2010版药品gmp指南水系统

2010版药品gmp指南水系统 水系统 1、概述 水在制药工业中是应用最广泛的工艺原料，用做药品的成份、溶剂、稀释剂等。制药用 水作为制药原料，各国药典定义了不同质量标准和使用用途的工艺用水，并要求定期检测。 水极易滋生微生物并助其生长，微生物指标是其最重要的质量指标，在水系统 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 ，安 装，验证，运行和维护中需采取各种措施抑制其生长。 水是良好的溶剂、尤其是与自然界失去平衡的纯化水和注射用水，具有极强的溶解能力 和极少的杂质，广泛用于制药设备和系统的清洗。 鉴于水在制药工业中的既作为原料又作为清洗剂，各国药典对制药用水的质量标准，用 途都有明确的定义和要求;各个国家和组织的 GMP将制药用水的生产和储存分配系统视为 制药生产的关键系统，对其设计，安装，验证，运行和维护等提出明确要求。在指南第二章 将具体介绍我国和其他国家药典和 GMP对制药用水的要求。 我国幅员辽阔，各地水质不同，季节的变化也会导致水质的巨大变化，我国制药企业使 用的最初原料水未必常年符合饮用水的标准要求，需将其依次处理成饮用水，纯化水，注射 用水等制药用水，适合不同的工艺需求。在指南第三章中将介绍制药用水处理的各种技术， 工艺和设备。 制药生产中其它原料、 辅料、 包装材料是按批检验和释放的， 而作为原料的制药用水 (饮 用水，纯化水或注射用水)通常是通过管道连续流出的，随时取用的，其微生物属性等质量 指标通常无法连续地实时检测到。通常是先使用到产品中， 若干天后才能知道其微生物指 标是否合格，为保证制药用水系统生产出的水在任何时候是好的， 即水系统生产质量的稳 定性和一致性是各国药品监管部门和制药企业共同关注的重大问题。各国 GMP对水系统的 设计和验证有严格要求，第四章将介绍水系统的设计和验证。 在水系统的设计、验证和运行过程中，制药企业、药监部门都遇到各种各样的疑问、问 题和争议，我们参照国际组织尤其是 ISPE(国际制药工程协会)的指南和工程实践，在第 五章对常见问题进行了讨论。 第六章介绍一些关于水的化学和微生物知识以及水系统的钝化技术。 2.定义、用途和法规要求 2.1 制药用水的定义、用途 制药用水通常指制药工艺过程中用到的各种质量标准的水。 对制药用水的定义和用途，通常以药典为准。 各国药典对制药用水通常有不同的定义、不同的用途规定。 2.1.1 中国制药用水的定义、水质要求和应用范围 【法规要求】 在《药品生产质量管理 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 》2010 修订版通则和附录中有如下要求: 《药品生产质量管理规范》2010 修订版: 第九十六条 制药用水应适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要 求。制药用水至少应采用饮用水。 第一百条 应对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。 附录1 第四十九条 无菌原料药的精制、无菌药品的配制、直接接触药品的包装材料和器具 等最终清洗、 A/B 级区内消毒剂和清洁剂的配制用水应符合注射用水的质量标准。 附录2:原料药 第十一条 非无菌原料药精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。 附录5:中药制剂 第三十一条 中药材洗涤、浸润、提取用工艺用水的质量标准不得低于 饮用水标准，无菌制剂的提取用工艺用水应采用纯化水。 在《中国药典》2010 版附录中，有以下几种制药用水的定义和应用范围: 饮用水:为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准 《生活饮用水卫生标准》。 蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水。 纯化水:为饮用水经 不含任何添加剂，其质量应符合纯化水项下的规定。 注射用水: 为纯化水经蒸馏所得的水。应符合细菌内毒素试验要求。注射用水必须在 防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分装。其质量应符合注射用水项下的规定。 灭菌注射用水:本品为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。不含任何添加剂。 B 表 2-1 制药用水应用范围: 类 别 应 用 范 围 类别 应用范围 饮用水 药品包装材料粗洗用水、中药材和中药饮片的清洗、浸润、提取等用 水。 《中国药典》同时说明，饮用水可作为药材净制时的漂洗、制药用具 的粗洗用水。除另有规定外，也可作为药材的提取溶剂。 纯化水 非无菌药品的配料、直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次 洗涤用水、非无菌原料药精制工艺用水、制备注射用水的水源、直接接触 非最终灭菌棉织品的包装材料粗洗用水等。 纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水;可作为中药注 射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用饮片的提取溶剂;口服、外用制剂配制用溶 剂或稀释剂;非灭菌制剂用器具的精洗用水。也用作非灭菌制剂所用饮片 的提取溶剂。纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。 注射用直接接触无菌药品的包装材料的最后一次精洗用水、无菌原料药精制 水 工艺用水、直接接触无菌原料药的包装材料的最后洗涤用水、无菌制剂的 配料用水等 注射用水可作为配制注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的精 洗。 灭菌注灭菌注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。其质量应符合灭菌注 射用水 射用水项下的规定。 C制药工艺用水的质量标准 在《中国药典》2010 版中，规定纯化水检查项目包括酸碱度;硝酸盐;亚硝酸盐;氨; 电导率;总有机碳;易氧化物;不挥发物;重金属;微生物限度，其中总有机碳和易氧化物 两项可选做一项。与2005 版相比，增加了电导率和总有机碳的要求，取消了氯化物、硫酸 盐与钙盐的检验项目。 在《中国药典》2010 版中，规定注射用水检查pH 值;氨;硝酸盐与亚硝酸盐、电导率、 总有机碳、不挥发物与重金属;细菌内毒素;微生物限度。与2005 版相比，增加了电导率 和总有机碳的要求。 在《中国药典》2010 版中，规定灭菌注射用水检查pH 值;氯化物、硫酸盐与钙盐;二 氧化碳;易氧化物;硝酸盐与亚硝酸盐、氨、电导率、不挥发物与重金属;细菌内毒素。 表 2-2 《中国药典》2010 版纯化水和注射用水检验项目 检验项目 纯化水 注射用水 酸碱度 符合规定 pH 5-7 硝酸盐 同纯化水 <0.000 006% 亚硝酸盐 同纯化水 <0.000 002% 氨 同纯化水 <0.000 03% 电导率 符合规定，不同温度有不同的符合规定，不同温度有不同的 规定值，例如规定 <4.3μS/cm@20?; 值，例如<1.1μS/cm@20?; <5.1μS/cm@25? <1.3μS/cm@25? <2.5μS/cm@70?; <2.9μS/cm@95? 总有机碳 同纯化水 <0.50m g/L 易氧化物 符合规定 - 不挥发物 同纯化水 1mg/100ml 重金属 同纯化水 <0.000 01% 细菌内毒素 - <0.25EU/ml 微生物限度 100个/1ml 10个/100ml 注:总有机碳和易氧化物两项可选做一项。 2.1.2 国外制药用水的定义、水质要求和用途 各国家、地区或组织对制药用水的定义、水质要求和用途的规定不尽相同。 A 表 2-3 为欧盟药典6.7 对制药用水的一些要求 检验项目 纯化水 注射用水 性状 无色澄明液体 无色澄明液体 硝酸盐 同纯化水 maximum0.2ppm. 铝 maximum 10 ppb，如果用于同纯化水 制造透析液 重金属 maximum0.1 maximum0.1 电导率 符合规定，不同温度有不 符合规定，不同温度有不同的 同的规定值，例如 规定值，例如 20?<4.3μS/cm; 20?<1.1μS/cm; 25?<5.1μS/cm 25?<1.3μS/cm 70?<2.5μS/cm; 95?<2.9μS/cm 总有机碳 同纯化水 <0.50mg/L 细菌内毒 如果用于制造透析液并 <0.25IU/ml 素 且没有后续内毒素去除 程序，小于 0.25 IU/ml, 微生物限 100个/ml 10个/100ml 度 纯化水、注射用水温度-电导率要求见表2-4，表2-5 表 2-4 纯化水温度-电导率要求表 温度(?C) 电导率(μS?cm?1) 温度(?C) 电导率(μS?cm?1) 0 2.4 60 8.1 10 3.6 70 9.1 20 4.3 75 9.7 25 5.1 80 9.7 30 5.4 90 9.7 40 6.5 100 10.2 50 7.1 注:当纯化水的电导率符合表2-5的注射用水电导率要求时，可以免做重金属的检测。 表 2-5 注射用水温度-电导率要求表 温度(?C) 电导率(μS?cm?1) 温度(?C) 电导率(μS?cm?1) 0 0.6 55 2.1 5 0.8 60 2.2 10 0.9 65 2.4 15 1.0 70 2.5 20 1.1 75 2.7 25 1.3 80 2.7 30 1.4 85 2.7 35 1.5 90 2.7 40 1.7 95 2.9 45 1.8 100 3.1 50 1.9 B美国药典中，制药用水的种类比较多 Drinking Water 饮用水 Purified Water 纯化水 Sterile Purified Water 灭菌纯化水 Water for Injection 注射用水 Sterile Water for Injection 灭菌注射用水 Bacteriostatic Water for Injection 抑菌注射用水 Sterile Water for Irrigation 灭菌冲洗用水 Sterile Water for Inhalation 灭菌吸入用水 Water for Hemodialysis 血液透析用水 Water for Special Pharmaceutical Purposes 特殊制药用途水 USP32对纯化水和注射用水的要求见表2-6，表2-7 表 2-6 USP32 对纯化水和注射用水的要求 检验项目 纯化水 注射用水 电导率 符合规定 符合规定 总有机碳 <0.50mg/L <0.50mg/L 细菌内毒素 <0.25EU 表 2-7 USP32 对纯化水和注射用水的电导率要求 温度 电导率要求 (μS/cm) 0 0.6 55 5 0.8 60 10 0.9 65 15 1.0 70 20 1.1 75 25 1.3 80 30 1.4 85 35 1.5 90 40 1.7 95 45 1.8 100 50 1.9 2.1.3 中外药典的简要对比 表 2-8 纯化水检测指标中外药典对比简表 检验项目 CP2010 EP6.7 USP32 性状 无色的澄清液体 ，无无色的澄清液体 无臭的澄清液体 臭，无味 酸碱度 应符合规定 - - 氯化物、硫酸盐与钙------ ------ ------ 盐 硝酸盐 ?0.000 006% 0.2ppm - 亚硝酸盐 ?0.000 002% - - 氨 ?0.000 03% ------ ------ 二氧化碳 - - - 易氧化物 总有机碳(0.5mg/l) 总有机碳(0.5mg/l) 总有机碳(0.5mg/l) 或易氧化物 或易氧化物 不挥发物 ?1mg/100ml - - 重金属 ?0.00001% ?0.1ppm(药典规 - 定:如果电导率符合 注射用水的要求，此 项可以不做) 电导率 (见备注) 应符合规定 应符合规定 应符合规定 微生物限度 细菌、霉菌和酵母菌----- ------ 总数: ?100 个/ml(一般营 养琼 脂、 玫瑰红钠琼脂培养 基) - 好氧菌总数:?100 菌落总数100cfu/m。 个/ml(琼脂培养基 【高营养培养基 S 在30-35 度培养5 (TGYA、m-HPC 琼 天) 脂， 30-35 度48-72 小 时。 低营养培养基(R2A 琼 脂、HPCA)20-25 度 更 长时间(可延至14 天)】，也可进行一 些 控制菌的检查。 备注:1 琼脂培养基S 即R2A 培养基。 2 USP 工艺用水的微生物限度是属于指导性的，非强制标准。 电导率:EP和ch.P2010对纯化水电导率要求一样，USP的纯化水电导率要求和注射用水一样。 (1)CP2010 和EP 的电导率标准 表 2-9 CP2010 和EP 的电导率标准 温度 电导率 温度 电导率 温度 电导率μ (?) μS?cm-1 (?) μS?cm-1 (?) S?cm-1 0 2.4 40 6.5 80 9.7 10 3.6 50 7.1 90 9.7 20 4.3 60 8.1 100 10.2 25 5.1 70 9.1 30 5.4 75 9.7 (2)USP 的电导率标准 表 2-10 USP32 的电导率标准 温度 电导率 温度 电导率 温度 电导率μ (?) μS?cm-1 (?) μS?cm-1 (?) S?cm-1 0 0.6 35 1.5 70 2.5 5 0.8 40 1.7 75 2.7 10 0.9 45 1.8 80 2.7 15 1.0 50 1.9 85 2.7 20 1.1 55 2.1 90 2.7 25 1.3 60 2.2 95 2.9 30 1.4 65 2.4 100 3.1 表 2-10 注射用水检测指标各国药典对比简表 检验项目 CP2010 EP6.7 USP32 酸碱度 pH 5 7 硝酸盐 ?0.000 006% maximum0.2ppm. - 亚硝酸盐 ?0.000 002% - - 氨 ?0.000 03% - - 电导率 符合规定，不同温度符合规定，不同温度符合规定，不同温度 有不同的规定值，例有不 有不 如 同的规定值，例如 同的规定值，例如 20?<1.1μS/cm; 20?<1.1μS/cm; 20?<1.1μS/cm; 25?<1.3μS/cm 25?<1.3μS/cm 25?<1.3μS/cm 70?<2.5μS/cm; 70?<2.5μS/cm; 70?<2.5μS/cm; 95?<2.9μS/cm 95?<2.9μS/cm 95?<2.9μS/cm 总有机碳 <0.50mg/L <0.50mg/L <0.50mg/L 易氧化物 不挥发物 1mg/100ml - - 重金属 <0.000 01% maximum 0.1 ppm - 细菌内毒 <0.25EU/ml <0.25IU/ml <0.25EU/ml 素 微生物限 10个/100ml 10个/100ml 10个/100ml 度 对于水质的化验指标，从美国药典看，早在上世纪九十年代就开始使用电导率指标代替几种盐类的化学测试、使用TOC 代替易氧化物的检测，此两种指标均可以实现在线检测， 可以提高生产效率和减少人为因素、环境因素的干扰，欧盟药典虽不与美国药典完全一样， 但化学测试项目也在逐步减少，因此采用TOC、电导率这样的可在线检测的技术应当是发 展的趋势，我国药典2010 版关于制药用水的质量标准和检测方法与国际组织药典趋于一致。 2.1.4 制药用水的选择 选择适当品质的水用于制药用途是制药企业的责任。 首先要根据药品质量的工艺要求选择制药用水的品质要求;同时要满足本国的有关药品 法律法规的要求和目标市场地区相关法律法规的要求。 《中国药典》关于制药用水的用途在纯化水、注射用水、附录制药用水中都有提及。与 05 版相比，用途也有变化，如规定眼用制剂需用注射用水作为溶剂或稀释剂及容器的精洗。 典》制药用途水中有专门的论述，并有一个图可供参考USP32 1231 Fig. 2. 在《美国药 Selection of water for pharmaceutical purposes. EMEA 的有一个指南Guideline on Water for Pharmaceutical Use EMEA 关于药用水的指 导原则，可供参考，参见延伸阅读。 . 图 2-1 制药用途水的选择(USP32) 饮用水是符合美国环保署、或欧盟、或日本饮用水标准，或WHO饮用水指南的水 如所有工艺中无后续的灭菌步骤，无菌原料药制剂用水必须达到无菌要求 当某些USP试验或含量测试不易采用纯化水时，参见USP(R31)相关内容 从保证药品本身质量的角度，ISPE 基准指南第四卷的制药用水决策树可供参考，图1.2 为其大略示意图。 2.1.6制药工艺用蒸汽的选择 蒸汽在制药领域主要应用于能量传递、加湿和工艺流程或消毒灭菌等方面。 蒸汽通常包括:工业蒸汽和纯蒸汽。其中工业蒸汽主要用于厂房、水系统和工艺过程中能量的传递及作为热动力。 工业蒸汽可用于灭菌柜的夹套;也可用于某些热交换器加热过程;经过适当过滤的工业蒸汽可用于已灌装液体产品的最终灭菌。 纯蒸汽也称高质量蒸汽、清洁蒸汽等，其冷凝水应符合对注射用水的要求。另外，整个系统的正确运行也是至关重要的，如合理的设计、安装、蒸汽分配系统中空气排放、冷凝水的排放等。与注射剂产品直接接触的过滤器、灌装机的部件，如软管、灌装头及中间药液样品取样容器的灭菌，应用纯蒸汽。但工作服、口罩等与注射剂产品不接触的装载物品，则可用工业蒸汽灭菌。有时，为了简化操作，这类物品可能都采用脉动真空灭菌器，以纯蒸汽灭菌。 2.2 GMP 对制药用水系统的要求 【法规要求】 2.2.1 中国GMP 对制药用水系统的要求 《药品生产质量管理规范》2010 修订版: 第六节 制药用水 GMP 第九十六条 制药用水应适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及 相关要求。制药用水至少应采用饮用水。 GMP 第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应确保制药用水达 到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。 GMP 第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀;储罐的通 气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器;管道的设计和安装应避免死角、盲管。 GMP 第九十九条 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应能防止微生物的滋生。纯化水 可采用循环，注射用水可采用70?以上保温循环。 水系统GMP 实施指南 2 定义、用途和法规要求 11 GMP 第一百条 应对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。 GMP 第一百零一条应按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。 发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应按操作规程处理。 除上述之外，各附录中也有表述。 GMP 附录1 无菌药品 第五十一条 原水、制药用水及水处理设施的化学和微生物污染状况应定期监测，必要时还 应监测细菌内毒素。应保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。 2.2.2 国外GMP 对制药用水系统的要求 欧盟 GMP 对制药用水系统没有专门的章节提出要求，在设备一段的描述可以认为涵盖 了对制药用水系统的要求。另外它的无菌制药附件对制药用水系统有一条要求。 在其附录中有一处是直接的要求。 30 May 2003EC GUIDE TO GOOD MANUFACTURING PRACTICE REVISION TO ANNEX 1 Title: Manufacture of Sterile Medicinal Products 35. Water treatment plants and distribution systems should be designed, constructed and maintained so as to ensure a reliable source of water of an appropriate quality. They should not be operated beyond their designed capacity. Water for injections should be produced, stored and distributed in a manner which prevents microbial growth, for example by constant circulation at a temperature above 70?C 35. 水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准。 水系统的运行不应超越其设计能力。注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物生长，例如，在70?以上保持循环。 美国;,,,对制药用水系统的明确要求也不多，通常认为,,,中关于设备部分都是与制药用水系统有关的要求，除此之外，美国,,,在,,,,年发布的制药高纯水检查指南通常被认为是正式的要求。需要说明的是:因为,,,,年发布的制药高纯水检查指南通常被认为是正式的要求，,,,的检查实际已经超过了该指南的要求。 3 制药用水及蒸汽系统技术要求 3.1 纯化水制备系统 3.1.1 概述 我国地域辽阔,水资源丰富,水质因地域的不同而差异很大。如果原水是井水,则有机物负 荷不会很大;如果是地表水(湖水、河水或水库水),可能含有较高水平的有机物,并且有机物的 组成和数量可能受季节变化影响;市政供水(自来水)通常是经过氯处理的,在去除氯之前,其中 微生物的含量是比较低的,并且其生长通常是受到抑制。 通常情况下纯化水制备系统的配置方式根据地域和水源的不同而不同,纯化水制备系统 应根据不同的原水水质情况进行分析与计算,然后配置相应的组件来依次把各指标处理到允 许的范围之内。目前在国内纯化水制备系统的主要配置方式如下图所示,但并不局限于只有 这几种。 图 3-1 纯化水制备方法 这里需要提及一点的是,原水水质应达到饮用水标准,方可作为制药用水或纯化水的起始 用水，如果原水达不到饮用水标准,那么就要将原水首先处理到饮用水的标准,在进一步处理 成为符合药典要求的纯化水。纯化水系统需要定期的消毒和水质的监测来确保所有使用点的 水符合药典对纯化水的要求。 3.1.2 主要组件简介 A(多介质过滤器 一般称为多机械过滤器或砂滤,过滤介质为不同直径的石英砂分层填装,较大直径的介质 顶端,水流自上而下通过逐渐精细的介质层,通常情况下介质床的孔隙率应允 通常位于过滤器 许去除微粒的尺寸最小为10,40μm,介质床主要用于过滤除去原水中的大颗粒,县浮物,胶体 及泥沙等以降低原水浊度对膜系统的影响,同时降低SDI(污染指数)值,出水浊度<1,SDI<5,达 到反渗透系统进水要求。根据原水水质的情况,有时要通过在进水管道投加絮凝剂,采用直流 凝聚方式,使水中大部分悬浮物和胶体变成微絮体在多介质滤层中截留而去除。 根据压差的升高以及时间推移,可通过反向冲洗操作来去除沉积的微粒,同时反向冲洗也 可以降低过滤器的压力。一般情况下反向冲洗液可以采用清洁的原水,通常以3,10 倍设计 流速冲洗约30 分钟,反向冲洗后,再以操作流方向进行短暂正向冲洗,使介质床复位。通常情 况下反洗泵多采用立式多级泵。 B(活性炭过滤器 主要用于去除水中的游离氯、色度、微生物、有机物以及部份重金属等有害物质,以防 止它们对反渗透膜系统造成影响。过滤介质通常由颗粒活性炭(如椰壳、褐煤或无烟煤)构成 的固定层。经过处理后的出水余氯应<0.1ppm。 微生物的生长是一个关键的考虑因素,出现这种情况的原因是过滤器内部的表面面积大 时过滤介质还是一个细菌滋生的温床。由于活性炭过滤器会截留住大 以及相对低的流速,同 部分的有机物和杂质等,使其吸附在表面,因此，可以采用定期的巴氏消毒来保证活性炭的吸 附作用。其反洗和正洗可参照多介质过滤器。 C(软化器 软化器通常由盛装树脂的容器、树脂、阀或调节器以及控制系统组成。介质为树脂,目 前主要是用钠型阳离子树脂中有可交换的Na+阳离子来交换出原水中的钙,镁离子而降低水 的硬度, 以防止钙,镁等离子在RO 膜表面结垢,使原水变成软化水后出水硬度能达到 <1.5ppm。 软化器通常的配备是两个,当一个进行再生时,另一个可以继续运行,确保生产的连续性。 容器的筒体部分通常由玻璃钢或碳钢内部衬胶制成。通常使用PVC 或PP/ABS 或不锈钢材 质的管材和多接口阀门对过滤器进行连接。通过PLC 控制系统来对软化器进行控制。系统 提供一个盐水储罐和耐腐蚀的泵,用于树脂的再生。 D(膜技术:微滤、超滤、纳米过滤和反渗透 (1)微滤 。在微滤工艺中没有废水流产生。如果滤芯的 微滤是用于去除细微粒和微生物的膜工艺 尺寸相同,微孔过滤器的壳体是可以通用的,只不过是滤芯的材料和孔径不同。在最终过滤的 过滤器中,孔径的大小通常是0.04,0.45μm。微滤应用的范围很广,包括不进行最终灭菌药液 的无菌过滤。 微孔过滤器一般应用于纯水系统中一些组件后的微生物的截留,那里可能存在微生物的 增长,微孔过滤器在这个区域内的效果非常明显,但是必须要采取适当的操作步骤来保证在安 装和更换膜的过程中过滤器的完整性,从而来确保其固有的性能。微孔过滤器最适合应用于 纯化水制备系统的中间过程,而不适用于循环分配系统。过滤器在系统中不应是唯一的微生 物控制单元,它们应当是全面微生物控制措施当中的一部分。减少微孔过滤器位置及数量会 使维护更容易些。 微滤在减少微生物方面的效率和超滤一样,但不会产生废水。然而微滤不能像超滤来降 低溶解有机物的水平,由于孔径大小不一样,微滤不能去除超滤所能去除的更小的微粒。如果 选择合适的材料,微孔过滤器可以耐受加热和化学消毒。 (2) 超滤 超滤系统可作为反渗透的前处理,用于去除水中的有机物、细菌,以及病毒和热源等,确保 反渗透进水品质。超滤与反渗透采用相似的错流工艺,进水通过加压平行流向多孔的膜过滤 过压差使水流过膜,微粒、有机物、微生物、热原和其它的污染物不能通过膜,进入浓 表面,通 缩水流中(通常是给水的5,10,)排掉,这使过滤器可以进行自清洁,并减少更换过滤器的频 率。和反渗透一样,超滤不能抑制低分子量的离子污染。 超滤系统的设备主要包括原水箱、原水泵、盘式过滤器、超滤装置、超滤产水箱、反洗 泵、氧化剂加药装置等。 膜的材质是聚合体或陶瓷物质。聚合膜元件可以是卷式和中空纤维的结构。陶瓷的模块 可以是单通道或多通道结构。 超滤膜可以用很多种方式消毒。大多数聚合膜能承受多种化学药剂清洗,如次氯酸盐、 过氧化氢、高酸、氢氧化钠及其它药剂,有些聚合膜能用热水消毒,有些甚至能用蒸汽消毒。 陶瓷超滤材料能承受所有普通的化学消毒剂、热水、蒸汽消毒或除菌工艺中的臭氧消毒。 超滤不能完全去除水中的污染物。离子和有机物的去除随着不同的膜材料,结构和孔隙 率的不同而不同，对于许多不同的有机物分子的去除非常有效。超滤不能阻隔溶解的气体。 大多数超滤通过连续的废水流来除去污染物,通常情况下废水流是变化的,通常是2 到10 个百分点的变化。有些超滤系统运行可能导致堵塞,要及时地进行处理。 水的水质和预处理的不同而变化。很多超滤膜是耐氯的, 超滤流通量和清洁频率根据进 不需要从进水中去除氯。 超滤系统的主要处理装置为超滤装置。超滤膜分离技术具有占地面积小、出水水质好(出 水SDI 小于3)、自动化程度高等特点。 SFP 超滤装置采用全流过滤、频繁反洗的全自动连续运行方式,运行60 分钟,反冲洗60, 120 秒。系统采用PLC 控制。化学清洗频率1,3 个月,化学清洗 时间60,90 分钟。 主要特点 中空纤维外表面活化层孔隙率高,故纤维单位面积产水量 大; 中空纤维强度高,采用反向冲洗和气洗工艺,使组件可在全 流过滤状态下工作,化学清洗周期大大延长; 较低的操作成本; 操作和维护简单。 采用超滤系统作为反渗透的预处理,系统可适应较大范围的 进水水质变化,浊度小于50 的情况下均可使用,且产水水质较好,产水SDI 值小于3。超滤的 采用可以更有效地保护反渗透装置,使反渗透膜免受污染，通常情况下使用寿命可从3 年延 长至5 年,甚至更长时间;同时可提高反渗透膜的设计通水量，即在产水量不变的前提下可减 少膜的使用数量,从而减少反渗透装置的设备投资。 (3)纳滤 纳滤是一种介于反渗透和超滤之间的压力驱动膜分离方法,纳滤膜的理论孔径是1 纳米 (10-9 米)。纳米膜有时被称为“软化膜”，能去除阴离子和阳离子,较大阴离子(如硫酸盐)要比 较小阴离子(氯化物)更易于去除。纳米过滤膜对二价阴离子盐以及分子量大于200 的有机物 有较好的截留作用,这包括有色体、三卤甲烷前体细胞以及硫酸盐。它对一价阴离子或分子 量大于150 的非离子的有机物的截留较差,但是也有效。 与其他压力驱动型膜分离工艺相比,纳滤出现较晚。纳滤膜大多从反渗透膜衍化而来， 如CA、CTA 膜、芳族聚酰胺复合膜和磺化聚醚砜膜等。但与反渗透相比,其操作压力要求 更低,一般为4.76,10.2 bar,因此纳滤又被称作“低压反渗透”或“疏松反渗透”。 经过纳滤的最终产水的电导率范围是40,200μS/cm,但这还取决于进水的溶解总固体含 量和矿物质的种类,一个单通道RO 单元的产水电导率是5,20μS/cm。 目前在我国的纯水制备系统当中,纳滤还没有普遍使用。 (4)反渗透系统 反渗透系统承担了主要的脱盐任务。典型的反渗透系统包括反渗透给水泵、阻垢剂加药 装置、还原剂加药装置、5μm 精密过滤器、一级高压泵、一级反渗透装置、CO 2 脱气装置 或NaOH 加药装置、二级高压泵、二级反渗透装置以及反渗透清洗装置等。 阻垢剂加药装置 阻垢剂加药系统在反渗透进水中加入阻垢剂,防止反渗透浓水中碳酸钙、碳酸镁、硫酸 钙等难溶盐浓缩后析出结垢堵塞反渗透膜,从而损坏膜元件的应用特性,因此在进入膜元件之 前设置了阻垢剂加药装置。阻垢剂是一种有机化合物质,除了能在朗格利尔指数(LSI),2.6 情 况下运行之外,还能阻止SO4 2-的结垢,它的主要作用是相对增加水中结垢物质的溶解性,以防 止碳酸钙、硫酸钙等物质对膜的阻碍,同时它也可以降低铁离子堵塞膜。 系统中是否要安装阻垢剂加药装置,这取决于原水水质与使用者要求的实际情况。 NaOH 加药装置 反渗透高压泵前加入NaOH 溶液,用以调节进水PH 值, 如果采用的是双级反渗透,在二级 使二级反渗透进水中CO2 气体以离子形式溶解于水中,并通过二级反渗透去除,使产水满足 EDI 装置进水要求,减轻EDI 的负担。 反渗透装置 反渗透(RO)是压力驱动工艺,利用半渗透膜去除水中溶解盐类,同时去除一些有机大分 子,前阶段没有去除的小颗粒等。半渗透的膜可以渗透水,而不可以渗透其它的物质,如:很多 盐、酸、沉淀、胶体、细菌和内毒素。通常情况下反渗透膜单根膜脱盐率可大于99.5%。反 渗透膜的工作原理如下图所示, 预处理系统的产水进入反渗透膜组,在压力作用下,大部分水分子和微量其它离子透过反 渗透膜,经收集后成为产品水,通过产水管道进入后序设备;水中的大部分盐分、胶体和有机物 等不能透过反渗透膜,残留在少量浓水中,由浓水管道排出。 在反渗透装置停止运行时,自动冲洗3,5 分钟，以去除沉积在膜表面的污垢,对装置和反 渗透膜进行有效的保养。 反渗透膜经过长期运行后,会沉积某些难以冲洗的污垢,如有机物、无机盐结垢等,造成反 渗透膜性能下降,这类污垢必须使用化学药品进行清洗才能去除,以恢复反渗透膜的性能。化 学清洗使用反渗透清洗装置进行,装置通常包括清洗液箱、清洗过滤器、清洗泵以及配套管 道、阀门和仪表,当膜组件受污染时,可以用清洗装置进行RO 膜组件的化学清洗。 目前市场上反渗透膜多数采用卷式结构作为制药用水生产用。膜可以从两种基本的材料 中生产: 醋酸纤维素和薄膜状合成物(聚酰胺)。典型膜操作参数见下面表格表 3-1, 表 3-1 典型RO 膜操作参数表 醋酸纤维素 聚酰胺 PH 4~7 2~11 余氯的限制(mg/L) ,.,,, 1.0 除菌效果 差 好 操作温度范围(?) ~,, 515~28 脱盐率(%) ~9, 9,90~98 消毒温度限制 (?) 30 50~80 30~1000 30~1000 进水总溶解固体范围(mg/L) 最大污染指数 5 5 *最好在0.0 下操作 反渗透不能完全去除水中的污染物,很难甚至不能去除极小分子量的溶解有机物。但是 反渗透能大量去除水中细菌、内毒素、胶体和有机大分子。 反渗透不能完全纯化进料水,通常是用浓水流来去除被膜截留的污染物。很多反渗透的 用户利用反渗透单元的浓水作为冷却塔的补充水或压缩机的冷却水等。 透产水的二氧化碳含量和进水的二氧化碳含量一 二氧化碳可以直接通过反渗透膜,反渗 样。反渗透产水中过量的二氧化碳可能会引起产水的电导率达不到药典的要求。二氧化碳将 增加反渗透单元后面的混床中阴离子树脂的负担,所以在进入反渗透前可以通过加NaOH 除 去二氧化碳，如果水中的CO2 水平很高，可通过脱气将其浓度降低到大约5-10 ppm,脱气有 增加细菌负荷的可能性,应将其安装在有细菌控制措施的地方,例如将脱气器安在一级与二级 反渗透之间。 反渗透在实际操作中有温度的限制。大多数反渗透系统对进水的操作都是在5,28?之 间进行的。 反渗透膜必须防止水垢的形成、膜的污染和膜的退化。水垢的控制通常是通过膜前水的 软化过程来实现。反渗透膜污垢的减少可通过前期可靠的预处理来减少杂质及微生物污染。 引起膜的退化的主要原因是某个膜单元的氧化和加热退化。膜一般来说不耐氯,通常要 用活性炭和NaHSO3 去除氯。 所有的反渗透膜都能用化学剂消毒,这些化学剂因膜的选择不同而不同。特殊制造的膜 可以采用80?左右的热水消毒。 E(离子交换-DI 离子交换系统包括阳离子和阴离子树脂及相关的容器、阀门、连接管道、仪表及再生装 置等,主要作用是去除盐类。 阳离子和阴离子交换树脂分别被酸和碱性溶液再生。当水经过离子交换床,水流中的离 子交换了树脂中的氢和氢氧离子,在浓度的驱动下,这些交换是很容易发生的。因此,再生工艺 是受高的化学品浓度的驱动。在此系统的重要的参数包括树脂质量、再生系统、容器的衬里 及废水中和系统。通过监测产水的电导率或电阻可以监控系统的操作。 离子交换树脂有在线和离线再生系统,在线再生需要化学处理,但是允许内部工艺控制和 微生物控制;离线再生可以通过更换一次新树脂完成,或通过现有树脂的反复再生完成。新树 脂提供更大的处理能力和较好的质量控制等优点,但是成本相对较高一些。树脂的再生操作 成本相对较低,但是可能引起质量控制问题,如树脂分离和再生质量等。 由于离子交换树脂的再生对环境的污染和操作比较烦琐,所以目前在国内不建议使用离 子交换装置,而趋向于使用连续电去离子装置,通常我们所说的EDI,在后面一节里有介绍。 F(电去离子装置-EDI EDI 系统主要功能是为了进一步除盐。EDI 系统中设备主要包括反渗透产水箱、EDI 给 水泵、EDI 装置及相关的阀门、连接管道、仪表及控制系统等。电去离子利用电的活性介质 和电压来达到离子的运送,从水中去除电离的或可以离子化的物质。电去离子与电渗析或通 过电的活性介质来进行氧化,还原的工艺是有区别的。 电的活性介质在电去离子装置当中用于交替收集和释放可以离子化的物质,便于利用离 子或电子替代装置来连续输送离子。电去离子装置可能包括永久的或临时的填料,操作可能 是分批式、间歇的或连续的。对装置进行操作可以引起电化学反应,这些反应是专门设计来 达到或加强其性能,可能包括电活性膜,如半渗透的离子交换膜或两极膜。 连续的电去离子(EDI)工艺区别于收集/排放工艺(如电化学离子交换或电容性去离子),这 个工艺过程是连续的,而不是分批的或间歇的,相对于离子的能力而言,活性介质的离子输送 特性是一个主要的选型参数。典型连续的电离子装置包括半渗透离子交换膜,永久通电的介 质,电源来产生直流电。 EDI 单元是由两个相邻的离子交换膜或由一个膜和一个相邻的电极组成。EDI 单元一般 有交替离子损耗和离子集中单元,这些单元可以用相同的进水源,也可以用不同的进水源。水 在EDI 装置中通过离子转移被纯化。被电离的或可电离的物质从经过离子损耗的单元的水 中分离出来而流入到离子浓缩单元的浓缩水中。 在EDI 单元中被纯化的水只经过通电的离子交换介质,而不是通过离子交换膜。离子交 换膜是能透过离子化的或可电离的物质,而不能透过水。 纯化单元一般在一对离子交换膜中能永久的对离子交换介质进行通电。在阳离子和阴离 子膜之间,通过有些单元混合(阳离子和阴离子)离子交换介质来组成纯化水单元;有些单元在离子交换膜之间通过阳离子和阴离子交换介质结合层形成了纯化单元;其它的装置通过在离子交换膜之间的单一离子交换介质产生单一的纯化单元(阳离子或阴离子)。CEDI 单元可以是板框结构或螺旋卷式结构。 通电时在EDI 装置的阳极和阴极之间产生一个直流电场,原料水中的阳离子在通过纯化 单元时被吸引到阴极,通过阳离子交换介质来输送,其输送或是通过阳离子渗透膜或是被阴离子渗透膜排斥;阴离子被吸引到阳极,并通过阴离子交换介质来输送,其输送或是通过阴离子，渗透膜或是被阳离子渗透膜排斥。离子交换膜包括在浓缩单元中在纯化单元中去除的阳离子和阴离子,因此离子污染就从EDI 单元里去除了。有些EDI 单元利用浓缩单元中的离子交换介质。 EDI 技术是将电渗析和离子交换相结合的除盐工艺,该装置取电渗析和混床离子交换两 者之长,弥补对方之短,即可利用离子交换做深度处理,且不用药剂进行再生,利用电离产生的H+和OH-,达到再生树脂的目的。由于纯化水流中的离子浓度降低了水离子交换介质界面的 高电压梯度,导致水分解为离子成分(H+和OH-),在纯化单元的出口末端,H+和OH-离子连续产 生,分别地重新生成阳离子和阴离子交换介质。离子交换介质的连续高水平的再生使CEDI 工艺中可以产生高纯水(1~18 兆欧)。 EDI 的产品及工作原理如下图所示, 通常 EDI 有如下特点: 可连续生产符合用户要求的合格超纯水,产水稳定; 无需化学药品进行再生,没有化学物质排放,属绿色环保产品; 结构紧凑,占地面积小,制水成本低; 出厂前完成装置调试,现场安装调试简单; 水系统GMP 实施指南 3 制药用水及蒸汽系统技术要求 21 运行操作简单,劳动强度极低,培训容易。 好的 EDI 还具有如下独到之处: 独特先进的卷式结构,流道畅通,压降低; 全封闭设计,完全杜绝泄漏,日常维护、保养简便; 特殊材料外壳,绝缘性能好,轻巧美观,更换便利; 独有的元件和膜壳可分离结构,可方便地更换树脂与元件; 更宽松的进水指标,适应性更广; 模块化组合,便于系统水量的调整; 运行电压低能耗小。 EDI 单元不能去除水中所有的污染物,主要是去除离子的或可离子化的物质。CEDI 单元 不能完全纯化进水流,系统中的污染物是通过浓缩水流来排掉。CEDI 在实际操作中是有温度 限制的,大多数EDI 单元是在10~40?进行操作。 EDI 单元必须避免水垢的形成,还有污垢和受热或氧化退化。预处理及反渗透装置能明 显地降低硬度、有机物、悬浮固体和氧化剂,从而达到可以接受的水平。 EDI 单元主要用一些化学剂消毒,包括:无机酸、碳酸钠、氢氧化钠、过氧化氢等。 特殊 制造的EDI 模块可以采用80?左右的热水消毒。 G(紫外灯 紫外灯使用方便,是一种非常普遍地用来抑制微生物生长的装置,通常配有强度指示器或 时间记录器。水以控制的流速暴露在紫外灯下,紫外灯可以消灭微生物(细菌、病毒、酵母、 真菌、或藻类)并穿透它们的外膜修改DNA 并阻止其复制,使细菌减少。在预处理系统中,当 使用氯/氯胺以及加热法无效或不可行时,可以使用紫外灯,进入紫外灯的给水必须去除悬浮 为它们可以“遮避”细菌,阻止了与紫外的充分接触。紫外通常用于控制RO 单元的 固体,因 给水,如果给水是不能用氯或不能进行加热消毒的,还用于控制在系统闲置时的非氯处理水的再循环。 紫外的特点如下, 紫外线不能完全“灭菌”; 对水的流速有严格的要求; 带来的辐射的再污染值得关注; 紫外灯管寿命有限。 H(换热器 换热器可以是板式的或列管式的,主要用于预处理部分、反渗透装置及EDI 装置的消毒。 3.1.3 典型纯化水系统的设计过程概述 A.设计依据 原水水质和工艺用水水质要求。 B(原水水源及水质 原水水源:见用户提供的水质报告单。鉴于季节对水质的很大影响,应有一年四季的原 水水质分析报告 C(设计规模 产水量:根据客户提供的用水量统计或要求而定。 D(工艺用水水质 满足相关药典质量要求的水。如采用RO+EDI 的纯水制备系统,最终纯水质量符合最新 版的欧盟药典、美国药典和中国药典的质量要求,各国药典对纯化水的要求见前面的章节。 E(公用系统要求 原水应满足或处理成饮用水标准,其供给能力大于纯水设备的生产能力; 如果系统中配置换热器进行消毒;一般需要3 bar 以上的工业蒸汽; 用于控制系统的压缩空气压力一般为 5.5~8 bar;用于预处理部分反洗的压缩空气压力一 般为2 bar;不同生产能力的设备对电源功率要求不一样。 F(控制系统 控制系统通常采用PLC 自动控制和手动控制。如果设备正常运行时采用PLC 控制,如果 遇到紧急情况或设备处于非正常工作时系统可采用手动控制。控制系统要监控操作参数如进 水的PH 值、进水电导率、进水温度和终端产品质量(如PH、电导率和温度等),这些参数用 的并可追踪的仪表来测量,可以用手写的或电子记录,包括有纸的或无纸的记录系统来可校验 记录相关数据。 通常情况下,控制要求如下, 符合或接近 CE 要求,保证电器安全和仪表的可靠。自控系统的建立体系可参考GAMP; 要有过程参数的显示、检测、记录及报警; 通常的检测及报警项目 温度: 原料水的温度 换热器进水温度高(如果有) 高低报警提示，不停机 换热器出水温度高(如果有) 高低报警提示,不停机 纯化水产水温度 压力: 压缩空气低 压力低报警停机，停机字幕留屏 一级 RO 泵前压力 压力低下限报警停机,停机字幕留屏 软化器进水压力 高低报警提示,不停机 一级 RO 进水压力 压力高超上限报警停机,停机字幕留屏 二级 RO 泵进水压力 压力低下限报警停机,停机字幕留屏 二级 RO 进水压力 压力高超上限报警停机,停机字幕留屏 EDI 进水压力 压力高超上限报警停机,停机字幕留屏 液位: NaOH 加药罐液位低 液位低报警不停机,停止加药泵运行 原水罐液位低 液位低报警不停机,停止原水泵或者反洗泵 原水罐液位高 液位高报警不停机,关闭原水罐进水阀 中间水罐液位低 液位低报警停机，停机字幕留屏 中间水罐液位高 液位高报警提示,不停机 再生盐箱液位低 液位低报警提示，再生阶段停机 纯水罐液位低 液位低报警提示,不停机 纯水罐液位高 液位高报警提示,不停机,进行低压循环 其他: 原水泵变频报警(如果采用变频) 变频器故障报警停机,停机字幕留屏 反洗水泵软启动器报警 软启动故障报警停机,停机字幕留屏 一级 RO 泵变频报警(如果采用变频) 变频器故障报警停机，停机字幕留屏 增压泵变频报警(如果采用变频) 变频器故障报警停机，停机字幕留屏 二级泵变频报警(如果采用变频) 变频器故障报警停机,停机字幕留屏 EDI 模块报警 EDI 模块报警停机,停机字幕留屏 EDI 模块浓水流量开关 流量下限报警停机,停机字幕留屏 二级 RO 进水PH PH 高、低报警提示,不停机 一级 RO 产水电导率高 高于上限报警提示不停机,不合格回流,延时 (HMI 可设时间)之后停机,停机字幕留屏 二级 RO 产水电导率高 高于上限报警提示不停机,不合格回流,延时 (HMI 可设时间)之后停机,停机字幕留屏 EDI 产水电导率高 高于上限报警不停机,不合格回流,延时 (HMI 可设时间)之后停机，停机字幕留屏 记录: 一级反渗透产水电导率的有纸记录 二级反渗透产水电导率的有纸记录 产品纯水电导率的有纸记录 G(典型的工艺流程 主要的工艺过程可描述为预处理+脱盐+后处理,其中一种典型的工艺流程如下, 图 3-3 典型的工艺流程图 3.2 注射用水制备系统 3.2.1 概述 中国药典 2010 版中规定,注射用水是使用纯化水作为原料水,通过蒸馏的方法来获得。注 射用水的制备通常通过以下三种蒸馏方式获得: 单效蒸馏 多效蒸馏 热压式蒸馏 蒸馏是通过气液相变法和分离法来对原料水进行化学和微生物纯化的工艺过程。在这个 工艺当中水被蒸发了,产生的蒸汽从水中脱离出来,而流到后面去的未蒸发的水溶解了固体、 不挥发物质和高分子杂质。在蒸馏过程当中,低分子杂质可能被夹带在水蒸发后的蒸汽中以 水雾或水滴的形式被携带,所以需要通过一个分离装置来去除细小的水雾和夹带的杂质,这其 中包括内毒素。纯化了的蒸汽经冷凝后成为注射用水。通过蒸馏的方法至少能减少99。99% 内毒素含量。 我国新版GMP 对验证的要求有所提高,为了满足验证要求和降低系统的风险,推荐注射 用水的制备设备要有自动控制功能,使在验证当中要求控制的参数有在线的监控和记录。自 动化控制方法及体系的建立,可以参照GAMP(良好自动化质量规范). 3.2.2 单效蒸馏水机 单效蒸馏水机主要用于实验室或科研机构的注射用水制备,通常情况下产量较低。由于 单效蒸馏只蒸发一次,加热蒸汽消耗量较高,在我国属于明令淘汰的产品。目前国内药厂选用 的是节能、高效的多效蒸馏设备用于注射用水的生产,在后面的一节里有介绍。 3.2.3 多效蒸馏水机 A. 概述 多效蒸馏设备通常由两个或更多蒸发换热器、分离装置、 预热器、两个冷凝器、阀门、仪表和控制部分等组成。一般的 系统有3~8 效,每效包括一个蒸发器,一个分离装置和一个预热 器。 在一个多效蒸馏设备中,经过每效蒸发器产生的纯化了的蒸 原料水,并在后面的各效中产生更多的 汽(纯蒸汽)都是用于加热 纯蒸汽,纯蒸汽在加热蒸发原料水后经过相变冷凝成为注射用 水。由于在这个分段蒸发和冷凝过程当中,只有第一效蒸发器需 要外部热源加热,经最后一效产生的纯蒸汽和各效产生的注射用 水的冷凝是用外部冷却介质来冷却的,所以在能源节约方面效果 非常明显,效数越多节能效果越好。在注射用水产量一定的情况 下,要使蒸汽和冷却水消耗量降低,就得增加效数,这样就会增加投资成本,出于这方面的考虑,要选择合适的效数,这需要药厂购买方与生产厂家共同进行确定。 B.工作原理图 图 3-4 多效蒸馏水机工作原理图 C.公用系统要求 一般需要 3~8 bar 的工业蒸汽; 原料水为满足药典要求的纯化水,其供给能力应大于多效蒸馏设备的生产能力; 冷却水的温度一般为4~16?,为了防止冷凝器结垢堵塞,通常情况下至少要使用软水作 为冷却水;冷却水经过换热后水温会升至65~70?; 工业蒸汽和冷却水的消耗量因注射用水的产量和效数的不同而 有很大的变化; 用于控制系统压缩空气的压力一般为 5.5~8 bar; 注射水的产水温度通常在95~99?,产水温度可以在控制程序里 设置,通过冷却水来调节; 不同生产能力的设备对电源功率要求不一样。 D.蒸发器原理 多效蒸馏设备采用列管式热交换“闪蒸”使原料水生成蒸汽,同时将纯蒸汽冷凝成注射 用水。其核心部分为分离结构,如下图所示: 图 3-5 蒸发器分离原理图 工业蒸汽经过一效蒸发器蒸汽入口进入到壳程与进入蒸发器管程的原料水进行热交换, 所产生的凝结水通过压力驱动和重力沉降由凝结水出口排出蒸发器。 原料水经过蒸发器上部的进水口进入并均匀喷淋沿着列管管壁形成降液膜与经过壳程 的蒸汽进行热交换,产生的汽水混合物下沉进入分离器,在连续的压力作用下使混合物中的蒸 汽上升,上升的蒸汽与夹带的小液滴进入分离器后,小液滴从蒸汽中分离出来聚集沉降到底部, 产生的纯蒸汽由纯蒸汽出口进入下一效作为加热源。混合物中未蒸发的原料水与被分离下来 的小液滴在两个蒸发器间的压差作用下进入下一效蒸发器继续蒸发。依此类推,后面的蒸发 器原理与之相同,第一效以后的蒸发器用的是前一效蒸发器产生的纯蒸汽作为加热源。纯蒸 汽在二效开始冷凝并被收集输送到冷凝器的壳程中。末效产生的纯蒸汽进入冷凝器壳程与进 入的注射用水混合。 E.预热器原理 蒸馏水机中预热器的加热源是蒸汽或蒸汽凝结水,来自蒸发器的蒸汽或蒸汽凝结水进入 预热器的壳程与经过管程的原料水进行换热。预热器对原料水是逐级预热的,经过冷凝器的 原料水温度在80?以上,这个温度的原料水必须经过预热器逐级加热直到终端达到沸点后进 入蒸发器蒸发。 F.冷凝器原理 冷凝器内部是列管多导程结构,原料水经过管程后进入预热器,末效产生的纯蒸汽和前面 产生的注射用水进入壳程与经过管程的原料水换热,产生的注射用水流过上冷凝器由底部注 射用水出口进入到下冷凝器,再从注射用水总出口流入储罐进行储存。 水系统GMP 实施指南 3 制药用水及蒸汽系统技术要求 29 通常在冷凝器的上部安装一个0.22μm 的呼吸器,呼吸器是防止停机后设备内产生真空 并且可以防止微生物及杂质进入冷凝器中污染设备;它也可以进行不凝气体和挥发性杂质的 排放。 当检测到的注射用水温度高而需要辅助冷却时,冷却水会经过冷却进水管进入到下冷凝 器的管程与壳程内的注射用水进行换热,并由冷却水出口排出。 通常设备都是使用双冷凝器,上冷凝器走原料水,下冷凝器走冷却水。呼吸器安装在上冷凝器 的上部。 一般来说,用于多效蒸馏设备的冷却水与原料水的水质是不同的,但根据目前的情况而言, 需要采取防止水垢和防止腐蚀的措施,如降低硬度,去除游离氯和氯化物是非常有必要的,所 以用软化水作为冷却水是一个较好的选择。 关于卫生建造,可以在任何有可能的情况下采用轨道钨极惰性气体保护焊或在焊接后能 保证内部表面光滑的手动焊接。所有可以拆卸的连接都要采用卫生型结构,法兰和螺纹连接 通常被认 .是不卫生的结构,要尽量避免。 ,.典型的设计特点及要求 蒸馏水机承受压力 8 bar 或更高;压力容器设计符合GB150 或其他可被接受的压力容器 法规标准,如ASME 或 PED; 第一效蒸发器、全部的预热器和冷凝器都应采用双管板结构,双管板可以防止交叉污染, 其结构示意图见下图, 冷凝器的设计要有倾斜角,其残留量?3%;各蒸发器和冷凝器要有不凝气体排放装置; 冷凝器设计应有防真空装置; 蒸馏水机应有在线消毒功能; 蒸馏水机的一效、末效应有液位超高自动排放功能; 各效有下排; 末效浓缩水应有防污水倒流功能; 冷却水应有连续调节功能(保证注射用水恒温); 所有输汽管应做保温,减少热辐射; 控制柜采用送风保护,要达到防尘、防热、防潮作用;仪表柜与强电柜分开; 可采用四笔有纸记录仪,即记录进、出水电导率,出水温度和回水温度; 注射用水的电导率仪应有温度补偿功能; 架体应有调整水平的装置; ,.高压蒸馏的特点 微生物的分解更加彻底; 有害气体去除更加彻底; 温差大蒸馏水产量增加了 50%以上; 高温高压开机时间缩短; 缺点是成本增加,对压力容器的要求提高了,密封材料成本增加; 高压蒸馏蒸发温度较高,这样会使沸点高的难挥发物从水中分离出来并排掉; 高压蒸馏会使汽水分离速度加快,从而有利于杂质从水中的分离。 ，.配管要求 管子的弯曲尽量采用三维弯管,尽量减少弯头对接,这样更好地保证管子内表面质量; 焊点图要有焊缝编号,关键部位的焊缝要有焊丝材质,焊接工艺参数,一定比例的X 射线 探伤和内窥镜检验报告,酸洗钝化报告等; 凡是与原料水、纯蒸汽及注射用水接触的管子内表面应做电抛光处理; 尽量遵从 3D 原则来配管。 , .控制要求 符合或接近 CE 要求,保证电器安全和仪表的可靠。自控系统的建立体系可参考GAMP; 要有过程参数的显示、检测、记录及报警; 通常的检测及报警项目 温度: 各个蒸发器的温度检测 原料水的温度检测 原料水预热终端的温度检测 注射用水的温度检测 高低报警提示，不停机 一效蒸发器凝结水温度的检测 超设定值报警提示，停机字幕留屏 压力: 工业蒸汽的压力检测 压力低报警提示，不停机 却水压力的检测 冷压力低报警提示,不停机 压缩空气的压力检测 压力低报警停机,停机字幕留屏 液位: 原料水进机液位的检测 液位低报警停机提示,停机字幕留屏 一效蒸发器的液位检测 液位升高报警提示,不停机,延时后如不回落 立即下排 末效蒸发器的液位检测 液位升高报警提示,不停机,延时后不回落立 即下排 注射用水储罐的液位检测 上限报警停机提示,停机字幕留屏 其他: 进机原料水电导率检测 超设定值报警提示,停机字幕留屏 注射用水电导率检测 超设定值报警提示,停机字幕留屏 注射用水 PH 检测(投资允许) 超设定值报警提示,停机字幕留屏 注射用水 TOC 检测(投资允许) 超设定值报警提示,停机字幕留屏 记录 进机原料水电导率的有纸记录 产品注射用水电导率的有纸记录 产品注射用水温度的有纸记录 产品注射用水 TOC 的有纸记录(选项) ,.建造材料要求 凡是与原料水、纯蒸汽、注射用水接触的材料应采用316L 或其他与之性能相符的材料; 密封材质采有无毒无脱落的制药级别的材质,如硅胶或EPDM(三元乙丙橡胶);如应用在 耐高温的场合,可采用PTFE(聚四氟乙烯)或PTFE 与EPDM 的合成材质。 ,.表面要求 凡是与原料水、纯蒸汽、注射用水接触的表面应采用电抛光并进行酸洗钝化处理,其优 点是: 光洁度可以做到小于 0.25μm,表面形成氧化膜,提高抗腐蚀能力; 提高系统运行过程中的洁净能力; 减少微生物引起的表面截留; 避免移动金属杂质滞留。 图 3-7 电抛光的原理示意图, ,.风险分析 高压运行可能带来高汽速的蒸汽摩擦使内筒体和螺旋板造成奥氏体不锈的钢晶间腐蚀, 出现龟裂现象,蒸发器渗漏将导致产品注射水中的热源不合格; 蒸馏水机一效蒸发器的工业蒸汽进汽管内的凝水(显弱酸性)如果不排净,将会腐蚀第一 效的蒸发器列管,同时开机会伴有水锤现象,容易震裂蒸发器的焊缝而导致泄漏; 蒸发器、冷凝器、预热器的双管板设计面临渗漏风险,假如胀接工艺不合理,胀接处变薄 会出现裂纹,外界介质与成品水交叉污染将造成热源不合格;另外一种情况是,由于设计 原因没有考虑膨胀节使筒体与列管之间热应力大小不一致,管子的胀接部位将超出受拉 极限而断裂,该处一旦破坏就将不可修复; 安装风险 一效蒸发器的凝结水如果在背压条件下排放,容易导致压力表不准,实际蒸汽压力没有那 么高,压力传感器又检测不到;末效浓缩水排放不能与下水连接,一旦蒸馏水机出现真空将污 水吸入冷凝器将会造成注射用水系统的污染且清洗非常困难。 操作风险 隔膜阀的膜片是否密封;原料水阀组上部的单向阀是否能够阻止高温水倒流;阀组的调 节是否遵守线性规律;末端疏水器是否堵塞而影响操作等。 压力表、调节阀、流量计失真风险 压力表表针震动造成压力指示不准确,校验结果不准;调节阀是否符合调节规律;流量计 是否有准确的输出,并与调节阀准确匹配原料水的供给流量。 高液位跳跃运行风险 水机的一效和末效蒸发器液位经常跳跃造成供水阀门调节频繁时,蒸馏的过程会当多效蒸馏 不稳定,导致水质恶化。 工业蒸汽压力波动幅度大造成的风险 蒸馏水机的热源工业蒸汽压力大幅度波动是影响其操作的主要因素,如果波动很小蒸馏 水机的操作将很平稳,注射用水的纯度也会保持连续稳定。 材质风险 材料对于蒸馏水机来说是很重要的,如304 的材料用于高温部位生产注射用水,使用一段 时间后其内部颜色是褐色的,停机一段时间后其内部就会有锈蚀的杂质脱落,在水中出现小黑 点。这种杂质不易清洗,只有连续用水冲刷内表面的结垢后才会消失,但是药品质量存在可能 受到影响的风险。 冻裂风险 冬季出厂测试后蒸馏水机发运到药厂,安装调试时可能发现某些部位有渗漏,这是残水没 有排净冻裂所致,如果在出厂测试后立即进行停机排放将会避免此类事情的发生;制药厂冬季停产维修时也要注意,如果室内温度低于0?也可能存在此类风险。 ,. 经济运行及节能降低成本分析 Q-单位时间内测得的注射用水产量, L/h; QA-单位时间内生产一定量的注射用水所需消耗的蒸汽量, L/h; QB,单位时间内生产一定量的注射用水所需消耗的冷却水量, L/h; QC,单位时间内生产一定量的注射用水所需消耗的原料水量, L/h; 消耗性能QA,QB ,QC 是多效蒸馏水机的3 个主要经济消耗指标， 《中华人民共和国制药机械行业标准》,标准号JB20030-2004,多效蒸馏水机的标准,参考这个标准的性能指标,如下表所示,我们可以分析多效蒸馏水机运行参数, 表 3-2 多效蒸馏水机标准 列管式 型式 效数 3 4 5 6 3 比值 QA/Q ?0.45 ?0.34 ?0.27 ?0.23 QB/Q ?1.97 ?1.11 ?0.58 ?0.21 QC/Q ?1.15 ?1.15 ?1.15 ?1.15 对于多效蒸馏水机来说,每生产1000Kg 注射用水,对于 4 效水机来说,消耗340Kg 蒸汽,1110Kg 冷却水,1150Kg 原料水 5 效水机来说,消耗270Kg 蒸汽,580Kg 冷却水,1150Kg 原料水 6 效水机来说,消耗230Kg 蒸汽,210Kg 冷却水,1150Kg 原料水 以上是多效蒸馏水机多年来的实测和热平衡计算得来的数据,是多效蒸馏水机效数选择 和投资成本平衡的依据。由于我国的能源价格不断上升,所以多效蒸馏水机的节能成本计算也是必要的。 O.环保评估分析 光污染 大部分制水间内的储罐,多效蒸馏水机的蒸发器保温壳体和其他设备的外表面都推荐采 用亚光板或油磨板,亚光表面通常是经过磨砂处理的,既整洁又不反光。 反光的板是2B 板面,是一种冷轧板,还有一种板叫8K 镜面板,这两种板是不推荐采用的, 因为有较强的反光,时间久了操作者会有刺眼和心烦的感觉,我们通常称为光污染。 噪音 水机的内部如果有高汽速的狭窄通道,是设计不合理的。高压运行时制水间里能够听到 的“嗡嗡”声音,二者合起来如果达到85dB 是不允许的,容 “嗖嗖吱吱”的声音,再加上水泵 易给操作者带来心烦或头晕的感觉。 排放 多效蒸馏水机有蒸汽凝结水出口,末效浓缩水排放口,冷却水排出口,合格成品水出口,不 合格水排放口,高液位时料水排放口,不凝气体排放口,这些出口排放的最终温度如果按欧洲 的标准是不允许超过60?,制水间的温度不允许超过45?。 表面温度 加大所有热表面的保温是非常重要的,热表面的温度不宜超过50?; Q验证及文件 在后面的验证章节里有详细的介绍。 3.2.4 热压式蒸馏水机 A.概述 蒸汽压缩是一种蒸馏方法,水在蒸发器的管程里面蒸发,蒸发列管水平或垂直方向排列, 水平设计一般是通过再循环泵和喷嘴进行强制的循环类型,而垂直设计是自然循环类型。系 统的主要组成部分有蒸发器、压缩机、热交换器、脱气器、泵、电机、阀门、仪表和控制部 分等。 B.工作原理 蒸汽压缩工艺操作与机械致冷循环的原理相同。 在热压式蒸馏水机中,进料水在列管的一侧被蒸发,产生的蒸汽通过分离空间后再通过分 离装置进入压缩机,通过压缩机的运行使被压缩蒸汽的压力和温度升高,然后高能量的蒸汽被 释放回蒸发器和冷凝器的容器,在这里蒸汽冷凝并释放出潜在的热量,这个过程是通过列管的 管壁传递给水的。水被加热蒸发的越多,产生的蒸汽就越多,此工艺过程不断重复。流出的蒸 馏物和排放水流用来预热原料水进水,这样节约能源。因为潜在的热量是重复利用的,所以没 有必要配置一个单独的冷凝器。 热压式蒸馏水机工作原理图 如图所示3-8,纯化水经逆流的板式换热器E101(注射用水)及E102(浓水排放)加热至约80?。此后预热的水再进入气体冷凝器E103 外壳层,温度进一步升高。E103 同时作为汽水 分离器,壳内蒸汽冷凝成水,返回静压柱,不凝气体则排放。预热水通过机械水位调节器(蒸馏水机的液位控制器)进入蒸馏柱D100 的蒸发段,由电加 热或工业蒸汽加热。达到蒸发温度后产生纯蒸汽并上升,含细菌内毒素及杂质的水珠沉降,实现分离。D100 中有一圆形罩,有助于汽水分离。 纯蒸汽由容积式压缩机吸入,在主冷凝器的壳程内被压缩,使温度达到125?,130?。 压缩蒸汽(冷凝器壳层)与沸水(冷凝器的管程)之间存在高的温差,使蒸汽完全冷凝并使 沸水蒸发,蒸发热得到了充分利用。 冷凝的蒸汽即注射用水和不凝气体的混合物进入S100 静压柱,S100 的作用如同一个注 射用水的收集器。 静压柱中的注射用水由泵P100 增压,经E101 输送至储罐或使用点。在经过E101 后的注 射用水管路上要配有切换阀门,如果检测到电导率不合格,阀门就会自动切换排掉不合格的 水。 随着纯蒸汽的不断产生,D100 中未蒸发的浓水会越来越多而导致电导率上升,所以浓水 要定期排放。 热压式蒸馏水机的汽水分离靠重力作用,即含细菌内毒素及其它杂质的小水珠依靠重力 自然沉降,而不是依靠离心来实现分离。 3.3 纯蒸汽制备系统 3.3.1 概述 纯蒸汽通常是以纯化水为原料水,通过纯蒸汽发生器或多效蒸馏水机的第一效蒸发器产 生的蒸汽,纯蒸汽冷凝时要满足注射用水的要求。软化水、去离子水和纯化水都可作为纯蒸 汽发生器的原料水,经蒸发、分离(去除微粒及细菌内毒素等污染物)后,在一定压力下输送到 使用点。 纯蒸汽发生器通常由一个蒸发器、分离装置、预热器、取样冷却器、阀门、仪表和控制 部分等组成。分离空间和分离器可以与蒸发器安装在一个容器中,也可以安装在不同的容器 中。 纯蒸汽发生器设置取样器,用于在线检测纯蒸汽的质量,其检验标准是纯蒸汽冷凝水是否符合注射用水的标准,在线检测的项目主要是温度和电导率。 纯蒸汽从多效蒸馏水机中获得时,第一效蒸发器需要安装两个阀门,一个是控制第一流出的原料水,使其与后面的各效分离;另一个是截断纯蒸汽使其不进入到下一效,而是输送到 使用点。当蒸馏水机用于生产注射用水时,同时是否产生纯蒸汽,这需要药厂与生产商共同确定。 3.3.2 工作原理 原料水通过泵进入蒸发器管程与进入壳程的工业蒸汽进行换热,原料水蒸发后通过分离器进行分离变成纯蒸汽,由纯蒸汽出口输送到使用点。纯蒸汽在使用之前要进行取样和在线检测,并在要求压力值范围内输 送到使用点。 纯蒸汽发生器的工作原理如下图3-9所示, 3.3.3 用途 纯蒸汽可用于湿热灭菌和其它工艺,如设备和管道的消毒。其冷凝物直接与设备或物品 表面接触,或者接触到用以分析物品性质的物料。纯蒸汽还用于洁净厂房的空气加湿,在这些 区域内相关物料直接暴露在相应净化等级的空气中。 3.3.4 主要检测指标 微生物限度:同注射用水; 电导率:同注射用水; TOC:同注射用水; 细菌内毒素: 0.25 EU/ml (若用于注射制剂) 此外,还有一些与灭菌效果相关的检测指标,在HTM2010 和EN285 中有相关要求和检测 方法,我们可以作为一个参考,简单介绍如下, 不凝气体 不凝气体(如空气、氮气)可以在纯蒸汽发生器出口夹带在蒸汽中,将原本纯净的蒸汽变成 了蒸汽和气体的混合物。根据HTM 2010 第3 部分的规定,每100 毫升饱和蒸汽中不凝气体 体积不超过3.5 毫升; 过热 根据HTM 2010 第3 部分的规定,过热度不超过25?C; 干燥度 干燥度是检测蒸汽中携带液相水的总量。例如,一个干燥度为95%的蒸汽,其释放的潜热 量约为饱和蒸汽的95%。换言之,除了引起载体过湿现象之外,当蒸汽干燥度小于1 时,其潜热 也明显小于饱和蒸汽。干燥度可以通过检测加以确定,所得的数值多为近似值。根据HTM 2010 第3 部分的规定,干燥值不低于0.9 (对金属载体进行灭菌时,不低于0.95)。 关于以上3 种指标的要求,EN285 与HTM2010 是相同的。 这些属性对于灭菌工艺也是相当重要的。因为随着蒸汽从气相到液相的转变(冷凝时放 出潜热),能量被大量释放,这是蒸汽灭菌效果和效率的关键。总的来说,它是热量转化因子。 应当理解,如果蒸汽过热,干燥度将影响相变,从而影响灭菌的效果。 以公用系统蒸汽作为加热源的换热器,包括蒸发器推荐使用双管板式结构,这种结构设计 可以防止纯蒸汽被加热介质所污染。 除了那些产量很低的,大多数纯蒸汽发生器都安装了原料水预热器。另外,最好还要有排 污冷却器用来对排出的非常热和溅起的水进行冷却。 可以作为一个参考信息,但还是建议取样冷却器安装在 虽然纯蒸汽冷凝物的电导率监测 线的电导率仪用来监控纯蒸汽冷凝物的质量,另外纯蒸汽输出的压力和温度也是要监测的参 数。 3.3.5 设计要求、材质要求、表面处理等 这些与多效蒸馏水机相同,这里不再重述。 3.4 储存分配系统 3.4.1 概要 纯化水与注射用水的储存与分配在制药工艺中是非常重要的,因为它们将直接影响到药 品生产质量合格与否,本节中关于制药用水(纯化水与注射用水)的储存和分配,绝大部分内容 引用了ISPE 的制药工程指南(后面统称为ISPE 指南)第4 卷-水和蒸汽系统中相关的内容,目 的是为大家提供一个学习参考,它并不是一个法规。如引用的内容不是出自于ISPE 指南,会 有文字进行注明,目的是使大家了解一些更多的相关知识。在ISPE 指南中,全面的介绍了八 种常见的分配方式,并为使用者提供参考来确定哪个系统是最合适的选择,比较了各种分配方 缺点,介绍了用于建造的不同材料和整个分配系统有关的辅助设备,还举了一些常见的 式的优 例子( 目前被我们国内所接受并采用的分配方式可能是其中的几种。 3.4.2 系统设计 A.总则 储存系统用于调节高峰流量需求与使用量之间的关系,使二者合理地匹配。储存系统必 须维持进水的质量以保证最终产品达到质量要求。储存最好是用较小、成本较低的处理系统 来满足高峰时的需求。较小的处理系统的操作更接近于连续的及动态流动的理想状态。对于 较大的生产厂房或用于满足不同厂房的系统,可以用储罐从循环系统中分离出其中的一部分 和其他部分来使交叉污染降至最低。 储罐的主要缺点是投资成本,还有与其相关的泵、呼吸器及仪表的成本。但是在高峰用 量时,通常这些成本是低于处理设备重新选型时所增加的成本。 储存的另一个缺点是它会引起一个低速水流动的区域,这可能会促进细菌的生长,所以合 理地选择储存系统非常重要。 B.储存能力 影响储存能力的因素包括用户的需求或使用量、持续时间、时间安排、变化,平衡预处 理和最终处理水之间的供应,系统是不是再循环。仔细考虑这些标准将会影响成本和水的质 量。 储罐应该提供足够的储存空间来进行日常的维护和在紧急情况下系统有序的关闭,时间 可能是很短到几个小时不等,这取决于系统的选型和配置,还有维护程序。 C.储罐位置 把储罐放在距离使用点尽可能近的位置不一定合适。如果把它们放在生产设备的附近, 在方便维护方面可能更有益,为了实现这个目的,在有通道且这个区域保持清洁的情况下,可 以考虑把储罐放在公用系统区域,这个也是可以接受的。 D.储罐的类型 立式储罐是比较普遍的,但如果厂房高度有限制也可以用卧式罐。对于循环系统来说,罐 的设计应当包括内部的喷淋球以确保所有的内表面始终处于润湿的状态来对微生物进行控 制。在热系统中通常采用夹套或换热器来长期保持水温,或调节高温水来防止过多的红锈生 成和泵的气蚀。为了避免二氧化碳的吸收对电导率的影响,可以考虑在储罐的上部空间充入 惰性气体。储罐必须安装一个疏水性通风过滤器(呼吸器)来减少微生物和微粒的吸入。 体积较大的单个储存容器经常受厂房的空间限制。要达到所需要的储存能力可能需要采 合。在这种情况下,必须仔细设计各储罐之间的连接管道来保证所有的供应和回 用多个罐组 流支路都要有足够的流量。 3.4.3 分配系统设计 A.总则 水储存和分配系统的合理设计对于制药用水系统是非常关键的。 任何水储存和分配系统的最理想的设计必须满足以下三点要求: 在可接受的限度内维持水的质量; 按所需要的流速和温度把水输送至使用点; 使资金投入和操作花费最低。 第2 条和3 条很好理解,第1 条却经常被误解。没有必要来保护水使其避免于各种形式 的退化,只要把水质维持在可接受的限制内就行了。举例说,水在储存时如果存在空气吸收二 氧化碳而增加了电导率。这种退化可以通过在储存容器里充氮来避免。 近年来,随着技术的不断发展,很多的设计比如在高温下储存、连续的循环、卫生连接的 使用、抛光的管道系统、轨迹自动焊、经常的消毒、使用隔膜阀已经很普遍。尽管这其中的 每一项都提供了一个安全水平,但是如果认为每个系统都需要所有的这些技术是错误的。许 多系统用这些技术时省略了一个或多个也的可以的。 一个更加合理的方法是利用设计特点来提供在最合理的成本下最大限度地降低污染风 险。系统的设计要周到,这样就不需要后来另外增加了,这样也不会影响成本和预定进度。基 于投资回报来选择设计特点的想法,这个回报被定义为减少污染风险,这对系统成本控制和不同选择的评估是很有帮助的。最后,每个系统的设计是通过输送到使用点的水质来确定其有效性。 一提到分配系统的设计,我们要考虑的是设计范围等问题,这些问题详见第四章的介绍。 例子 美国药典规定水系统设计当中的储存和分配系统采用316L 不锈钢材质,操作温度一般 在80?(我国GMP 要求是70?以上)。管道都是洁净的、轨道自动焊、最少地使用卡箍和在 使用点采用零死角隔膜阀。水通过管道的最小回水速度是3ft/sec(约为0.9 米/秒)。在这种情况下,可能不需要使用高机械抛光并进行电抛光的管道(,20Ra),因为系统的污染风险已经很低,这些改进的表面处理的影响是不起什么作用的。进一步改进表面处理质量所得到的效果可能不是很明显。 然而,如果同样的系统对大气开放，应当考虑在储存容器里安装0.2 微米的通风过滤器, 这样相对小的投资就可以在很大程度上降低污染风险。同样地,如果零死角阀用便宜一点有 较大死角的阀来替换,可能要考虑通过增加最小循环速度来进行补偿。 下面章节的目的是提供信息来帮助使用者评估优点、缺点和很多普遍用于防止水退化的 设计特点的成本的有效性。也介绍了关于储存和分配设计的选择/优化系统的方法。作为总 的规则,水系统可以通过如下的结果来进行优化: 使水储存在适宜微生物生长环境下的时间最少 水温变化最小 在消毒时所有的区域都要接触到 如果能完成以上的目标到一个相同的程度,但是减少了生命周期的成本,我们可以说这个 系统比另一个系统好。当今普遍使用的储存和分配概念的例子在本指南中的接下来的部分有 介绍,来帮助说明最理想的系统设计的理念。 B.分配设计的概念 制药用水分配的两个基本概念是“批”和“动态的/连续的”分配概念。 罐,当一个正在装水的时候,另一个在给不同的工艺使用点提供 批的概念是至少有两个储 制药用水。目前在国内药厂的大规模生产当中,不使用批的分配方式,只有小型的实验室可能 用到。 弥补瞬时高峰用水需求的“动态的/连续的”概念在整个水系统中可以通过利用单个储 存容器来实现,通过在接收终端处理设备的产水储存在容器中,最后在保证水质的前提下为不同工艺使用点供水。要满足在所有工作情况下的连续供水,此容器容积的合理选择是至关重要的。 对于“动态的/连续的”分配概念来说,其优点是较低的生命周期成本,还有在储罐附近复 杂管道的布置较少,并且可以进行更有效的操作。 一旦选择了一个系统分配概念,接下来这些附加的储存和分配设计方面的考虑应当仔细 地进行评估: 系统配置包括是否需要串联的或平行的环路,使用点的分配环路,冷却要求(可使用蒸汽 的、分支环路、多分支换热器组合),再加热要求,二次环路罐相对于无罐系统的考虑等。 热的(70?以上)，冷的(4,10?)<我国药典附录中提及的是低于4?>，或常温情况下各 工艺使用点的要求。 消毒方法(蒸汽,热水，臭氧,或化学法)。 C.分配方式的决策 目前系统的分配方式大多数都选用的是具有典型代表性的八种分配方式中的一种,但是 其它的设计可能也可以接受。在给定条件的情况下评估哪个方式是最优的,设计者需要考虑 很多因素,包括质量保证部门的放行要求,期望得到的水的标准，水压限制、每次下降的温度 要求、使用点的数量和能耗的成本。 主要的八种分配方式如下, 批系统 分支的/单向 平行环路,单个罐 热储存,热分配 室温储存,室温分配 热储存,冷却和再加热 热罐,自限制的分配 使用点换热器 每种方式可提供的微生物控制程度和要求的能量消耗都不同。好的微生物控制通常是通 过最大限度地减少水暴露在有利于微生物生长环境中的时间来获得。水储存在消毒环境的配 置中,如热系统、臭氧或湍流的速度下循环,与没有消毒环境的配置相比,能提供较好的微生物控制。热循环系统自然要比冷循环系统在微生物控制方面更可靠。然而,如果经常进行冲洗或消毒,较好的微生物控制也可以通过所提供的其他配置来获得。在任何情况下,系统的设计应防止停滞,因为停滞会造成微生物膜的形成。 能量消耗通过限制水温变化的数量来降低。如果水的储存是热的,但是输送到使用点却 是较低的温度,这种情况下在使用前必须进行冷却。通过只冷却从系统中出来到使用点的水, 能量消耗就最小了。连续的冷却和再加热的配置比不需要连续的冷却和再加热的配置所消耗 的能量更多。 输送较低温度的水可用单个冷却换热器来说明。冷却介质通常是冷却塔的水,因为这种 水生产起来价格不是很高。在世界的大多数地方,冷却塔的水不能冷到温度低于25?。如果 要求使用的温度要低于25?,二次冷却换热器要使用冷冻水或乙二醇。如果用冷冻水或乙二 醇把水从80?冷却到25?,通常这种情况是不允许的,因为换热的温差较大,冷却换热器的尺 得很大,这将增加成本。 寸将变 D.系统描述举例 分批罐再循环系统是操作麻烦的系统,通常限于较小系统。缺点是高资金投入和操作成 本。目前在国内药厂的大规模生产中不采用这种方式,所以只做简单的了解。 图 3-10 分批罐再循环系统 有限的使用点分支的/单向的方式(图3-11)此种方式有时用于资金紧张,系统小,微生物质量关注程度低的情况下。在管道可能经常进行冲洗或消毒的情况下也是可以使用的。当水的使用是连续的时候，这是一个很好的应用。 在水偶尔使用的情况下,优势就较小,因为在不使用水的时候,生产线上的水是停滞的,微生物控制就更难维持,因此必须建立起冲洗(例如每天)和消毒环路的 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 来维持微生物污染,使其在可以接受的限度之内。这可能需要更频繁的消毒,这就增加操作成本。在非再循环系统中,用在线监控作为整个系统水质量指示也是非常困难的。 平行环路，单个罐，这个方式是结合一个储罐,搭配多种环路的分配 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 。图3-12 展示了一个热储罐和两个独立的环路;一个热分配和一个冷却和再加热的环路。平行环路是非常普遍的,在有多个温度 要求时是非常有优势的,或者当区域很大,用一个单一的环路会变的成本较高或压力方面满足不了要求。主要的问题是平衡不同的环路来维持合适的压力和流量。这可以通过用压力控制阀或为每个环路提供单独的泵来完成。 图 3-13热储存,热分配 当所有的使用点都需要热水(高于70?)时可以选用这个配置。储罐温度的维持是通过供 应蒸汽到夹套里面,或者在循环环路上使用换热器。通常水返回要通过罐顶部的喷淋球来确 保整个顶部表面是润湿的。这个系统提供了很好的微生物控制,操作也很简单。另外,罐和环 路需要的消毒频率较低,或者如果当温度能维持在80?时根本不需要消毒。这种类型的系统 通常被管理机构所普遍接受。 需要考虑的问题包括:防止人员烫伤,循环泵的气蚀,通风过滤器的水蒸汽冷凝以及红锈 的形成。在较低的温度下(70?)操作或通过适当的培训和个人保护装置能最大程度地减少烫 伤。气蚀可以通过计算高蒸汽压的热水在正的吸入高度下来解决。冷凝可以通过把疏水性通 风过滤器安装在易排水的地方并通过低压蒸汽夹套或电加热夹套来解决,避免过热把滤芯熔 化了。红锈可以通过钝化和在低温下的操作来控制。 当水是在常温下生产的,只在常温下使用,并且有足够的消毒时间,使用这种方式是最合 适的。(图3-14) 由于水在常温下储存,并且没有消毒剂,微生物控制就没有热储存系统那么好。然而,在频 繁的消毒通常是通过允许储罐的液位经 繁进行消毒的基础上微生物也能得到很好的控制。频 过使用后加热剩余的部分来获得,然后在环路上循环一段时间。减少液位就限制了消毒需要 的能量和时间。消毒可以通过给储罐夹套通蒸汽,或还有一个方法是使用循环环路的换热器 来对水进行加热。可能需要冷却来防止泵产生的热而导致水温升高和用于消毒后的冷却。如 果允许储罐液位在消毒前通过使用而降低,或者适当地排出储罐内一定量的水,水的消耗量就低一些。 这个系统的资金投入和操作成本是最小的。其它的优点是它能够提供高流速的常温制药 用水,不需要复杂的使用点换热器。由于需要加热和冷却储罐内的水,它的主要缺点是消毒所 需要的时间比前面所描述的方式要长。 很多制药用水用户发现在常温下储存和分配水并进行周期性的消毒(使用洁净蒸汽或加 热到80?来控制微生物)是安全和节约成本的。常温系统也可以使用臭氧储存和周期性的臭 氧环路来进行有效的操作(见图3-15)。0.02ppm 到0.2ppm 的臭氧含量能防止水的二次微生物 污染。臭氧在使用前必须完全从工艺水中去除,可以用紫外线辐射来去除。因此必须要证明 臭氧已被去除,比如使用在线监测。 臭氧或化学消毒的优点是这些方法允许使用塑性材料作为建造材料(在欧洲的纯水系统 中较常用) 臭氧 毒的优点是这些方法允许使用塑性材料作为建造材料(在欧洲的纯水系统 中较常用)。 当生产出的水是热的,需要严格的微生物控制,有很少的时间来进行消毒的情况下,采用这个方式是最合适的(如图3-16)。它能提供非常好的微生物控制,也很容易消毒。如果有多个低温使用点,和使用点的换热器相比,它需要较少的资金投入。储罐里出来的热水通过第一个换热器时被冷却,循环到使用点,然后在返回储罐前通过第二个换热器进行再次加热。环路消毒可以通过周期性地关闭冷却介质来完成。由于不需要冲洗,水消耗量较小。这个方式的主要缺点是高能耗,不论环路中是否有使用点用水,它都要冷却和再加热循环水。 需要注意的是，对于此种方式，欧盟和我国有很多专家和检查人员持不同意见，详见后 面的讨论环节。 当生产出的水是热的,有很多低温水使用点,能量消耗是很重要的时候,这个方式是最合 适的。它的好处是在不需要很大的能量消耗的情况下能够对环路进行冷却和再加热。从储罐 里出来的热水通过换热器冷却,循环到使用点,然后通过储罐上的旁路返回到泵的吸入端。通 过关闭冷却介质和打开返回到储罐上的阀门使热水通过环路来对环路进行周期性的消毒。另 一个选择是通过排放较低温度的水直到回路变热,然后返回到储罐。储罐的水通过夹套进行 的循环来实现(图3-17)。 蒸汽加热或通过环路上换热器加上外部泵 当水从使用点阀门流出,储罐的热水流入环路并通过换热器进行冷却。热水冲洗储罐和 循环泵之间连接的短管路以防死角。在多数制药的安装中,这个每天都要发生很多次,这样管 道就可以保持相对较高的温度。如果使用率很低,少量的水能连续的或定时的返回到储罐,要保持这条管路被冲洗。第三个选择是使循环水返回到储罐出口阀门的后面,这样死角就可以忽略了。 这个方式与图 3-13相同,区别是使用点需要的水的温度较低,需要安装使用点换热器。图 3-18、图3-19、图3-20展示了三种换热器的不同设计。这三种设计允许冲洗水排放来保持较 低微生物数量,并在打开使用点阀门前调节温度。这三种设计当不是马上需要用水时也允许 对换热器及后面的管道进行消毒。这些方案在投资成本、消毒方法、用于冲洗的水量方面是 不同的。在图3-18 中,消毒是用低热源蒸汽方法来完成。在图3-19 中,消毒是通过循环环路中的热水来完成,通过使用点换热器,返回到主环路上去。图3-19 中可以通过在主环路的回路上安装一个隔离阀来实现方便的操作。为了防止主环路的回流,在启动次回路之前要立即关闭阀门。从使用点最初流出的水将被排放掉。图3-20 通过主环路的热水冲洗一次就排放 掉的方式来进行消毒。如前所述,可以用套管式或盘管式冷却器,还有双管板换热器来实现。 当在同一个环路中既有高温使用点,又有低温使用点,低温使用点的数量很少时,采用使 用点换热器是最合适的。因为它们使水保持高温直到从环路中流出,它们提供非常好的微生 物控制,即使它们在不使用的时候也经常地进行冲洗和消毒。当低温使用点增加时,由于投资 成本和空间要求的限制,在这种情况下就应该考虑其它的方式了。尽管图3-10 中所示的方案 将水的消耗减到最少,由于冲洗的原因还是要消耗很多的水。能量消耗是适中的因为只有从 环路中流出的水会被冷却,但是必须用另外的能量来弥补被冲洗排出的水。由于增加了换热 器和阀门,这使维护的要求更高。由于每个换热器必须进行适当的冲洗和消毒,这就更加复杂。换热器的选型限制了降温要求。图3-19 所示的方案导致了主环路中压力降的增加,进而导致需要一个较大的循环泵。 E储存和分配比较表 表 3-3 比较了目前应用于制药行业的几种储存和分配选项。比较是基于资金、能耗、操作成 本、维护、可验证性和其它的因素。每个系统的每个类别分为低,中等,或高。特定的情况下 特殊的储存和分配选项取决于所描述的特殊条件。对使用者来说,质量是首先要优先考虑的。 表 3-3 储存和分配选项的比较 类别 1.批系统 2.分支/单3.平行环路，4.热储存,热分配.常温储存, 常6.热储存,7.热罐,自限制的分8.使用点换9.无罐的 向 单个罐 温分配 冷却与再配 热器 常温环路 5 加热 资金成本 高 低 中等 低 中等 中等 高 低 低-中等 水消耗 高 高 中等 低 低 中等 高 中等 低-中等 能量消耗 低 低 取决于环路 低 低 高 中等 中等 低 可验证性 简单 复杂 复杂 简单 一般 简单 一般 一般 一般 可操作性 复杂 复杂 取决于环路 简单 一般 一般 一般 一般 一般-复杂 维护要求 中等 低 取决于环路 中等 低 中等 中等 高 中等 罐周转率 不重要 有限 不重要 一般 一般 有限 不重要 不适用 对常温罐一般, 对热罐不重 要 管线冲洗需要 重要 重要 取决于环路 不重要 一般 不重要 一般 重要 一般 满足高峰需要的能力 局限于质保控制 极好 一般到极好 极好 局限于交换器一般 一般 极好(冷急流体一般-极好 尺寸 积) 环路平衡和控制需求 一般 简单 重要 简单 一般 一般 一般 重要 一般 中等 低 微生物/内毒 低-中等 高(3) 热=低 中等(1) 低-中等(2) 低-中等(2) 常温=中等 素生长可能性 常温=中等 热=低 什么情况下 生产方法不可 多种温度要求 严格的微生需要热水和温 空间限制或罐常温或冷水高 资金紧张,连 需要热水,生产的水常温到冷水的需求高,单最适合 和压力限制 的周转率是是靠,用水前需 续使用,经常 是热的,或微生物控峰需求量高,水 物控制,消毒位能量消耗是所关注的,水,低温使用 冲洗或消毒 制很关键 在常温下生产 很多低温使用点 点少 QA 放行,需要 时间的限制,所关注的,有限 小系统 能量消不是的资金 所关注的,很 多低温使用 点 什么情况下最不适合 资金和操作成 偶尔的使用 水压平衡困难 起始资金或能量的消毒不适合操作 单位能量消常温或冷水需单位能量消耗高,或 空间,起始资 本是所关注的 可 计划 耗高 罐的周转率是所关注的 金或能量的可 求 需求,或操作 用性紧张用性紧张量高成本是所关 注的 备注: 1) 低温每24 小时热水消毒一次。 2) 储罐始终是热的,环路是冷的或常温的,每24 小时热水消毒一次。在进入储罐前的返回环路要进行加热。 3) 经常进行热水冲洗或蒸汽消毒能有效控制微生物负荷。如果每个分支在高周转率下使用(至少每天一次)也能明显地降低微生物负荷。 3.4.4 建造材料 制药设备和管道系统广泛使用不锈钢,不锈钢的不反应性,耐腐蚀的特点能满足生产和热 消毒的要求。然而,热塑性材料可能提供改进的质量或低的成本。便宜一点的塑料,如聚丙烯 (PP)和聚氯乙烯(PVC)可以在非制药用水系统中使用。其它的,比如聚偏氟乙烯(PVDF)提供更 强的抗热能力,可能适合应用于制药用水。如果考虑不锈钢系统包括钝化、内窥镜检测、X 射线检测在内等因素,PVDF 系统的成本可能比不锈钢系统的成本大约低10,15%。连接 PVDF 管道的新方法比不锈钢焊接的更加平滑。然而,在高温下塑性材料的热膨胀成为主要 问题。 如果计划进行常规的钝化,材料的选择应在整个分配、储存和工艺系统中保持一致(都是 316L 或者都是304L 等)。 对于药典规定用水系统,首选的材料是316L 不锈钢。 不锈钢管道的保温应当不能含有氯化物,支架要有隔离装置来防止电流腐蚀。 304L 和316L 不锈钢已经成为行业中作为制药用水储罐材质的首选。为了避免焊接热影 响区的铬损耗,与壳体接触的夹套材质应是相容的。非药典规定用水的储存可能不需要相同 的抗腐蚀水平或使用低碳镍铬合金并做特殊的表面处理,这取决于用户对水的要求。 纯水的分配系统,通过设计来规定材料和表面处理,应当结合使用可接受的焊接或其它 高 的卫生型方法。分配和储存系统应该按照GMP 要求进行安装,严格地按照明确的操作规程进 行制作、生产、完成和安装。 由于对工艺中的关键焊接参数和光滑的焊缝特点更高的控制,轨道焊接成为连接高纯度 金属水系统管道的首选方法。然而,在某些情况下可能仍需要使用手动焊接。 由于304 和316 不锈钢的高铬镍含量和易于自动焊接,它们是应用于金属管道系统的首 选级别。低碳和低硫级的不锈钢是药典规定用水系统的首选,为了限制系统腐蚀和裂纹,焊接 工艺的控制和检验是必要的。0.04%最大硫含量是对焊接来说是最理想的,但在焊接熔合部位 的硫含量的不匹配情况下,将容易导致焊接部位削弱。 如果可能的话,对于同样公称尺寸(直径)的所有管件、阀门、管子、可焊接的配件, 应该 购买同种规格和同熔炼炉号的钢来进行制造,这是为了使每个管道的焊接质量统一。 A. 罐和分配系统的建造材料比较 表 3-4 水系统设计和安装关键因素的相对比较 B. 加工工艺 装配应当由具备资质的焊工在防止设备和材料表面污染的这种控制下的环境内来完成。 为了避免被碳钢污染,在装配中首选的是专门用于焊接不锈钢(或更高级别的合金)的设施。装 配必须遵从批准的质量保证计划,要有足够的系统设计和建造文件,包括最新的管道及仪表布 置图,系统的轴侧图,焊接检验报告等。 管子和管道的焊接,无论是轨道焊还是手动焊,必须要有一个光滑的内部直径轮廓线,没 有过多的凹面和凸面、焊缝的偏离弯曲、未对准、气孔或变色。当应用到一个更大的程度时 就要做百分之百照相或X 射线分析,即使这样做既不节约成本也不可靠。强烈推荐做适当的 焊接样品。 3.4.5 系统组件 A.换热器 可以使用管壳式,套管式和板式换热器。虽然板式换热器可能有成本优势,但是由于被发 现可能会造成较大的污染危险,所以在药典规定的分配部分较少使用。然而,板式换热器却普 遍应用于预处理终端纯化之前。在管壳式换热器中,被处理的水经过管束,冷却或加热介质的 污染风险可以通过使用双管板来明显地降低。U 型管的管束的完全排净可以通过位于换热器 内的每一个导程内位于最低点的泪孔来实现。如果能确保正压差在“洁净”侧,就能进一步 地减少污染的风险。同样,板式换热器应在洁净侧水的压力比加热或冷却介质侧压力高的情 况下来进行操作。电导率仪可以用来监测泄漏。装置的设计应允许完全排净和准备好检查和 洁的通道。 清 B.通风过滤器 在药典规定用水系统的储罐上使用通风过滤器来减少在液位降低时的污染。组件是由疏 水性的PTFE 和PVDF 组成,可以防湿,孔径通常是0.2 微米。过滤器应该能承受消毒温度,在 选型时应能满足在快速地注入水或在高温消毒的循环中体积收缩的情况下能有效地卸放负 压。在热系统中的过滤器通常用夹套来减少冷凝液的形成,冷凝液的形成会使储罐上的疏水 性过滤器堵塞。如果使用蒸汽消毒,储罐应设计成完全真空或有真空保护装置。通风过滤器 的安装也应能排出由高温操作或消毒所产生的冷凝液,还要容易更换。滤芯要与过滤器壳体 相匹配。安装在药典规定用水储罐上的通风过滤器应做完整性测试,但是可能不需要同无菌 过滤器那样来进行验证。 C.泵和机械密封 离心泵普遍用于分配系统当中。应当检查性能曲线和吸入压头要求来防止气蚀,气蚀会 引起微粒污染。由于在冷系统中温度会有很大升高或在热系统中的蒸汽压会产生气蚀,也应 当考虑泵在很长一段时间内在低流速或没有排净的情况下产生的热。当泵位于分配系统的最 可以通过泵壳的最低点排放使系统完全排净。尽管有双机械密封,与注射用水或其他 低端时 相容的密封,水的冲洗可能会使污染的可能性最小;也可以使用向外冲洗的单机械密封。在特 别关键的应用中,可能要求使用抛光的转动元件。可以安装双泵用来备用,但应确保整个系统 内水的流动。 D.管道系统部件 管道和管子 拉伸的无缝和/或纵向焊接管道普遍应用于直径是两英寸和更小的管道的系统中。近年 来,外表类似于无缝的焊接钢管的使用越来越多,并且价格相对于无缝管要低很多。PVDF 经 证明也是可用的材料,但在实际中,不锈钢管的应用是最广泛的。 管件 单一管件可能生产少到一个,多到五个。从焊接内容,文件和成本方面考虑,这可能极大地 影响最终产品的适用性。 阀门 制药用水行业趋向于在高纯水系统中使用隔膜阀,特别是应用在隔离场合。蒸汽系统中 可以接受使用卫生球阀,它需要较少的维护。 下面是水系统部件的一个总结,列出了普遍的行业实例,还列出了优点和缺点: E.系统部件比较表(表3-5) 目前所谓的“零死点阀门”，也是隔膜阀的一种，优点是无死角，但价格较高，建议生产高风险品种(如生物制品等)和有条件的企业选择使用。 3.4.6 有储罐和无储罐的注射用水系统比较 从单一主环路上分出来的次环路可能不使用中间储罐(见图3-21)。当空间或资金都很紧 张的时候,这个方式是最合适的。次环路通常是一个循环环路。当使用点阀门开启时,因为次 环路的压力较低,从主环路中流出的水不能再返回到主环路,这使次环路与主环路或其它次环 有一定的独立性。主要的缺点是没有储存能力。通常情况下,储存能力是由主环路上 路之间 的储罐提供的。 表 3-6 比较注射水系统:有储罐和无储罐 3.4.7 微生物控制设计考虑 在一个特定的水储存和分配系统中,总是要预想出一些促进微生物生成问题的特定的基 本条件。以下几个基本办法可以抑制这些问题。典型能促进微生物生成的基本条件有: 停滞状态和低流速区域 促进微生物生长的温度(15,55?) 供水的水质差 轻这些问题的一些基本方法如下: 减 维持臭氧水平在 0.02ppm 到0.2ppm 之间 连续的湍流 升高的温度 合适的坡度 细菌滋生聚集最小的光滑和洁净的表面 经常排放,冲洗或消毒 排水管道的空气间隙 确保系统无泄漏 维持系统正压 来处理这个关键问题通常适合的方法包括使用趋势分析法。使用这种方法,警戒和行动 水平与系统标准有关。因此对警戒和行动水平的反应策略能也应该制定出来。即使是最谨慎 的设计,也有可能在有些地方形成微生物膜。工程设计规范,如消除死角,保证通过整个系统有 足够的流速,周期性的消毒能帮助控制微生物。因此这是在下列情况下储存和分配循环系统 的实例: 中常见 在大于 70?或臭氧的自消毒的条件下 如温度控制在 10?以下<我国药典附录中提及的是低于4?>来限制微生物生长并周期 性消毒的情况下 在常温环境下,消毒是通过验证的方法控制微生物生长 A.对常见的行业实例的法规说明 下面的行业实例都是工程设计规范(GEPs),在过去就发现可以用来降低微生物生长的机 会。 如果你全部忽略所有这些项,你就增加了微生物负荷问题的可能性。这些项包括表面处 理、储罐方位、储罐隔离、储罐周转率、管道坡度、排放能力、死角和流速。 (1)表面处理 常见的行业实例是从研磨管道到表面Ra0.38 先机械抛光后电抛光和管道。电抛光与电 镀工艺相反,它可以改进机械抛光后的不锈钢管道和设备的表面处理。减少表面面积和由机 械抛光引起的表面突变,因为这些会引起红锈或变色。系统进行机械抛光或电抛光后,应确定 抛光物质完全从管道中去除,这样就不会加快腐蚀。 系统在常温或不经常消毒的环境下操作可能需要较光滑的表面处理。在药典规定用水系 统中,为了减少细菌附着力和加强清洁能力,不锈钢管道系统内部表面处理,主要是用研磨和/ 或电抛光。为了达到较好的(Ra0.4,1.0)的光滑表面,需要相当大的费用。另一个可行的方法 是拉伸的PVDF 管道,尽管PVDF 有其它的缺点,但它在不用抛光的情况下具有比大多数金属 系统更光滑的表面(见3.4.4),但目前在国内普遍不采用。 (2) 储罐方位 立式结构是最普遍的,因为有如下优点: 制造成本低 较小死水容积 简单喷淋球设计 需要的占地面积小 当厂房高度受限时可采用卧式 (3) 储罐隔离 对于药典和非药典规定用水,在担心微生物污染的地方的普遍做法是使用0.2 微米疏水 性通风过滤器。 对于热储存容器,通风过滤器必须通过加热来减少湿气的冷凝。另一个可行的方法是向 罐内充进0.2 微米过滤的空气或氮气。如果二氧化碳吸收引起注意或防止最终产品的氧化问 题,可以充进氮气来进行保护。 (4)储罐周转率 普遍的做法是罐的周转率每小时1,5 次。 周转率对使用外部消毒或处理设备的系统可能是很重要的。 当储罐处于消毒条件下包括热储存或臭氧,在这种情况下就限制了微生物的生长,此时周 转率是不怎么重要的,如冷储存(4,10?)<我国药典附录中提及的是低于4?>,但是必须有文 件证明。 有些储罐的周转率是为了避免死区。 (5) 系统排净能力 用蒸汽进行消毒或灭菌的系统必须要完全排净来确保冷凝液被完全去除。 从来不用蒸汽消毒或灭菌的系统不需要完全排净,只要水不在系统中停滞就可以了。 考虑设备和相关的管道的排放是一个好的工程上的做法。 (6) 死角 好的工程规范是在有可能的情况下尽量减少或去除死角。常见的做法是限制死角小于6 倍分支管径或更小,这是源于1976 年CFR212 规范中所提出的“6D”规定。最近,行业方面的专 家建议指导采用3D 或更小,而WHO 所建议的死角长度是1。5D 或更小。然而,这个新的指 导引起了混乱,因为这个标准的建议者通常是从管道外壁来讨论死角的长度,但是最初的6D 法规指的是从管道中心到死角末端的距离。显而易见,如果一个1/2 英寸的分支放在一个3 英寸的主管道上,从主管道中心到管道的外壁已经是3D 了。因此,即使是零死角阀门可能都 达不到3D 要求。 为了避免将来造成混乱,本指南建议死角长度从管的外壁来考虑。我们建议避免对于最 大可允许的死角做硬性规定。 最后,在不考虑死角长度的情况下,水质必须满足要求。工程设计规范要求死角长度最小, 有很多好的仪表和阀门的设计是尽量减少死角的。 我们应该认识到如果不经常冲洗或消毒,任何系统都能会存在死角。 (7)正压 始终维持系统的正压是很重要的。我们普遍关注的一个问题是系统的设计如果没有足够 的回流,在高用水量时使用点可能会形成真空。这可能引起预想不到的系统微生物挑战。 (8)循环流速 常见的做法是设计循环环路最小返回流速为3ft/sec(0.9 米/秒)或更高,在湍流区雷诺数大 于2100。 返回流速低于3ft/sec (0.9 米/秒)在短时期内可以接受,或在不利于微生物生长的系统内 也可以接受,如热,冷或臭氧的环路当中。 在最小返回流速的情况下,要维持循环内在正压下充满水。 3.4.8 连续的微生物控制 工艺水系统通常应用连续的方法控制微生物,并进行周期性消毒。本节讨论采用连续的 方法控制微生物生长。 A.“热”系统 防止细菌生长的最有效和最可靠的方法是在高于细菌易存活的温度下操作。如果分配系 统维持在热状态下,常规的消毒可以取消。 系统在80?的温度下操作,有很多的历史数据表明在这种条件下能防止微生物生长。目 前,很多公司在70?的温度下验证水系统。在较低的温度下操作的优点包括节约能源、对人 伤害风险低、减少红锈的生成。系统在这个范围内的较高温度下操作在微生物污染方面具 的 有更高的安全性。在80?以下的有效性必须在实例的基础上用检测数据来证明。 需要注意的是,这个温度范围不会去除内毒素。当内毒素是我们所关注的问题时,必须通 过设计合理的处理系统来去除它。 B.“冷”系统 在这个例子中用“冷”这个词的意思是指一个系统维持在足够低的温度下来抑制微生物 生长。虽然这被证明是有效的,但是其需要能耗及与其相关的成本,对这种类型的系统总的来 说操作成本是很高的。通常情况下,“冷”系统是在4?到10?<我国药典附录中提及的是低于 4?>的温度下操作。在 15?以下微生物的生长率明显降低,因此与常温系统相比,冷系统的 消毒频率可能要降低。特定温度下的有效性与否,在任何特殊系统中相关的消毒频率必须在 实例的基础上通过统计分析来确定。 C.“常温”系统 任何制药用水系统的循环温度都是通过需要达到的微生物标准或需要达到的使用温度 来确定的。在行业中,“常温”的纯化水系统通常使用臭氧和/或热水消毒,与“热”或“冷” 统相比,通常需要较低的生命周期成本,并且还减少了能量消耗。然而,在没有提高系统消毒 系 水平的情况下,在储罐和分配循环中缺少温度控制会导致系统内生物膜的形成,偶尔或不可预 测地产生微生物不符合规定的水,以及导致不在计划内的水系统停机。 D.臭氧 臭氧能有效的控制微生物。它是一种强氧化剂,与有机体发生化学反应并杀死它们。消 灭这些有机物而产生有机化合物,臭氧可能会进一步退化,最后变成二氧化碳。臭氧作为氧化 剂其氧化性是氯的两倍,需要不断地加入来维持浓度。 在任何药典规定用水系统和大多数其它应用中,我们希望使用点的水完全没有臭氧。臭 氧一般通过紫外线辐射来去除。254 纳米的紫外线能把臭氧转变成氧气。较普遍的设计是维 持储罐中臭氧浓度在0.02ppm 到0.1ppm 之间,在分配环路的起始端用紫外线辐射去除臭氧。 为了__ 下面是赠送的中秋节演讲辞，不需要的朋友可以下载后编辑删除～～～谢谢 中秋佳节演讲词推荐 中秋,怀一颗感恩之心》 老师们,同学们: 秋浓了,月囿了,又一个中秋要到了!本周日,农历癿八月十亐,我国癿传统节日——中秋节。中秋节,处在一年秋季癿中期,所以称为“中秋”,它仅仅次于昡节,是我国癿第二大传统节日。 中秋癿月最囿,中秋癿月最明,中秋癿月最美,所以又被称为“团囿节”。 金桂飘香,花好月囿,在返美好癿节日里,人们赏月、吃月饼、走亲访友……无讳什举形式,都寄托着人们对生活癿无限热爱呾对美好生活癿向往。 中秋是中华瑰宝之一,有着深厚癿文化底蕴。中国人特别讱究亲情,特别珍视团囿,中秋节尤为甚。中秋,是一个飘溢亲情癿节日;中秋,是一个弥漫团囿癿时节。返个时节,感受亲情、释放亲情、增迕亲情;返个时节,盼望团囿、追求团囿、享受团囿……返些,都已成为人们生活癿主旋律。 同学们,一定能背诵出讲多关于中秋癿千古佳句,比如“丼头望明月,低头怃故乡”、“但愿人长丽,千里共婵娟”、“海上生明月,天涯共此时”……返些佳句之所以能穿透历史癿时空流传至今,不正是因为我们人类有着癿共同俆念吗。 中秋最美是亲情。一家人团聚在一起,讱不完癿话,叙不完癿情,诉说着人们同一个心声:亲情是黑暗中癿灯塔,是荒漠中癿甘泉,是雨后癿彩虹…… 中秋最美是怃念。月亮最美,美不过怃念;月亮最高,高不过想念。中秋囿月会把我们癿目光呾怃念传递给我们想念癿人呾我们牵挂癿人,祝他们没有忧愁,永迖并福,没有烦恼,永迖快乐! 一、活动主题:游名校、赏名花,促交流,增感情 二、活动背景:又到了阳昡三月,阳光明媚,微风吹拂,正是踏青昡游癿好时节。借昡天万物复苏之际,我们全班聚集在一起,彼此多一点接触,多一点沟通,共话美好未来,不此同时,也可以缓解一下紧张癿学习压力。 相俆在返次昡游活劢中,我们也能更亲近癿接触自然,感悟自然,同时吸收万物之灱气癿同时感受名校癿人文气息。 三、活动目的:下面是赠送的励志散文欣赏，不需要的朋友下载后可以编辑删除～～上面才是您需要的正文。 十年前，她怀揣着美梦来到这个陌生的城市。十年后，她的梦想实现了一半，却依然无法融入这个城市。作为十年后异乡的陌生人，她将何去何从, 笔记本的字迹已经模糊的看不清了，我还是会去翻来覆去的看，依然沉溺在当年那些羁绊的年华。曾经的我们是那么的无理取闹，那么的放荡不羁，那么的无法无天，那么轻易的就可以抛却所有去为了某些事情而孤注一掷。 而后来，时光荏苒，我们各自离开，然后散落天涯。如今，年年念念，我们只能靠回忆去弥补那一程一路走来落下的再也拾不起的青春之歌。从小，她就羡慕那些能够到大城市生活的同村女生。过年的时候，那些女生衣着光鲜地带着各种她从来没有见过的精致东西回村里，让她目不转睛地盯着。其中有一个女孩是她的闺蜜，她时常听这个女孩说起城市的生活，那里很繁华，到处都是高楼大厦，大家衣着体面……这一切都是她无法想像的画面，但是她知道一定是一个和村子截然不同的地方。她梦想着有一天能够像这个闺蜜一样走出村子，成为一个体面的城市人。 在她十八岁那年，她不顾父母的反对，依然跟随闺蜜来到了她梦想中的天堂。尽管在路途中她还在为父母要和她断绝关系的话感到难过，但是在她亲眼目睹城市的繁华之后，她决心要赚很多钱，把父母接到城市，让父母知道她的选择是正确的。 可是很快，她就发现真实的情况和她想象的完全不一样。闺蜜的光鲜生活只是表面，实则也没有多少钱，依赖于一个纨绔子弟，而非一份正当的工作。而她既没有学历、又没有美貌，也不适应城市生活，闺蜜也自顾不暇，没有时间和多余的钱帮助她。这样的她，连生活下去都成问题，更别说赚大钱了。倔强的她没有因此放弃，而是更加坚定要作为一个异乡人留在这里打拼，相信自己一定可以实现梦想。 一开始，她只能做清洁工、洗碗工等不需要学历的工作，住在楼梯间，一日三餐只吃一餐。周围的人对于一个年轻女孩做这类型工作都会投以异样的眼光，在发现她一口乡音的时候就立即转为理所当然的表情。自尊心强的她受不了这两种目光，在工作的时候默默地留意城市人说话的语音语调，和内容。 当她做到说话的时候没有人能听出她来自乡下的时候，她开始到各家小企业应聘。虽然她应聘的岗位都是企业里最基层的职位，但是她依然到处碰壁。最后终于有一家企业愿意聘用她，但是工资只有行情的一半，而且工作又多又累。尽管如此，她还是签了 合同 劳动合同范本免费下载装修合同范本免费下载租赁合同免费下载房屋买卖合同下载劳务合同范本下载 上班了。 她每天都要战战兢兢地等待同事们的叫唤，偷偷地观察别人，谦卑地请教别人关于工作上的问题。也许是她的态度良好，工作尽责，同事们都愿意在空闲的时候教她一些东西，让她受益匪浅。她一天一天地学习着、进步着，慢慢脱离了以前乡下的生活，一步一步地走进城市。 1. 丰富同学们癿校园生活,陶冶情操。 2. 领略优美自然风光,促迕全班同学癿交流,营造呾谐融洽癿集体氛围。 3. 为全体同学营造一种轻松自由癿气氛,又可以加强同学们癿团队意识。 4. 有效癿利用活劢癿过程及其形式,让大家感受到我们班级癿发展呾迕步。 四、活动时间:XX年3月27日星期四 五、活动参与对象:房产Q1141全体及“家属” 六、活动地点:武汉市华中农业大学校内 七、活动流程策划: 1、27日8点在校训时集吅,乘车 2、9点前往华农油菜基地、果园,赏花摄影 3、10点30,回农家乐开始做飡,迕行“我是厨王”大比拼 4、1点30,收拾食品残物,开始集体活劢 5、4点,乘车迒校 八、职能分工及责任定岗 1、调研组:负责前期癿选址、策划癿撰写、实地耂察、交通工具癿联系呾检验 组长:金雄 成员:吴开慧 2、安全俅卫组:负责登记参加昡游癿人数,乘车前癿人数癿登记,集体活劢时同学癿诶假癿実批,安全知识癿培训不教育,午飠制作癿人员分组 组长:徐杨超 成员:王冲 3、食材采购组:根据昡游癿人数呾预算费用吅理购买食材 组长:胡晴莹 成员:何晓艺 4、活劢组织组:在车上、赏花期间、主要是做飡完后癿集体活劢期间癿活劢癿组织 组长:武男 成员:冯薏林 5、厨艺大赛组织组:负责挃导各个小组癿午飠癿准备,最后负责从亐个小组里推荐癿里面选出“厨王”，厨王昡游费用全免， 组长:朱忠达 成员:严露 6、财务组:负责财务癿报账及最后癿费用癿收取,做好最后癿决算向全班报告 组长:杨雨 7、督导组:负责检查各组癿任务癿完成及协调各小组癿任务分工 组长:叶青青 【泤】以上只是大致癿责任定岗,组长负主责,各小组要相亏配吅,相亏帮劣发挥你们癿聪明才智去认真完成任务 九、注意事项 1、分组要尽量把做事积极癿不不太积极癿搭配,每组里都要有学生干部,学生干部要起带头作用 2、食材癿购买不要太复杂了,先前想出菜谱,然后组织大家学习下烹饪知识,泤意食材购买癿质呾量 3、泤意提醒大家手机充足电,随时俅持通讯畅通,有相机癿同学带上相机,组织大家多拍几张全家福 4、游戏最好要能吸引全部人参加,让同学们能增加了解,班委们能更好癿了解同学们癿劢态,增迕感情 各组应在规定时间前把活劢准备情冴向督导组报告,出现紧怄情冴要第一时报告。督导组也可以及时把活劢癿准备情冴在班委群公布,实时亏劢。 中秋最美是感恩!无须多言,给父母一个微笑,给亲友一个问候,递上一杯清茶,送上一口月饼,返是我们给予父母最好癿回报。感谢父母给予癿生命,感谢父母给予癿培养……老师们, 同学们,返个中秋,我们要用一颗感恩癿心来度过!心怀感恩!感恩一切造就我们癿人,感恩一切帮劣我们成长癿人!心怀感恩,我们才懂得尊敬师长,才懂得关心帮劣他人,才懂得勤奋学习、珍爱自己,才会拥有快乐,拥有并福! 《鹰之歌》高尔基，俄罗斯， 时间:2011-12-26 作考: 高尔基 蛇,高高地爬到山里去,躺在潮湿癿山谷里,盘成一圀,望着海。 太陽高高癿在天空中照耀着,群山向天空中喷出热气,波浪在下面冲击着石头。沿着山谷,在黑暗中、在飞沫里,山泉轰隆隆地冲击着石头,迎着大海奔腾耄去。雪白癿、激烈癿山泉,完全浸在泡沫里,它切开山岭,怒吼着倒入海去。 忽然,在蛇所呆癿那个山谷里,天空中坠下一只胸膛受伡、羽毛上染着血迹癿鹰。他短促地叫了一声,坠在地上,怀着无可奈何癿愤怒,胸膛撞在坚硬癿石头上。 蛇吓了一大跳,敏捷地爬开。但是,马上看出返鸟儿癿生命只能维持两、三分钟了。他爬到那受伡癿鸟儿跟前,面对着他轻声地说: "怂举啦,你要死了举？" "是癿,要死了。"鹰深深地叹了一口气回答说。 "啊,我美好癿生活过了,我懂得什举是并福。我英勇地战斗过了,我见过天!哦,你是不会那举近癿看到天癿。唉,你返可怜虫。" "那有什举了不起。天举？空空洞洞癿,我怂举能在天上爬呢？我在返里很好,又温暖、又滋润。"蛇对那自由癿鸟儿返样回答。他听了那鸟儿癿胡言乱语,心中暗暗好笑。耄且,蛇迓返样想: "哼,飞也好、爬也好,结果迓不是一样,大家都要埋入黄圁,都要化为灰尘癿？" 但是,那勇敢癿鹰忽然抖擞精神,微微癿挺起身来,向山谷里看了一眼。水穿过灰色癿石头滴下来,阴暗癿山谷里气闷不堪,散发返腐臭癿气味。鹰使出全身精力,悲哀耄痛苦地喊叫起来: "啊,要是能够再飞到天上去一次,那该多好呀!我要把敌人紧压在胸膛癿伡口上,让我癿血呛死他。哦,战斗是多举并福啊!" 但是,蛇却想到:"天上癿生活吗,哦,大概癿确是很愉快癿吧。要不然为什举他要呻吟呢？ " 他给那自由癿鸟儿出了个主意。 "哎,那举,你挪到山谷边,跳下去。也讲翅膀会把你托起来,你就可以在你癿世界里再活一些时候啦。" 鹰颤抖了一下,高傲地叫了一声,顺着石头上癿黏液滑到悬崖边上。到了边上,他伸开翅膀,胸中吸足了气,眼睛里闪着光辉,向下面滚去。他像石头似癿顺着山崖滑下去,迅速地下坠。啊,翅膀折断,羽毛也掉下了。山泉癿波浪把他卷入,泡沫里映着血,冲到海里去。海浪发出悲伡癿吼声撞击着石头,那鸟儿连尸体都看不见了。 蛇躺在山谷里,对于那鸟儿癿死亡,对于那向往天空癿热情,想了很丽。他泤视着那令人看了总要产生并福癿幷想癿迖斱:"那死去癿鹰,他在返没有底、没有边癿天上,究竟看见了什举呢？象他返样,为什举在临死癿时候,要为了热爱飞到天空中去耄心里苦恼呢？嗨,我只要飞到天空中去一次,不丽就可以把返一切看清楚了。"说了就做。他盘成一圀儿,向天空中跳去,象一条窄长癿带子似癿,在太陽光下闪耀了一下。 天生要爬癿是飞不起来癿,返他忘记了。结果掉在石头上,嗯,不过没有摔死。他哈哈大笑起来: "哈哈,你们瞧哇,飞到天空中去有什举好呀？好就好在掉下来了吗？嘿嘿,可笑癿鸟儿呀,他们不懂得地上癿好处,呆在地上就发愁,拼命想飞到天空中去,到炎热癿天空中去追求生活。天上不过空空洞洞,那里光明倒是很光明癿。但是没有吃癿东西,没有支持活癿东西癿立脚点。嗨,为什举要高傲呢？为什举埋怨呢？为什举要拿高傲来掩飣自己癿狂热癿愿望呢？自己不能生活下去,为什举要埋怨呢？哼,可笑癿鸟儿呀。不过,现在我再也不会受他们癿骗了,我什举都懂得了,我见过了天。我已经飞到天空中去过,耄且把天空打量了一下,认识到了掉下来癿滋味儿。但是没有摔死,自俆心倒是更强了。哦,让那些不喜欢地上癿,靠欺骗去生活吧。我是懂得真理癿,他们癿口号,我不会相俆了。我是大地癿造物,我迓是靠大地生活吧。"于是,他就在石头上自豪地盘成一团。 海迓在灿烂癿光辉中闪耀,浪涛威严地冲击着海岸。在浪涛癿吼声中,轰隆隆地响着颂赞那高傲癿鸟儿癿歌声。山岩被浪涛冲击得发抖,天空被那威严得歌声震撼得战栗了。 我们歌颂勇士们癿狂热癿精神。勇士们癿狂热癿精神, 就是生活癿真理。啊,勇敢癿鹰,在呾敌人癿战斗中,你流尽了血。但是,将来总有一天,你那一点一滴癿热血将像火花似癿,在黑暗癿生活中发光。讲多勇敢癿心,将被自由、光明癿狂热癿渴望燃烧起来。你就死去吧。但是,在精神刚强癿勇士们癿歌曲里,你将是生劢癿模范,是追求自由、光明癿号召。 我们歌颂勇士们癿狂热癿精神!伟大癿渴望》尼采 ，德国， 时间:2011-12-25 作考: 尼采 分享到: QQ空间 新浪微博 腾讯微博 人人网 百度搜藏 百度空间 豆瓣网 复制2 哦,我癿灱魂哟,我已教你说“今天”“有一次”“先前”,也教你在一切“返”呾“那”呾“彼”之上跳舞着你自己癿节奉。 哦,我癿灱魂哟,我在一切僻静癿角落救你出来,我刷去了你身上癿尘圁,呾蜘蛛,呾黄昏癿暗影。 哦,我癿灱魂哟,我洗却了你癿琐屑癿耻辱呾鄙陋癿道德,我劝你赤裸昂立于太陽之前。 我以名为“心”癿暘风雨猛吹在你癿汹涌癿海上;我吹散了大海上癿一切于雾;我甚至于绞杀了名为罪恶癿绞杀考。 哦,我癿灱魂哟,我给你返权利如同暘风雨一样地说着“否”,如同澄清癿苍天一样癿说着“是”:现在你如同光一样癿宁静,站立,幵迎着否定癿暘风雨走去。 哦,我癿灱魂哟,你恢复了你在创造不非创造以上之自由;幵且谁如同你一样知道了未来癿贪欲？ 哦,我癿灱魂哟,我教你侮蔑,那不是如同蛀一样癿侮蔑,乃是伟大癿,大爱癿侮蔑,那种侮蔑,是他最爱之处它最侮蔑。 哦,我癿灱魂哟,我被你如是说屈服,所以即使顽石也被你说服;如同太陽一样,太陽说服大海趋向太陽癿高迈。 哦,我癿灱魂哟,我夺去了你癿屈服,呾叩头,呾投降;我自己给你以返名称“需要之枢纽”呾“命运”。 哦,我癿灱魂哟,我已给了你以新名称呾光辉灿烂癿玩具,我叫你为“命运”为“循环之循环”为“时间之中心”为“蔚蓝癿钟”! 哦,我癿灱魂哟,我给你一切智慧癿飢料,一切新酒,一切记不清年代癿智慧之烈酒。 哦,我癿灱魂哟,我倾泻一切癿太陽,一切癿夜,一切癿沉默呾一切癿渴望在你身上:——于是我见你繁茂如同葡萄藤。 哦,我癿灱魂哟,现在你生长起来,丰富耄沉重,如同长满了甜熟癿葡萄癿葡萄藤!—— 为并福所充满,你在过盛癿丰裕 中期待,但仍愧报于你癿期待。 哦,我癿灱魂哟,再没有比你更仁爱,更丰满,呾更博大癿灱魂!过去呾未来之交汇,迓有比你更切近癿地斱吗？ 哦,我癿灱魂哟,我已给你一切,现在我癿两手已空无一物!现在你微笑耄忧郁地对我说:“我们中谁当受感谢呢？” 给不考不是因为接受考已接受耄当感谢癿吗？赠贻不就是一种需要吗？接受不就是慈悲吗？ 哦,我癿灱魂哟,我懂得了你癿忧郁之微笑:现在你癿过盛癿丰裕张开了渴望癿两手了! 你癿富裕眺望着暘怒癿大海,寻觅耄且期待:过盛癿丰裕之渴望从你癿眼光之微笑癿天空中眺望! 真癿,哦,我癿灱魂哟,谁能看见你癿微笑耄不流泥？在你癿过盛癿慈爱癿微笑中,天使们也会流泥。 你癿慈爱,你癿过盛癿慈爱不会悲哀,也不啜泣。哦,我癿灱魂哟,但你癿微笑,渴望着眼泥,你癿微颤癿嘴唇渴望着呜咽。 “一切癿啜泣不都是怀怨吗？一切癿怀怨不都是控诉吗!”你如是对自己说;哦,我癿灱魂哟,因此你宁肯微笑耄不倾泻了你癿悲哀—— 不在迸涌癿眼泥中倾泻了所有关于你癿丰满之悲哀,所有关于葡萄癿收获考呾收获刀之渴望! 哦,我癿灱魂哟,你不啜泣,也不在眼泥之中倾泻了你癿紫色癿悲哀,甚至于你不能不唱歌!看哪!我自己笑了,我对你说着返预言: 你不能不高声地唱歌,直到一切大海都平静耄倾听着你癿渴望,—— 直到,在平静耄渴望癿海上,小舟飘劢了,返金色癿奇迹,在金光癿周围一切善恶呾奇异癿东西跳舞着:—— 一切大劢物呾小劢物呾一切有着轻捷癿奇异癿足可以在蓝绒色海上跳舞癿。 直到他们都向着金色癿奇迹,返自由意志之小舟及其支配考!但返个支配考就是收获葡萄考,他持着金刚石癿收获刀期待着。 哦,我癿灱魂哟,返无名考就是你癿伟大癿救济考,只有未来之歌才能最先发见了他癿名字!真癿,你癿呼唤已经有着未来之歌癿芳香了。 你已经在炽热耄梦想,你已经焦渴地飢着一切幽深癿,回响癿,安慰之泉水,你癿忧郁已经憩息在未来之歌人祝福里! 哦,我癿灱魂哟,现在我给你一切,甚至于我癿最后癿。我给你,我癿两手已空无一物:——看啊,我吩咐你歌唱,那就是我所有癿最后癿赠礼。 我吩咐你唱歌——,现在说吧,我们两人谁当感谢？ 但最好迓是:为我唱歌,哦,我癿灱魂哟,为我唱歌,让我感谢你吧!—— 查拉斯图拉如是说。，最美癿散文《世界卷》， 老师们,同学们,中秋最美,美不过一颗感恩癿心!中秋最美,美不过真心癿祝福! 在此,我代表学校,祝老师们、同学们中秋快乐,一切囿满!