药物洗脱球囊与静脉桥血管再狭窄

药物洗脱性球囊与桥血管再狭窄治疗 冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是目前严重危害人类健康的常见心血管疾病，也是世界范围内导致患者死亡，伤残，和丧失工作能力，生活能力的重要原因之一。它一般表现为致命性急性心肌梗死，心衰，心律失常等严重后果。冠状动脉搭桥术（coronary artery bypass grafting，CABG ）是治疗冠心病的有效方法之一。冠脉搭桥术一般是采用自体非重要部位的口径相宜的血管，绕过冠状动脉狭窄处与升主动脉建立旁路，从而恢复心肌供血。1962年，大隐静脉第一次被用做移植物进行冠脉搭桥手术，随后其他静脉桥血管也相继被作为冠脉搭桥的移植物。在CABG术后，心脏均可以达到理论上的完全‘血管化’。然而动脉粥样硬化作为一个全身性疾病并未停止，血管内皮的损伤，平滑肌细胞的增殖迁移，局部微循环的功能障碍均导致静脉桥血管的再狭窄改变[1]。静脉桥血管的病变特点与时间及桥血管性质密切相关，自体大隐静脉在CABG中一直作为最常用的桥 材料 关于××同志的政审材料调查表环保先进个人材料国家普通话测试材料农民专业合作社注销四查四问剖析材料 ，然而大隐静脉桥血管术后由于血栓引起早期阻塞率为8％～l2％，继之静脉中层增厚和内膜增生，在内膜增生基础上形成粥样硬化，l0年堵塞率达到50～60％，l0％ ～l5％ 的患者需要再次手术以解除梗阻[2-4]。因此，CABG术后静脉桥血管的再狭窄越来越受到我们心血管研究者的关切，本文就药物洗脱性球囊与静脉桥血管再狭窄治疗进行概述。 一、病变背景及治疗现状 1.静脉桥血管性质的再狭窄机制 现有研究表明，无论CABG术中应用何种静脉移植桥，术后均会发生血管重塑[5]。移植的桥血管因其生理解剖位置的改变，其所受的压力及血流剪切力大大超过原有承受力，这些因素必然会导致血管直径或血管膜结构的改变，进一步影响到内皮并传递到邻近的细胞，最后引起一些物质的合成或激活，从而影响内皮及平滑肌细胞生长、凋亡、迁移和细胞外基质成分的改变。静脉桥血管的再狭窄的病理过程极为复杂，涉及到多方面因素，首先，静脉血管的解剖因素：静脉血管，内膜薄，内弹性膜不发达或不明显。中膜比其相伴行的动脉薄得多,环形平滑肌分布稀疏.外膜一般比中膜厚，没有外弹性膜，由结缔组织组成，部分静脉外膜可有纵行平滑肌束。CABG术后移植静脉桥受到高动脉压、高剪切力和高搏动血流的影响，导致静脉桥血管管壁损伤及重构，这种改变增生促使血流方式改变，同时也促进血小板和白细胞黏附，这些不仅加速急性血栓的形成，还导致内膜增生[6]。于此同时血平滑肌细胞再血小板衍生生长因子、碱性成纤维细胞生长因子及金属基质蛋白酶的调控和激活下，过度也增殖并穿过弹力层向内膜迁移，同时产生过多的细胞外基质，引起新内膜形成和管壁增厚促使再狭窄发生；其次，CABG手术后静脉桥血管内黏附分子表达增加，单核细胞早期发生黏附，浸润到内膜，并移行为巨噬细胞，随之吞噬大量的氧化LDL-C转化为泡沫细胞，成为粥样硬化的核心，共同加速了静脉桥再狭窄的进程；最后，手术移植大隐静脉导致滋养血管连续性的丧失，桥的快速增厚使其氧耗增加，加重缺氧，促使经NAPDH氧化物激活黄嘌呤氧化物和线粒体呼吸链引起氧自由基的形成。加之，静脉移植后引起血管保护系统如一氧化氮(nitric oxide，NO)和前列环素的功能丧失，进一步促使了静脉桥血管再狭窄的发生[7-10]。 2.药物洗脱性球囊的治疗现状 2.1药物洗脱性球囊治疗再狭窄的可行性 经皮腔内血管成型术是一种，被广泛认可的开通闭塞血管的有效方法。然而由于血管壁的弹性回缩，血栓形成，血管负性重构及应用球囊扩张对血管壁的损伤造成的内膜增生所致的早期或晚期管腔丢失大大制约了它的发展。药物洗脱性球囊的出现大大地提高了血管成形术的应用效果[11, 12]。与普通球囊相比药物洗脱性球囊可以将紫杉醇等预防血管再狭窄的药物浓缩并集中于局部的血管病变中发挥抗内膜增生作用，并且这种作用几乎没有全身的副反应。与药物洗脱性支架相比，药物洗脱性球囊有以下几点优点：1.药物洗脱性球囊表面的药物在球囊扩张的同时，可以将抗增生药物以一种可溶性固体的形式牢牢的依附在血管内皮组织中。并无金属支架残留，保留了原有的生理结构还原自身的舒张及收缩功能，避免了对血流的影响。2.诸多研究表明，内膜的增生主要集中于血管成形术及支架植入术的术后一周内，药物球囊中的药物可依附于组织中至少2周，从而起到了抗增生的作用。这种药物性介入治疗的效果等同于药物洗脱支架持久性释放的抗增生作用，且无多聚物载体，减少慢性炎症反应。3. 双抗应用时间缩短。基于以上优点，药物洗脱性球囊被越来越多的应用于临床[13-15]。 2.2药物洗脱性球囊的表面药物应用 药物洗脱性球囊的药物区别于药物洗脱性支架。首先要求着这种药物要在球囊扩张的1分钟内高效释放 ；其次要求这种药物有合适的药物浓度，不可挥发性。雷帕霉素及紫杉醇拥有着强力的抑制平滑肌细胞及内皮细胞增生的能力，此外他们有着极低的水溶解率及溶出率；体外细胞培养证实，2nmo/l的紫杉醇及雷帕霉素浓度即可以有效的抑制血管平滑肌增殖，考虑到他们的亲脂性及细胞内累积效应这种抑制作用会随着时间的延长而更加增强。以Taxus药物洗脱支架为例，整体支架约依附着100ug的紫杉醇药物，仅释放10%即可以有效的抑制细胞增生，证实了紫杉醇药物的高效能性。综合以上两点因素，他们被应用来作为药物洗脱球囊的技术的首选药物。一般来说，药物洗脱性球囊表面依附的药物浓度为2-3ug/mm2，依据不同药物涂层，药物的依附和释放略有不同。在这个浓度条件下，药物洗脱性球囊在介入治疗中有90%的药物依附在病变处，而同比药物洗脱性支架只有9-17%。诸多试验已经证实，此浓度的药物球囊即可以在外周及冠脉血管中有效的减少内膜的增生，从而减少血管再狭窄得发生[16-19]。    二.DEB 治疗的相关试验及评价 药物洗脱性球囊2004年被首次应用于临床，他主要的被应用在药物洗脱性支架不是最佳选择的病变上：如分叉病变，支架内再狭窄，弥漫性长病变及小管腔血管。第一个临床试验旨在验证动物实验中药物洗脱性球囊取得的抑制内膜增生的作用是否一样存在于患者群中。在这些实验中，药物洗脱性球囊主要被应用于支架内再狭窄患者（因为此类患者再次狭窄率高），此实验由五个中心参加，所有患者随机分为裸球囊预扩组与药物洗脱性球囊预扩组[20]，另设独立的中心实验室对造影图像进行定量 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 ，目的在于说明药物洗脱性球囊的有效性；我们从此实验中发现6个月官腔丢失率对照组为0.81±0.79mm而实验组为0.11±0.45mm；2年时，对照组的重建率为38.9%，而实验组仅为5.6%[21]。同期观察6年，两组血管重建率未见明显差别。接下来的实验中（PEPCAD II），我们比较了二代药物洗脱性球囊（SequentTM please）与TAXUS药物洗脱支架在支架内再狭窄患者中的作用，实验显示了药物洗脱性球囊在抑制再狭窄及降低再血管化的优势[22]。BELLO实验共随机了182名患者，主要比较药物洗脱性球囊（IN PACT FALCON）与TAXUS药物洗脱支架在针对直径小于2.8mm的原位病变的效果差别，结果显示：药物洗脱性球囊在管腔丢失方面明显优于TAXUS药物洗脱支架在（0.09±0.38mm vs 0.30±0.44 p=0.001）.根据以上研究，有学者建议针对冠脉病变，用药物洗脱球囊扩张代替药物洗脱支架的植入，从而减少术中费用及后续的双抗治疗（近期冠脉内临床实验详见表1）。 表1 冠脉药物洗脱性球囊相关实验 研究名称 实验器械 靶病变 患者数量 双抗治疗时间 随访时间 主要临床终点 研究结果 ISR I *Paccocath?药物洗脱球囊 对比 裸球囊 支架内再狭窄 52人 1个月 6-12个月 6个月晚期管腔丢失，靶血管重建，MACE发生率 Paccocath?药物洗脱球囊可明显改善临床终点[20, 23] ISR I+II 108人 5年 PEPCAD?II SeQuent? Please药物洗脱球囊 对比. Taxus? 药物洗脱支架 支架内再狭窄 131人 药物洗脱球囊3个 月，药物洗脱支架6个月 6-12个月 6个月晚期管腔丢失，靶血管重建，MACE发生率 SeQuent? Please药物洗脱球囊可改善临床终点[24] Piccoleto DIOR? I药物洗脱球囊 对比 Taxus?药物洗脱支架 原位病变 57人 药物洗脱球囊1个 月，药物洗脱性球囊+裸支架3个月，药物洗脱支架12个月 6-9个月 6个月直径狭窄率及MACE发生率 DIOR? I药物洗脱球囊可明显改善临床终点[25] DES-ISR SeQuent? Pleas 药物洗脱性球囊 对比 裸球囊 雷帕霉素支架内再狭窄 50人 至少3个月 6个月 6个月晚期管腔丢失，靶血管重建，MACE发生率 SeQuent? Pleas 药物洗脱性球囊可明显改善临床终点[26] PERFECT stent SeQuent? Pleas 药物洗脱性球囊+EPC 对比EPC 原位病变 120人 3个月 6个月 6个月晚期管腔丢失，靶血管重建，MACE发生率 SeQuent? Pleas 药物洗脱性球囊可明显改善临床终点[27] DCB/stent sequence Moxy Moxy药物洗脱球囊在裸支架植入前或植入后 原位病变 27人 3个月 6个月 由OCT评价的阻塞率，晚期管腔丢失 0.53?±?0.52?mm (药物洗脱球囊先扩张); 0.45?±?0.57?mm (裸支架先扩张)[28] PEPCAD?IV SeQuent? Pleas 药物洗脱性球囊在裸支架植入后扩张 对比Taxus?药物洗脱支架 原位病变 或糖尿病病人 84人 裸支架3个月，Taxus?药物洗脱支架6个月 9个月 9个月晚期管腔丢失，靶血管重建，MACE发生率 两者无区别[29] BELLO In.Pact? Falcon药物洗脱球囊 对比Taxus?药物洗脱支架 原位病变及小血管病变 182人 药物洗脱球囊1个 月，药物洗脱性球囊+裸支架3个月，药物洗脱支架12个月 6个月 6个月管腔丢失 药物洗脱球囊可明显降低管腔丢失率[30] PEPCAD?DES SeQuent? Pleas 药物洗脱性球囊 对比 裸球囊 药物洗脱性球囊的再狭窄 120人 6个月 6个月 6个月晚期管腔丢失，靶血管重建，MACE发生率 SeQuent? Pleas 药物洗脱性球囊可明显改善临床终点[31] ISAR-DESIRE III SeQuent? Pleas 药物洗脱性球囊 对比 裸球囊 对比Taxus?药物洗脱支架 Limus支架内再狭窄 420人 大于6个月 6-8个月 6-8个月的再狭窄率 SeQuent? Pleas 药物洗脱性球囊38%，裸球囊54%，Taxus?药物洗脱支架37%[32] DEBAMI SeQuent? Pleas 药物洗脱性球囊+ 裸支架 急性ST段抬高型心肌梗死 30人 6个月 9-12个月 9个月晚期管腔丢失，靶血管重建，MACE发生率 药物球囊+裸支架晚期血管丢失为0.42，再狭窄率19%，靶血管重建率为16.7%，支架内血栓为6.67%，MACE发生率为16.7%（Euro PCR 2011） PEPCAD CTO SeQuent? Pleas 药物洗脱性球囊+ 裸支架 对比 药物洗脱性支架 CTO 48人 12个月 6-12个月 12个月晚期管腔丢失，靶血管重建，MACE发生率 药物洗脱球囊+裸支架：药物洗脱支架 晚期血管丢失为0.33:0.22 靶血管重建14.6%：14.6% MACE发生率14.6%：18.8%（CCI in press 2012）                 三．DEB治疗的操作要点 静脉桥血管病变是指移植的静脉桥血管（SVG）由于显著的动脉粥样硬化导致管腔狭窄超过50%，引起供血范围心肌缺血。其病理特征为：内膜增生，血栓形成，显著的动脉粥样硬化并且动脉粥样硬化斑块松软易碎等。针对SVG的血运重建过程中远端血栓栓塞所致的心肌梗死（MI）、死亡等心脏不良事件（MACE）发生率显著增加，且常常低估SVG的血栓负荷，介入治疗过程中远端血栓栓塞的相关防治措施不足。并且患者常患高危冠脉病变合并复杂临床情况。因此，SVG病变属于高危病变。静脉桥血管的血运重建原则为：最大程度的减少术中无复流等并发症；获得低管腔丢失，低MACE及低再血管化的远期预后。 1.药物洗脱性球囊针对静脉桥病变支持器械的选择： 1.1指引导管的选择 选择支撑力强的指引导管至关重要。指引导管的选择取决于桥血管在主动脉起源的位置，而指引导管的大小则取决于主动脉的直径。静脉桥血管的常见起源位置及指引导管的选择如下： A.通常首选Multipurpose, AL；次选JR，AL；如SVG前向起源，则首选AL，次选Multipurpose，JR和Hockey Stick。 B.通常首选AL；次选JR，Multipurpose，Hockey Stick。 C.通常首选JR，Hockey Stick；次选AL，Multipurpose和left bypass。 D.通常首选AL，Hockey Stick；次选JR，Multipurpose和left bypass A.SVG至RCA或LCX（左优势型冠脉）B.SVG至LADC.SVG至对角支D.SVG至OM或中间支 1.2导丝的选择 因患者桥血管为静脉，其生理结构决定了其本身柔软，易被穿破，因此选择导丝时应选择亲水涂层，头端较软的导丝，避免选择硬度大的导丝，拟或超滑导丝时穿破血管。常规选择BMW，Runthrough导丝。 2、药物洗脱性球囊的应用 2.1药物洗脱性球囊的选择 目前投入到临床中，可供冠脉内PTCA使用的药物洗脱性球囊共有6种，全部为紫杉醇药物涂层，其中顺应性球囊5种，非顺应性球囊1种，根据冠脉内病变的不同选择上有所差别具体参数指标详见表2 表2冠脉内PTCA使用的药物洗脱性球囊 厂家 球囊名称 球囊性质 球囊涂层药物 药物浓度 针对病变 扩张压力/时间 B. Braun Melsungen SeQuent? Please 半顺应性 紫杉醇 3 μg/mm2 AMI，CTO，原位病变，支架内再狭窄 7atm/30-60s Aachen Resonance ELUTAX? 半顺应性 紫杉醇 3 μg/mm2 原位病变，支架内再狭窄 6-14 atm/30-60s MEDRAD CotavanceTM 半顺应性 紫杉醇 3 μg/mm2 原位病变，支架内再狭窄 6-14 atm/30-60s Eurocor AG DIOR? 半顺应性 紫杉醇 3 μg/mm2 原位病变 6-14 atm/30-60s Medtronic Invatec IN.PACT? 半顺应性 紫杉醇 3 μg/mm2 原位病变及小血管病变 6-14 atm/30-60s Blue Medical Protege NC 非顺应性 紫杉醇 3 μg/mm2。 支架内再狭窄 6-16atm/30-60s               2.2药物洗脱性球囊的扩张 药物性洗脱球囊的目的是以球囊为载体，在球囊扩张时将球囊所载药物依附在靶病变内膜上，因此它的的扩张压力和时间与既往球囊不同。大多数药物洗脱球囊都要求低压力长时间扩张（详见表2），使得紫杉醇等药物可以有充分的时间与病变部位的内膜接触，充分依附于内膜上发挥作用，所以在静脉桥病变上我们依然建议低压力（6atm），长时间（30s两次）扩张球囊达到药物洗脱性球囊的作用。 四． 临床应用现状及相关指南 DEB为冠脉介入提出了一个新理念，正在进行的研究旨在回答DEB技术能否有效地应用于再狭窄病变，这项技术在处理再狭窄病变中的前景一直被看好，紫杉醇涂层的药物球囊的临床前和早期临床试验均提示其可用来治疗ISR。在小血管原位病变处理中单用DEB亦可降低再狭窄和靶病变再血管化概率。其临床前和早期临床研究结果令人满意，但现有的数据尚有限，需要长期随访数据，及进一步随机、双盲、对照研究的结果验证其有效性，以大规模地应用于临床。 DEB尚有许多悬而未决的问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 ： 1、抗增生药物涂层球囊方法的安全性需评估，不同的涂层方法需进行比较，除紫杉醇以外的药物是否有效需验证，及药物洗脱特性的研究； 2、 联合DEB和BMS的临床疗效需明确，现有的资料提示DEB成形术后置入BMS可出现较高的再狭窄率和靶病变再血管化率。单纯球囊成形术中约30% 患者因结果不满意需置入支架，削弱了DEB用于治疗原位病变的价值；若在DEB前置入BMS则更无从体现其相对于DES的优越性； 3、DEB相比普通球囊外廓较大，有时难以达到与血管壁的完美贴合，与DES置入相关的边缘效应和血管正性重构是否会出现在DEB处理的病变中有待长期造影随访结果证实； 4、涂布于球囊的药物浓度较高，一旦进入血循环是否会引起远期全身副反应尚需观察，特别是在弥漫周围血管病变应用长球囊情况下，约80%的涂层药物会冲刷入血，潜在的毒副作用监测更为重要； 5、目前的DEB仅用作单次充盈，不可重复使用，对长病变或初次扩张效果不满意病变需使用多个药物球囊，增加了费用； 6、涂层药物浓度和药物释放药代动力学相比DES更为复杂； 7、 DEB是否如同普通球囊一样可减少晚期血管负性重构的发生还不十分明确。 References [1]    Sarjeant JM, Rabinovitch M. 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