NONMEM法在群体药动学中应用的研究

NONMEM法在群体药动学中应用的研究 北京大学 硕士学位论文 NONMEM法在群体药动学中应用的研究 姓名:张? 申请学位级别:硕士 专业:药剂学 指导教师:翟所迪 20040301法在群体药动学中应用的研究 北京大学硕士学位论文 法在群体药动学中应用的研究 摘要 群体药动学的研究方法包括单纯集聚法、迭代二步法、非参数法和吉布斯取 样法等。目前研究最多,最为常用的是非线性混合效应模型法 ,即法。 法的应用包括很多方面,例如:在常规治疗药物监测中的应用; 在特殊生理病理病人群体药动学分析中的应用;在生物利用度研究中的应用; 在 群体药动学和群体药效学结合中的应用;在新药开发和临床评价中的应用等 等。 本研究主要考察了法在生物利用度研究、在新药临床评价和在治疗 药物监测以及个体化给药中的应用。 本研究以依托度酸胶囊为模型药物,分别建立了参比制剂和试验制剂的群体 药动学模型,将相对生物利用度作为一个参数引入模型,估算得出群体药动 学参数和相对生物利用度以及所有参数的个体间变异和个体内变异结果。同 时应 用经典药动学软件进行数据处理,并将结果与之进行统计分析 比较。用法估算依托度酸胶囊的相对生物利用度为.%,参比制 .和. ~: 剂与试验制剂分别为. ~;分别为.和. 。和. ;分别为. 和. 分别为. 。与分析结果 比较,进行检验统计分析参比制剂与试验制剂值存在显著差异,其他参数 均无显著性差异。研究 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明法估算参数结果准确,是生物利用度研 究的又一行之有效的方法。 以重组葡激酶.为模型药物进行了期群体药动学研究。建立了双 抗体酶联免疫吸附法为血药浓度测定方法,特异性明显优于单抗体系 统。浚方法准确度、精密度较好,日内、日间精密度值分别为%和%, 方法回收率在.%和.%之间。建立了?的群体药动学模型并对模 型进行了系统评价,考察不同固定效应对结果的影响,最终模型方程中有影 响因 素的为.×。“。模型的误差分析结果表明平均绝对权重残差北京大学硕士学 位论文 法在群体药动学中应用的研究 为.%?.%,%的占.%,%的占.%,% 的占.%,%的占.%,%的占.%。本研究证明一类新药重组 葡激酶期群体药动学研究采用法可以全面评价药物的安全性和有 效性。 本研究建立了肾移植患者普乐可复常规监测血药浓度数据库,着 重考察法在治疗药物监测和个体化给药中的应用。将法 与反馈法相结合进行个体化给药 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 的设计,最终得到模型回归方程 .× 中有影响因素的为:.. 个体化给药结果 表明采用法可为临床用药方案的制定提供了有力的支持,为临床用药 从经验水平提高到较高的科学水平提供了新的途径。 关键词: 群体药动学;法;依托度酸胶囊;相对生物利用度 重组葡激酶;普乐可复;个体化给药法在群体药动学中应用的研究 北京大学硕士学位论文 , , , ., . , ;, ; , . , ,,.. . .. .%..’‘ . ’ . . ‘ . .‘ . ~. . . . 法在群体药动学中应用的研究 北京太学硕士学位论文 . . % %, . ? .% .%. ?. . . 。““. .%?.%,% .%,% .%,% .%. .%,% .%,% . :. .. . 一‘” . . : ; ; ; ; ;; 法在群体药动学中应用的研究 北京大学硕士学位论文 百 日? 群体药动学,是一门新兴药学与数学学科 之间的边缘科学,是近年来获得迅速发展的药学新领域。 药物动力学或称药动学,是应用动力学原理与数学模 型,定量的描述药物通过各种途径进入体内的吸收、分布 、代谢和排泄过程的量时变化或血 药浓度经时变化动态规律的一门科学。药动学作为用数学分析手段来处理药 物在体内的动态变化过程的科学,具有重要的理论价值,是“数学药学”的重 要 组成部分,它的基本方法已经渗入到生物药剂学、分析化学、临床药理学、药物 治疗学等多学科领域中,成为这些学科的最主要和密切的基础,推动着各个学科 的发展。 药动学评价药物在体内的处置过程,使人们了解药物的吸收、分布、代谢和 排泄规律。但是,同时我们也必须看到药物体内的动态变化在不同病人群体中会 产生很大差异,这时就必须进行群体药动学研究。群体药动学是药动学的一个分 支,是应用药动学的群体方法,研究药物动力学特征中的变异性,定量的考察患 者群体中药物浓度的决定因素,即群体药动学参数,包括群体典型值、固定效应 参数、个体间变异、个体自身变异。群体分析方法应用经典药物动力学基本原理 结合统计学方法研究群体参数的分布特征,即群体典型病人的药物动力学参数和 群体中存在的变异性确定性变异和随机性变异,为临床更加方便、合理、有 效地优化给药方案,从而提高疗效,减少不良反应。 所谓“群体”是指根据观察目的所确定的研究对象或病人的总体。由于所观 察对象的生理特征、营养状况、遗传因子的不同可造成明显的个体差异,正 常人 与疾病患者对于同一药物的体内处置过程可能有较大的区别。但是,通常药物动 力学研究是在健康男性受试者中进行的,受试者人数较少,个体特征相对‘均一”, 这样就末必能够很好的代表临床治疗的群体。同时各种生理、病理、疾病等因素, 例如年龄、性别、身高、体重、饮食、胃肠道疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、合并 用药等等,对药动学都会有明显的影响,决定这些影响大小的结构参数对于药动 学研究和确定给药方案有着重要意义。 经典药动学研究采用个体全息法,即研究着眼于个体对象,试验设计是为了法在群体药动学中应用的研究 北京大学硕士学位论文 得到药物在个体对象中代谢变化的详细数据,采用全程采血,即血样数据分布于 吸收、分布、代谢和排泄的全过程,通常~个血点,但是从临床治疗实际 和医学伦理学出发,不可能在临床病人中特别是重病患者、儿童及老年病人中按 照传统频繁取血,严格取样时间的试验设计进行药动学研究。同时,经典药动学 所获得的药动学参数是以个体为单位,得到每一个体的药动学参数,然后将其进 行平均,从而得到最终的药动学参数和 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 偏差。这种结果处理方法会不可避免 的产生一个问题,即在个体差异较大的情况下,某一个体的药动学特征对整体有 很大影响,这一个体的药动学行为将极大的影响最终得到的药动学结果。因此, 为了表征与描述来自各个受试者参数的离散程度与分布情况,确定各种动力学参 数的平均值与标准差,以及能估算单个病人的药动学参数,并研究疾病状态等固 定效应对药动学的影响,就必须进行群体药动学研究,得到群体药动学参数。 群体药动学的研究方法包括单纯集聚法、迭代二步法、非参数法和吉布斯取 样法等等。目前研究最多,最为常用的是非线性混合效应模型法 ,即法。将病人的原始药时数据集合在一起,同时考虑 到食物、遗传、合并用药及生理病理等因素,把经典的药物动力学模型与各固定 效应模型,个体间、个体自身变异的统计模型结合起来,~步求算出群体药物动 力学参数。非线性混合效应模型是年由正式提出并主要用于临床 常规监测稀疏数据群体分析的数学方法和模型。基础的药物动力学模型决定 药物 动力学参数,固定效应模型估算确定性变异,统计学模型确定随机性变异。将固 定效应和随机效应统一考察,利用扩展非线性最小二乘法原理一步估算出各种群 体药物动力学参数,即为非线性混合效应模型。用语言开发编译的 程序是目前国际上就模型、算法和统计分析的可行性进行评价最多和 最全面的群体药物动力学软件,也是应用最为广泛,功能开发最成熟的。 随着群体药动学在国际临床药理领域的广泛应用,法已经能够应 用到其他领域数据分析,包括治疗药物监测数据,特殊病人群体分析以及新药开 发和评价等方面。本研究将探讨法在群体药动学的几个方面的应用, 分别以依托度酸胶囊为模型药物研究法在生物利用度研究中的应用: 以一类新药重组葡激酶为模型药物研究法在新药研究中的应用:以 普乐可复为研究药物探讨法在药物常规监测过程中的应用。法在群体药动学中应用的研究 北京大学硕士学位论文 随着药动学的不断发展,群体药动学已经成为一种新的有用工具,广泛应用 于医学和药学的多个学科领域,成为必不可少的药物研究方法。目前美国 已经将群体药动学研究设为新药报批的必要研究工作之?,可见群体药动学研究 的重要性同益俱增。目前国内群体药动学研究尚处于起步阶段,已报道的药 物 研究不多。相信随着群体药动学研究的开展,法在国内应用会进 一步扩大,对数据分析的要求也将逐渐提高。把群体药动学应用于实践和 新药的临床评价等各个方面,使群体药动学发挥更加广泛的作用,使临床用药更 加合理、安全和有效。法在群体药动学中应用的研究 北京大学硕士学位论文 文献综述 药物动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄变化规律的科学。 为了清楚的了解药物的体内性质,制定绘药方案,明确药物的安全性和有效性就 必须进行药动学的研究,因此药动学研究是进行药物研究的一个必不可少、至关 重要的方面。通常进行的药动学研究即传统药动学是在健康男性受试者中进行 的,人数较少,受试者情况相对“均一”,不具有普遍代表性。但临床实际中更 加需要了解一些特殊人群,例如:儿童、老年人、肿瘤患者等的药动学特点,对 这些人群开展传统药动学存在很多困难。首先,传统药动学要求密集全程采血, 通常个以上采血点,这些特殊群体很难接受。其次,药物在患者体内与在『 常人体内的动态变化过程存在显著差异,用健康人的药动学特征来制定患者的给 药方案必然会产生偏差。在受试人群受限制的同时,传统药动学计算结果仅仅给 出各个药动学参数的标准偏差,它的算法是先以每一个体为单位,计算出每一个 体的参数值,然后再将个体数据进行平均,求出每个参数的标准偏差。这样就必 然产生一个问题:即个体数据对结果影响过大。往往一个个体的数据偏差可能对 整体结果产生非常大的影响。这是因为研究样本数较少,所以一个样本在总体样 本中所占的权重较大,某个个体的偏差对结果造成的误差不能轻易消除。在实际 研究中,经常会遇到受试者中出现个别慢或快代谢受试者,这种受试者的血药浓 度一时问曲线与其他正常受试者的曲线有很大差异,那么此种受试者的存在必然 会导致结果的不准确。为了弥补以上的不足,提高药物的安全性与有效性,就必 须进行群体药动学研究。 而近年来众多学者不仅进行药动学研究,而且更加着重于临床实际疗效,越 米越多的不展药动学与药效学结合研究,直接研究药物浓度与治疗效果的关系。 随着研究的不断深入,目前把和相结合成为新的研究方向。在了解药 物药动学特征的同时得到药效学模型和参数,把给药信息和药物疗效联系起来, 更加直接的考察药物的安全性和有效性。对于一些治疗窗较窄的药物,进行此项 研究更加有意义,因为药物疗效可能产生滞后或提前,仅仅应用动力学特点制定 给药方案可能带来潜在的危险,必须全面了解药物的疗效与浓度的关系才能避免 此类错误的发生。法在群体药动学中应用的研究 北京大学硕士学位论文 .基本概念 , ..群体药动学 是将经典的药动学模型与群体统计学模型结合起来的新型的药动学研 究方法,它定量的考察患者群体中药物浓度的决定因素,即群体药物动力学参数? 包括群体典型值、固定效应参数、个体间变异、个体内变异,研究给予标准剂量 方案时的药动学特征个体间的变异性,使临床给药方案更加方便、合理、有 效, 从而提高疗效,减少不良反应。 , ..群体药效学 是将经典的药效学模型与群体统计学模型结合起来研究群体中药物疗 效在体内变化过程的科学。即研究药物在体内效应与浓度的关系,通过血药 浓度 的测定,求出有关药效学参数。由此预测药物在体内的疗效,提高治疗水平。 ..群体典型值 指描述药物在典型病人 身上的处置情况,常以参数的平均值 在群体药物动力学中也称群体值表示。所谓典型值,是指有代表性的,能表征 群体特性的或某一亚群特点的药物动力学参数。 .固定性变异 指年龄、体重、身高、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器功能、疾病 状况, 以及用药史、合并用药、抽烟、喝酒、饮食习惯、环境、遗传特性等对 药物处置的影响, 这些因素是相对明确和固定的。 ..随机性变异 随机性变异包括个体间和个体自身变异又称残差误差。个体间变异是指除 确定性变异以外,不同病人之间的随机误差。个体自身变异是指因不同实验 研究 人员、不同实验方法和病人自身随时间的变异,以及模型设定误差等形成的 变异, 这些变异又称随机效应。群体药物动力学中存在的随机性变异可用图表示。 固定效应模型 又称回归模型,是定量地考察确定性变异又称协变量对药物动力学参数影 响的结构模型。 ..统计学模型 表达个体间变异和个体自身变异的数学模型嘲。 竺竺竺兰垒竺苎兰兰皇』堕 些主苎兰望兰兰堡堡苎 图 群体药动学中随机性变异示意图 注: 图中实线代表病人每八小时一次,每次口服.三唑仑后的平均谷浓 度群体典型病人是体重为.的男性患者。暗影部分为病人个体自身变异?; 虚线 部分为病人个体自身变异和个体间变异总和?。 .常用方法的比较和评价 ..单纯集聚法八 , 法【将所有个体的原始数据集中,共同对数学模型拟合曲线,确定群 体药物动力学参数。在某些情况下如每个个体只有一个血药数据,法是粗 略可用的方法。但此方法有几个较大的缺陷:采用简单的非线性最小二乘法, 在血药浓度方差不齐性时,难以解决权重问题;忽视个体间的药动学特征差异, 把数据看成来自同一个体,未能把个体间变异从总变异中区分开来,因而表现为 混合误差,参数估算粗略;只能估算单项参数均值,参数估算精度较差。临床 使用价值不大。, ..传统二步法 法首先利用加权广义最小二乘法对个体原始药时数据进行各自的曲线 拟合,求得个体药物动力学参数;第二步将个体化参数进行统计分析以得到群体 参数的均值及个体问变异最后分析特定的药物动力学参数与人口统计特征量 的关系,如清除率与肾功能、分布容积与体重的关系。 法是计算群体药物动力学参数的传统方法,所需受试者人数较少,但每个受 试者都需要密集采样。其优点是方法简单、容易掌握,有许多软件可供使用。 法由于取样密集只能用青壮年人群作为目标人群,但实际上群体药动学参数 是应用于病人以优化药物治疗方案,同时对于老人、危重病人、肿瘤化疗及新生 法在群体药动学中应用的研究 北京大学硕士学位论文 儿来说,他们和健康人群相比在生理和病理状态方面存在显著差异。 , ..迭代二步法 ,这些 法首先需要建立一个近似的群体预模型群体药物动力学参数可通过下列途径获得:?文献报道:?基于现有研究数据的 法的计算结果再加上对参数变异性的合理选择;?法的计算结果。将 个体化参数贝叶斯估 这些近似的参数作为所有病人 定值。以新的个体参数重新计算得到的群体参数作为新的近似群体值,再重复贝 叶斯估定步骤以得到更为准确的个体参数。如此重复直至新老近似值的差值为零 【】。此法适应与充足的数据、含有充足和稀疏的混合数据或仅是稀疏数据。与 相似也是同时求出个体参数和群体参数。 , ..非参数法州 参数法求解药物动力学参数的前提是假设未知参数的概率分布符合正态或 对数正态分布。而非参数法则没有这些限制,它可以适用于多种概率分布。目前 基于这种原理的算法有种:? 提出的非参数最大似然法 ,;?非参数最大期望值法 ”” ,;?拟参数法或称半参数法 【” ,;对以上三种方法进行了比较】。 ..吉布斯取样法 , 等提出了一种更为通用的分析群体数据的方法,它可应用于较广范围 的复杂模型而同时却没有诸如法中某些限制。此法并不需要计算出 确切的或近似的参数估算值,而是通过一种称为吉布斯取样 拘计 算法对所感兴趣的参数给出一系列模拟值,这些值可用来重新组成每一参数的概 率,或进行适当简化以提供确切值或某个范围的数值。 ..非线性混合效应模型法 简称混合效应模型法,又称一步法,介于法与法之间,把 病人的原始药时数据集合在一起,同时考虑到食物、遗传、合并用药及生理病理 等因素,把经典的药物动力学模型与各固定效应模型,个体间、个体自身变异的 统计模型结合起来,一步求算出群体药物动力学参数。非线性混合效应模型 ,是年由式提出并主要法在群体药动学中应用的研究 北京夫学硕士学位论文 用于临床常规监测稀疏数据群体分析的数学方法和模型。该方法以基础的药物动 力学模型决定药物动力学参数,固定效应模型估算确定性变异,统计学模型确定 随机性变异。将固定效应和随机效应统一考察,利用扩展非线性最小二乘法原理 一步估算出各种群体药物动力学参数,即为非线性混合效应模型。 和等假设药物动力学参数服从一元正态或对数正态分布,用 语言编制成非线性混合效应模型程序程序,简称 ”、,成为临床监测群体分析中强有力的工具,是目前国际上就模型、 算法和统计分析的可行性进行评价最多和最全面的群体药物动力学软件,也是应 用最为广泛的,功能开发最成熟的。尤其适用于临床零散、随机数据 分析,对每一个体仅有~个取样点,法无法适应的群体,如老年人、新 生儿、肿瘤患者等,法有很好的临床应用价值。 .实验设计 ..数据信息 ..,数据的准确性 群体分析研究的初期主要是回顾性地收集临床零散数据又称稀疏数据, ,在回顾性分析 ,由于是收集和利用已有的 临床常规监测数据,很难做到设计全面和严格控制,因此确保数据的准确性显得 非常重要。如病人的用药剂量、给药侧隔、采血时间、血药浓度、合并用药等, 必须有明确的记录和相对准确的执行过程。否则不予采用。在前瞻性分析 中,为了减少不必要的误差,增加分析结果的可信度,应采 用切实有效的实验设计和数据收集方法。 ...数据的完整性 尽可能地收集每一患者的详细资料,除常规的生理、病理指标外,必须记录 所有的缶床检验结果,特别是能表征影响药物体内处置的各种因素,如:性别、 年龄、体重、身高、体表面积;主要脏器如肝、肾、心、胃肠道等的功能:遗传 因素如种族、个体遗传变异特性:生活习惯如饮食、喝酒、抽烟等;合并用药, 包括合用药物的种类、刹量、剂型,若已知存在药物动力学相互作用,最好测定 该合用药物的浓度,进一步考察合用药物的影响程度;环境因素:特殊病人,如 烧伤、晚期肿瘤、多脏器衰竭等等。数据中最重要部分是研究药物的实验记录,北京大学硕士学位论文 法在群体药甜学中应用的研究 包括:药物剂型、剂量;给药途径;给药间隔:用药次数,是否已达到稳态;采 样时间;血药浓度等。为了更好地整理和分析数据,必须设计实验记录表格或实 验记录本。 ..取样点的设计 ...样本数 样本数即群体药物动力学研究的病例数,从统计学角度考虑,总例数应不少 于例。~般认为不少于例时,可以进行群体药物动力学的初步分析。样 本数与群体分析考察的固定效应以及个体的取样点多少有关,固定效应参数越多 样本数越大,个体的取样点少则样本数应适当增加。 ...取样点数 一般的原则每个患者取样点。实际研究中可结合临床环境、病人意愿、 具体药物的研究需要,适当增加或减少采血次数。其决定因素主要为:药物动 力学的模型和参数;稳态和非稳态。在非稳态给药间隔内取样,房室模型和所 估算的参数个数对信息量采集要求不同,如二室模型取点以上,而一室模型则 可取点以上。当用药达到稳态时,一般采集不同给药剂量下稳态的平均浓度、 峰浓度或谷浓度,每一患者最好取个不同剂量下的浓度点或更多,若有些患 者的数据仅有一个剂量下的血药浓度,也可以加入群体数据中进行分析。 ...取样时间 在非稳态时,取样点应相对均匀地分布在药物在体内的各个阶段,而且不要 固定统一的时间,群体中个体的取样时间应呈随机分布或相对均匀合理分布。在 稳态时,可分为稳态谷浓度、峰浓度、平均稳态浓度三种方式,具体取样时间应 根据药物治疗的给药方案设计的特点而定。 .研究了不同试验设计对群体药动学结果 和 的影响。分别采用两种不同的试验设计方法,一种采用对数~房室模型设计,每 名受试者采取三个相同时间点的血样;另一种设计是每名受试者从九个不同时间 点中采集三个时间点的血样。应用程序进行数值处理两种试验设计 所采用的药动学模型不同,前一种采用一房室线性消除模型,随机效应采用加法 模型;后一种试验设计采用二房室线性消除模型,随机效应采用加法模型。试验 表明不同试验设计对结果有显著性影响,可能导致完全不同的结果。法在群体药动学中应用的研究 北京大学硕士学位论文 ..实验设计时注意事项 在实验设计时必须分清稳态和非稳态,在不同情况下估算模型不同,方法不 同,对数据的要求不同,所得结果的分析应用范围也不同,稳态数据所得结果 适用于稳态情况,非稳态数据所得结果只能用于非稳态情况,两者不能混淆。 增加样本数可以显著改进参数的估算值,即使增加只有一个取样点的个体。 增加取样点数也可优化估算结果,但不如增加样本数效果显著。 实验设计时取样时间的设计十分重要,对最终估算结果有着极其显著的影 响。时间点要尽量均匀,所估算参数应在数据包含的范围内,否则所得参数变 异大,可信度低,不利于临床给药方案的调整。 .法目标函数 采用扩展最小二乘法【】,与最大似然法 一致,是一级扩展的最小二乘法,改进了目标函数, , 解决一般非线性最小二乘法中难以解决的权重问题,对任意目标函数采用自 由派 生的似牛顿极小值算法,另外高级用户可对目标函数作适度的改变,获得较 理想 的点和区间估算。 一般非线性最小二乘法 目标函数用 公式 小学单位换算公式大全免费下载公式下载行测公式大全下载excel公式下载逻辑回归公式下载 表示如下: 口 伏,暑,,一,,/, 其中馥为目标函数,曰为药物动力学参数,为浓度观察值,。为浓 度的药物动力学模型拟合值,为观察点数,为权重系数,只或 或 法 目标函数用公式表示如下: ,,矿墨,,一“口,,/盯 其中是随机残差的方差,上式是在简单非线性回归模型拟合时采 用的目标函数,在群体药物动力学分析时采用更通用的目标函数并作为缺 省目标函数,对于不同的模型能由缺省目标函数导出适宜的目标函 数来估算各种参数。 .法模型确定和数值计算 ..药动学模型法在群体药动学中应用的研究 北京大学硕士学位论文 常用的药动学模型为线性房室模型、米.曼氏非线性模型或生理模型,可用 以下通式表示: %“,庐』 其中?是某一个体的浓度观察值应变量,日是某一个体的已知变量自 变量,如观察时间、剂量,们是某一个体的药物动力学参数,是、蜘的函 数。 ..药效学模型 . 线性模型: 其中为效应,为常数,为浓度 对数线性模型:这个模型来自于体外药理实验中观察到的经典浓度.效应关 系 . 形模型 从某种意义上对数线性模型只是对形模型 的一种近似。 皇堕坚兰 ‘是效应,是浓度,是可达到最大效应,是产生%最大效应 的药物浓度,是决定曲线峭度的参数。可能没有药理意义,其结果也可能是 非整数。时,上述模型即为一般的模型。 ..固定效应模型 线性模型:,. 式中三是群体典型值,为一级结构参数又称群体标准值,当不考虑固定效 应时,等于群体典型值;为个体肌酐清除率,为二级结构参数 定效应参数,在式中表示肌酐清除率对清除率影响的定量常数。 乘法模型: 皿岛?厶国 饱和模型: &:曰,一堡生 ‘ 目 是指某~合用药物的稳态浓度,该模型形式上与米.曼氏模型一致。 指示变量模型:岛一?法在群体药动学中应用的研究 北京大学硕士学位论文 是定义的心衰指不变量,在心曩炳人中其值为,非心曩炳 其中 人中其值为,从而考察心衰对清除率的影响。 ..统计学模型 加法模型: 乜, :白 其中为某一个体参数真值,&为参数群体典型值,。为浓度观察值,为 浓度的模型预测值。叩于、 是均数为零,方差为。、的随机误差。 对数加法模型: ,叩尹 锘。 比例模型: ;: ;口 乘方模型:,? ;?毛 其中为另一随机效应参数,当时,乘方模型等于加法模型;当时, 乘方模型等于比例模型。当时,介于两者之怕。 图、图表示个体间变异模型和非线性混合效应模型的示意图。 图常的个体间变异的加法模型、比例模型示意图。 注:虚线部分表示清除率的个体间变异,为群体标准值.为吲定效应肌酐清除 率参数 为肌酐清除率。法在群体药动学中应用的研究 北京大学硕士学位论文 图.非线性混合效应模型群体药动学的示意图 ..模型确定 ...经典药物动力学模型 通过查阅文献,或对取样点多的数据用经典药物动力学软件预处理后可初步 确定药物动力学模型。在进行群体参数估算时结合目标函数极小值 进行优化选择。但不能完全按照目标函数进行筛选,要综合考虑个体间变异 和个 体内变异以及协方差的大小,同时也要考虑实际意义的需要。 ...固定效应模型 残差散点图观察法:残差散点图可以用来鉴别固定效应的影响,固定效应变 量对残差作图能直观地表达出固定效应的影响趋势,并初步判断该固定效应 是否 有显著性意义。 假设检验:法根据与一致, 即目标函数极小值 等于最大似然值.。进行假设检验,常以考察的固定效应建立全量回归模 型 ,,然后固定其中一固定效应参数设岛为,得到 一限制性回归模型 ,,与目标函数值 之差就是一。。之差,它服从分布,近似矿分布,定显著性水平于., 自由度,若”.矿 ,.,则该固定效应对参数的影 响有显著意义。按此准则除去无显著意义的固定效应,得到最终回归模型。 这即 是法在模型确定时常用的递减法。法在群体药动学中应用的研究 北京大学硕士学位论文 、与有序递加法:先根据生理及药物动力学意义确定各项参数应重 点考察的固定效应。然后根据建模数据,用基础的药动学模型不加固定效应参 数和子模块获取各个个体的药动学参数,将需考察的固定效应对各 参数做散点图,根据散点图所显示的相关趋势,可初步获取有关函数式及参数初 值,预测模型。将所有确定性因素中的每一个固定效应,依据上法单独加于基础 的药动学模型中,找出统计学上有显著性影响的因素,初步确定一般要进行加 法、乘法、乘幂模型的分析若干个固定效应参数及函数式。最后将所有单独存 在具有显著意义的固定效应加入模型之中,建立一个最终回归模型。这一模型确 定过程即法中所使用递加法。 此外,当增加一个固定效应参数时,除目标函数值减小外,个体间和个体自 身的变异应当减少或至少不应增大。如果这种协变性不存在,就要考虑是否应当 将这个降低了模型优化性的固定效应参数从全量回归模型中删除。 ...随机效应模型: 一般假设药物动力学参数及残差为正态或对数正态 分布,判断加法或乘法模型的原则是比较目标函数极小值,选择目标函数极小值 最小的模型。 ... 时间参数模型: 个体的药物动力学参数会随时间而变,在不同取样 点其药物动力学参数会不尽相同,用对数据分析显示忽视这种个体 随时间的差异 , 会对群体药物动力学参数造成偏 差,更严重时它会导致得出错误的最优值。等提出将作为固定效 应并对其进行了研究,与不含参数的模型相比,它在模型选择及群体参数 估定方面都显示了其优点。研究指出在取样数不变时,即使减少样本 数,对患者采取两次取样的方法可以提高参数估算的精密度,加入参数, 并可以定量化,使模型更加合理优化。 等对应用上述方法得到的群体药动.药效模型的稳定性进行研究,认 为模型的简单化与预测精度的提高是相平衡的。建立模型时,不仅模型的稳 定性 很重要,而且模型的参数预测能力也是相当重要的。 ..群体模型的验证 根据不同的实验目的决定是否进行模型验证,验证的目的是评价一个群体模 型能甭良好描述没用于建立模型的一组数据验证组,即验证该模型在群体数 据法在群体药动学中应用的研究 北京大学硕士学位论文 中的稳定性和预测性。当建立药动学模型的目的是建议给药方案时,必须进 行验 证;当群体模型的目的是为了解释误差变异或提供描述性标签信息时可以不验 证。 ...验证类型 根据验证的数据来源可分为两类:外部验证和内部验证。外部验证:验证组 数据是来自其它研究的一组全新数据,而内部验证中使用从总数据中抽取的验证 组数据,或用重取样技术验证建立的模型。内部验证技术包括数据分割法和再取 样技术如交叉法及步步为营法。 数据分割法‘:将可得数据随机分成两部分,指数组或称建 模组一般为总数据的三分之二,另一组为验证组。因模型估算的准确性取决于 样本的大小,故验证后应把两组数据综合在一起作为一个整体最后估算出群体药 物动力学参数。 交叉验证法五?:使用重复的数据分割法。 步步为营法四:以重复取样技术重复拟合引导样品评价药物动 力学模型的稳定性和表现。引导样品含大量个亚样品备份以替代法对原始 数据重复取样获得,亚样品与原始样品分布相类似,可获得原始样品的统计学 推理,这种方法有广泛的计算机应用,当原始样品量较小时,可作为外部验证法 的替代方法。 ...验证方法 标准化预测误差 :这是群体研究中提出的第一个验证方法】,这种方法计算出标准化平均预测误差 ,及每一病人的方差。 浓度预测误差 :此方法的基础是预测误差【,即 预测值与观测值之差。在评价群体模型时此法以平均平方预测误差 ,为预测性能精确度的指标,平均预测误差 ,为预测偏差的指标。 模型参数验证法:这种方法以模型参数进行验证,使用验证组数据定性和定 量地评价个体药物动力学参数模型预测的结果。使用或不使用固定效应计算出预 测的精确度和偏差。 法在群体药动学中应用的研究 北京大学硕士学位论文 ..结果分析 结果分析时,应用群体药动一药效模型得到各种药动、药效参数,对各种参 数的个体间变异和个体内变异要加以分析,尤其要注意协方差的应用,它表征所 应用模型方法得到参数的可信程度,一般求出%或%的可置信区间 ,,由此判断参数估算方法的精密度。同时应计算残差误差 和权重残差误差,并对浓度作图,确定参数估算结果的精密度。在结果分析时 要 把参数的精密度与方法本身的精密度区分开来,对结果的分析有一个总体上 的把 握,通过对原始数据的分析,在结果中得到合理的解释。 .法的应用 法的应用概括起来主要在以下几个方面: 在常规治疗药物监测中的应用 在特殊生理病理病人群体分析中的应用 在生物利用度研究中的应用 在群体药动学和群体药效学结合中的应用 在新药开发和临床评价中的应用 在遗传药理学以及合并用药定量化研究中的应用 在制定和优化个体化给药方案中的应用 在生理药动学模型群体分析中的应用 现在就法应用的几个方面逐以总结: ..个体化给药方案的优化 提高临床用药的安全性和有效性是 晒床应用的主要目的,因此剂量方 案的个体化和调整仍是最活跃的部分。由于药物的个体化差异较大,对于象 抗肿 瘤药物等治疗指数小的药物,为控制毒性,个体化给药尤其必要。将 原理与群体药动学参数结合,应用法的子模块,采用~ 个反馈点,得到个体的药动学参数,依据个体的药动学参数来制定具体给药方 案,使临床用药合理化,降低毒副作用。同时子模块可以不断加入 新的零散数据,重新估算群体药代动力学参数和个体药代动力学参数,具有群体 数据的可扩充性。有研究表明,在模型正确的前提下,应用子模块 的预测值可以去除个体内测定的差异,这样用?预测的结果法在群体药动学中应用的研究 北京大学硕士学位论文 更加接近真值“。 ...结合 目前国际上研究最多,而且瞄床应用价值最大的为群体药动药效学结合模 型,应用法进行群体药动一药效结合的研究不断增多。模型 是将群体药动学与群体药效学模型相结合,以说明给予某一剂量后,体内出现相 应的.过程所引起的药理作用的时间过程,即.过程。将和数据结 合起来加以模型化分析,便可由分析测出在靶部位引起所需治疗作用的药物 浓度,而由分析则可测知为了保证靶部位达到所需药物浓度的剂量方案,对 临床用药更具指导意义。法通过结合模型,得到群体药动 学、群体药效学参数及其个体内、个体间变异,通过群体方法评价所得结果 的准 确性和精密性,一步得到估算结果。法进行研究时,可以 应用临床常规监测数据,并且建立多中心合作,使得实验的限制条件减少,易于 在实际工作中使用,随着数据量的增加,所估算结果更加准确可靠,对评价临床 用药的安全性和有效性十分重要。以监测药物浓度、药效为指标的反馈治疗方法 将会比单纯监测药物浓度的反馈方法更直接,更能接近临床实际。 利用药动药效结合模型,可以进行药理和毒理学方面的研究,药物浓度与 效应的定量关系可以帮助进一步理解某些药物的作用机制。例如可以揭示药物是 否在体内代谢成了活性代谢物:给药途径和不同剂型对药理作用的影响等。 等用法分析了的药动一药效参数,考察了其对 心率的影响,建立药动药效模型,分别考察不同剂量和给药方式的影响。 等报道 一药动药效研究参数结果,包括所有参数个体内和个 体间变异,并用模块预测个体的浓度值,相关性良好。 ..在新药开发中的应用 药动学在新药开发中的作用越来越重要,药动.药效结合模型也作为新药开 发的核心工具。在新药期临床实验中,目前采用的经典药代动力学研究方法所 选受试者为健康志愿者,受试人数通常只有例左右,禁止合并用药和烟、酒 等,对实验过程严加控制,尽量去除各种可能的影响因素,因此在这种严格实验 条件下得出的结果并不完全符合临床实际,对于一些特殊群体,如老人、新生儿、 妇女、重病患者等与健康受试者的情况有很大差异,用所得出的药动参数在制定法在群体药动学中应用的研究 北京大学硕士学位论文 给药方案显然存在相当局限性。法仅需~个采血点,受试者多, 可以大大弥补经典药动方法的不足。有一普遍错误观点认为群体药动学方法只需 少量受试者,取血点少,然而等认为这并不是该方法的意义所在,因 为在个体稀疏数据时,经典药动学方法无法得到药动学参数和变异, 法却可以解决此问题,但是应用法时样本数和取样点的多少直接影 响估算结果的好坏,不能简单认为群体分析仅需少量取样点,必须进行合理的实 验设计,否则在新药开发中也是不全面的。在最终、?期临床实验中,应用群 体方法研究新药在不同人群的.特征,和卅综述认为?期 临床实验与群体药动方法实验十分相似,同时根据日本药物监测的经验认为在门 诊病人种进行多中心药物监测研究是可行和有效的。 ..药物相互作用研究 在临床实际用药中,合并用药十分普遍,现今几乎没有完全只用单一药物进 行治疗的情况,因此考察药物相互作用就十分必要和重要。不同的药物间,不同 的个体间,由于药物代谢作用机制和遗传多态性等因素,造成药物在不同个体的 药动药效特征存在显著差异。可以把合并用药作为一固定效应,考察 对药动药效的影响,并且可以得到定量关系,量化直观地看出不同药物相互作用 的影响大小。等就和的遗传多态性对苯妥因 抗癫痫作用的影响进行研究,亚类赢接参与代谢,出于其多 态性对药物的药动药效特征产生影响。研究表明不同亚类对有很 大影响,/的代谢速率明显减慢。拥有的代谢正常者和代 谢低下者值分别比没有/的高出%和%。因此具有不同 的病人的血药浓度随着每天剂量的增加,其差异也在不断增加。 的远远高于,对此类患者的每日剂量应认真考虑。 研等也就对的药动学以及对胰岛素和葡萄糖的作 用进行研究,指出不同类型导致不同的药动学特点。可见由 于遗传多态性导致的药物不同药理作用必须引起足够的重视。 ..生物利用度研究 法可以进行生物利用度的研究,将生物利用度作为一个参数引 入模型方程,可以一步估算出生物利用度。与传统方法相比较简单、快速,不需法在群体药动学中应用的研究 北京大学硕士学位论文 计算每一个体的,进行平均后计算。同时估算时把生物利用度作为一个参 数,可以得到参数的个体间变异,这样个别个体的变异性对结果的影响很小,结 果准确性高。 ..特殊情况下的群体药动学 等【】四建立了环丙沙星和头孢吡肟的血液和肺部器官的群体药动学 模型,同时采集静脉血液和肺部器官血液,建立群体二房室模型,一步考察血液 室和肺器官室的药动学参数,包括血液室向器官室转运的速率常数和肺部 向血液室转运的速率常数,通过比较得出结论:由于药物在血液和肺部转运 非常迅速,没有滞后时间,因此可以用血液中的浓度代替肺部器官中的浓度。因 为肺部器官血样很难获得,通过此项研究可以用静脉血样代替肺部器官的血样进 行研究,大大提高了研究的可行性。 .小结 群体药动学的主要目的和意义可概括如下:采集并利用临床常规监测数 据,更具针对性和实用价值;群体药物动力学参数为个体化给药打下良好的 基础;取样点少,适合临床开展,易为病人接受:定量考察患者生理、 病理因素对药物动力学参数的影响,以及各种随机效应;群体药物动力学原 理适用于群体药效学、群体药动.药效学研究;为新药临床试验提供更全面 的信息;为新药质量评价提供新的方法;为深入开展药物治疗学、、 临床药效学提供新的方法和途径。 随着群体药动学方法的不断发展, 程序的推广应用,群体药动 学分析方法将有更多更新的领域被开拓,这将为个体化给药、合并用药、药 效学、 新药开发等方面提供新的方法和研究手段,同时也为全国范围内建立多中心 严格 质控的数据共享网络合数据库打下良好的基础。 参考文献 , ..: ,/ . ,,:?竺竺竺兰垒竺苎兰兰型旦坚 些主苎兰兰兰竺堡查 . , 【】..,:? ., . , ’. .: . , ? 】 . .,:?】.... .? ?:. . . ,: ., ., 【】 . : , . .,: ..., .?’ . , , ..: 【】李金恒主编.临床治疗药物监测的方法和应用,人民卫生出版社. ...,..,.., . . ,:? 】程坤,朱家壁.群体药动学研究方法的比较和评价.中国药 师,;:? 【 ,.,. . .,:一 . , .,? , 法在群体药动学中应用的研究 北京大学硕士学位论文 .,: , . : 【】 ,;: , . . ?, 【 . . , ;:? . 【 .;:. 【 .,;:? . , . ,;:? . , , 】 , . ,;:? . 】 , .. ,;:? 【 , .: . .,:?., .., ...,:. ...,.. .,: .】.,... . .,:? 法在群体药动学中应用的研究 北京大学硕士学位论文. ,, .,: . ., . ., 【】 . . ,: . 】 . , .;:? ., . .,: ., 】 ,,;:?, , .: ? .,,: , 】. ., . . .,:? 【 . 】 . ,;: . , , 】. ,;:? . 】 , ..,;:? ., . ,: . ’ 】 . , ,. 北京大学硕士学位论文 法在群体药动学中应用的研究 . . , 】 ;:? . 【】 . , ;: , , 】 . ?. ;:? .. 【】 ,;:?? 【】 . : . ,;:?【】 . . .;: ? . 】 , . ,;:. . 】 , . ,;:? . 】 ,. ,;:? 】 , , .. , . .,:. 】,, 。 一. . ,:? . , , . . : .:,;? ,? . . .,:? ,,法在群体药动学中应用的研究 北京大学硕士学位论文. ,,? : .,: , . .,;.】 . ;:? . , , ,.,:?. . . .,..,., & ..,:. 【】芮建中,曹学峰,李金恒等.我国肾移植患者环孢素常规监测的群体药物 动 力学.中国临床药理学杂志.;: 芮建中,卓海通,姜国华,陈刚.法分析肾移植者环孢素的群体 药动学.药学学报,;:~. 芮建中,王莉,蔡明虹等.法优化苯妥英个体用药方案.中国临床 药理学杂志.; :?. 芮建中,卢建丰,凌树森.程序及其在临床药理学中的应用.药学 进展.;:. 】李元敏.群体药动学:理论与实践. 国外医学药学分册,;:. 】曾衍霖,临床药代动力学中群体及个体参数的估算.中国临床药理学杂 志,;:? 【】李珍.群体药动学研究中非线性混合效应模型法的评价和应用.国外医学 药学分册.;:.法在群体药动学中应用的研究 北京大学硕士学位论文 实验部分 论文实验部分着重于法在群体药动学中应用的研究,主要研究 了法在生物利用度中的应用,在新药评价中的应用,在常规监测和 个体化给药中的应用等几个方面,主要包括以下几个部分: .以依托度酸胶囊为模型药物,探讨法在生物利用度研究中的应用。 .以一类新药重组葡激酶为模型药物,研究法在新药评价中的应用。 .以普乐可复为研究药物,探讨法在治疗药物监测和个 体化给药中的应用。法在群体药动学中应用的研究 北京大学硕士学位论文 第一部分依托度酸胶囊的群体药动学研究 依托度酸是新一代环氧化酶高选择性非甾体抗炎药,主要通过选 择性抑制的活性,减少前列腺素的合成,从而发挥控制炎症和缓 解疼痛的作用。主要用于类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗,也用于各种原 因引 起的轻、中度疼痛。依托度酸的优点在于有较高且合适的选择性,在发 挥强效抗炎作用的同时对胃肠粘膜影响小,另外它还具有软骨细胞的保护作 用。 本部分研究应用法进行依托度酸胶囊的群体药动学分析,计算 参比制剂和试验制剂的群体药动学参数和试验制剂的相对生物利用度,考察 法在估算生物利用度中的应用。 一、仪器与试剂 .药品与试剂 试验药品:依托度酸胶囊 每粒,北京德众万全药物技术开发有限公司 生产’批号:。 参比药品:依托度酸胶囊 每粒,广』、南新制药有限公司生产,批号 。 依托度酸标准品:由北京德众万全药物技术开发有限公司提供。 内标布洛芬山东新华制药股份有限公司。 甲基叔丁基醚和乙腈均为色谱纯,其他溶剂为分析纯。 仪器 高效液相色谱系统: ;自动进样器 ;紫外 检测器 ;化学工作站。 型低速自动平衡离心机河北省保定市河北白洋离心机厂:液体快速混合 器?型南昌市江西医疗器械厂:一型超声波清洗器昆山超声波 仪器厂;紫外可见测定仪瑞士康强;型电子天平。 二、实验方法法在群体药动学中应用的研究 北京大学硕士学位论文 .受试者 名健康成年男性志愿者平均年龄.?.岁,平均身高.. ,平均体重..。经心电图、血压、血尿常规及肝肾功能检查各项 检查指标均正常,受试者均无吸烟、饮酒史,受试前两周内未服用过任何药 物, 各受试者均自愿参加试验并于试验前由本人签署知情同意书。 .试验方案 本试验采用双周期随机交叉设计。健康受试者于试验前一天吃清淡晚餐后禁 食,于试验当天早晨空腹口服单剂量依托度酸胶囊受试制剂或参比制剂, 以温开水送服。服药后小时进统一标准餐。分别于服药前及服药后 .,,.,,,,,,,,,及各采取前臂静脉血,离心分离血浆后置一 。冰箱保存待测。间隔一周后交叉给药,重复试验。试验期间禁用其他药物 及 含咖啡因类的饮料,禁止吸烟、饮酒。 .血药浓度测定方法的建立 ..血浆样品处理方法 取血浆样品. ,精密加入 的内标 .。,混合均匀,加 入’ ‘盐酸溶液和 , 甲基叔丁基醚,旋涡混合 离心 ,取上清液有机层,于。水浴中氮气吹干,残渣用乙 腈溶解,取上清液进样。 ..色谱分析条件 色谱柱: .‘‘ 岬 ;流动相:乙腈.. .;检测波长: ;流速:. .;进样量: ?:, .。 ..标准曲线建立 健康人空白血浆中加入不同量的依托度酸标准品,使其浓度分别为.,., ,,,, ‘~,按照“血样处理”方法进样测定,血浆中依托度酸 的浓度按依托度酸和内标物色谱峰面积之比以计算,以药物浓度对;/ 进行线性回归,得血浆中依托度酸的标准曲线。 ..方法回收率和精密度考察 在空白血浆中精密加入一定量的依托度酸标准溶液,配制成低、中、高.、法 在群体药动学中应用的研究 北京大学硕士学位论文 、一三个浓度的血浆样品,按前法分别于同内和日问处理,计 算方法回收率和精密度。 .数据分析 用程序和程序分别处理依托度酸胶囊的血药浓度数据,得 到相对生物利用度和药动学参数。 ..法 法应用扩展最小二乘法 ,,通过优化 药动学模型和统计学模型使得目标函数极小,从而得到药动学参数。假设参 比制 剂的生物利用度为,在药动模型中引入试验制剂的相对生物利用度参数,可 . 直接估算两种制剂的相对生物利用度。程序?, 在内存,运行环境下,利用.工作平台,完成 法分析