肝脏有这种酶----肝药酶,反应停在肝药酶催化下转化成有害异构体而导致畸形,因此大鼠不会引起畸胎。二是“反应停”的副作用发生于怀孕初期(怀孕前三个月),即婴儿四肢形成的时期,梅里尔公司所试验的孕妇都是怀孕后期的。
美国FDA官员凯尔西严格审查“反应停”的安全性
资料
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,阻止了“反应停”进入美国市场,成了美国的英雄,由于她的认真负责,避免了成千上万的畸形婴儿在美国出生,为表彰她,肯尼迪总统于1962年8月2日授予她“总统勋章”。从此FDA声望大振。
就在“反应停”声名狼藉之际,一名以色列医生偶然发现“反应停”对麻风结节性红斑有很好的疗效。经过34年的慎重研究之后,1998年,FDA批准“反应停”作为治疗麻风结节性红斑的药物在美国上市,美国成为第一个将“反应停”重新上市的国家。
现代研究发现,“反应停”还具有免疫抑制作用,可以用于骨髓移植,抑制排斥反应。现在“反应停”在美国的销售额每年约两亿美元。活性更强且没有致畸性的“反应停”衍生物也已被批准上市。
让我们一起回顾“反应停”的经历:最早作为抗生素合成----无抗菌作用----有催眠作用----有镇吐作用----各国争相上市----成千成万的孕妇服用----出生12000多名海豹肢畸形儿----强制撤市----发现对治疗麻风有效----重新上市----具有免疫抑制作用----用于骨髓移植----研制“反应停”衍生物,毒性低,疗效好。
其实,人类对许多药物的认识,有着与“反应停”相似的过程,一个新药上市后,我们对它的了解很少(尽管做动物实验和临床试验),这个药物有哪些药理作用和不良反应要经过长期的大样本的临床观察才能获知。所以,新药不一定是安全药,它潜在的用药风险和某些不为人知的不良反应,对患者的健康构成了威胁。
沙利度胺事件给我们的教训是什么?①用药时千万不能忽略药品不良反应;②新药研究及开发部门要认真对待药品不良反应;③药品生产企业促销产品时要全面介绍产品的优、缺点;④药品审批和管理部门要严格把关;⑤由于药品上市前临床研究的局限性,一些意外的、未知的、发生率低的不良反应只有在上市后的大面积使用中才能显现,因此,应加强上市后药品不良反应监测。
2012-12-16
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