白细胞减少原理

白细胞减少症的病因及发病机理 （一）    骨髓损伤： 1.药物引起的损伤：抗肿瘤药物和免疫抑制剂都可直接杀伤增殖细胞群，药物抑制或干扰粒细胞核酸合成，影响细胞代谢，阻碍细胞分裂。药物直接的毒性作用造成粒细胞减少与药物剂量相关。其它多类药物亦可有直接的细胞毒性或通过免疫机制使粒细胞生成减少。     2.化学毒物及放射线：化学物苯及其衍生物、二硝基酚、砷等对造血干细胞有毒性作用，X线和中子能直接损伤造血干细胞和骨髓微环境，造成急性或慢性放射损害，出现粒细胞减少。     3.免疫因素：自身免疫性粒细胞减少是自身抗体、T淋巴细胞或自然杀伤细胞作用于粒系分化的不同阶段，致骨髓损伤,粒细胞生成障碍。常见于风湿病和自身免疫性疾病时。     4.全身感染：细菌感染如分支杆菌（特别是结核杆菌）及病毒感染如肝炎病毒等。     5.异常细胞浸润骨髓：癌肿骨髓转移、造血系统恶性病及骨髓纤维化等造成骨髓造血功能的衰竭。     6.细胞成熟障碍——无效造血：如叶酸和维生素B12缺乏，影响DNA合成，骨髓造血活跃，但细胞成熟停滞而破坏于骨髓内。某些先天性粒细胞缺乏症和急性非淋巴细胞白血病、骨髓异常增生综合症、阵发性睡眠性血红蛋白尿也存在着成熟障碍，而致粒细胞减少。   （二）周围循环粒细胞分布异常 释放入外周血的粒细胞部分进入血液循环中，称为循环池。另一部分附着于血管内皮细胞表面及血管外的组织中，称为边缘池，约一半进入边缘池。在疟疾、病毒血症、全身感染、溶血等情况下，粒细胞过多附着于毛细血管壁，致循环池中中性粒细胞数量减少，称为“假性粒细胞减少”。血液透析时，中性粒细胞滞留于肺血管内，也造成粒细胞减少。注射肾上腺素或应激状态下，粒细胞可由边缘池迅速转入循环池，使粒细胞计数明显增高。全身感染下可引起急性或亚急性的获得性假性粒细胞减少反应，随着治疗和感染的控制粒细胞计数可恢复正常。   （三）血管外组织内的粒细胞需求增加，消耗加速 粒细胞在血管内一般仅逗留数小时，即移游至血管外进入组织，执行其防御病原体及清除废物的功能，约1－2天内死亡。在细菌、病毒、真菌或立克次体感染、过敏反应等情况下，受粒细胞集落刺激因子（GM-CSF、G-CSF）、黏附分子、趋化因子IL-8和IL-1的调节，粒细胞的生成增加，从骨髓释放的和进入组织的粒细胞增多，且吞噬作用和杀菌活性增加。然而在严重感染时，机体对上述体液因子缺乏足够的反应，同时中性粒细胞上的黏附分子（CD11/CD18等）和血管内皮细胞上的黏附分子（ICAM-1）被炎症介质所激活，使粒细胞易于黏附于血管壁并迁移至组织，最终仍可使血液中粒细胞短暂地减少。自身免疫性粒细胞减少和脾功亢进患者粒细胞减少的主要原因是粒细胞的破坏和消耗增加，超过了骨髓生成粒细胞的能力。   （四）混合因素     临床上上述三类白细胞减少常混合存在，宜注意分析。 临床需考虑因素： 一、  毒物及射线接触史：（苯中毒）制鞋业打工、油漆工、农药、油漆、装潢业、放射线等 二、  药物史：常用的可引起白细胞减少症的药物     1. 抗肿瘤药如氮芥、马利蓝、环磷酰胺、氨甲蝶呤、阿糖胞苷、氟脲嘧啶、阿霉素、自力霉素、羟基脲等等，抗肿瘤药最常见的毒性反应是白细胞减少症，在肿瘤细胞被杀伤的同时，人体正常的组织细胞也受到损伤，严重者可引起再生障碍性贫血。     2.抗感染药：      （1）抗生素：主要是氯霉素、合霉素，它们对骨髓的造血功能有抑制作用，不仅可以引起白细胞减少症，还可以引起再生障碍性贫血。其他如四环素、多粘菌素类、链霉素偶而也可引起白细胞减少。     （2）磺胺类：如复方新诺明、水杨酰偶氮磺胺吡啶、磺胺嘧啶。     （3）抗结核药，如异烟肼、异烟腙、利福平、氨硫脲、对氨水杨酸。     （4）抗疟药，如奎宁、伯氨喹啉、氯化喹啉、乙胺嘧啶。     3.免疫抑制剂如硫唑嘌呤、雷公藤等。     4.抗心率失常药如普鲁卡因酰胺、心得安、奎尼丁。     5.抗高血压药如利血平、肼苯达嗪、甲基多巴、开博通。     6.抗甲状腺药如甲基硫氧嘧啶、丙基硫氧嘧啶、他巴唑、甲硫咪唑等可引起白细胞减少症，一般发生在用药后的头几个月，如及时停药，多在1~2周内恢复，故在用药期间要定期检查血象。     7.解热镇痛药：氨基比林，安乃近、APC、保泰松、消炎痛等都可以引起白细胞减少症，多与服用剂量较大，时间较长有关。     8.抗风湿药如保太松、消炎痛、布洛芬、金盐、青霉胺。     9.抗惊厥药如苯妥英钠、二甲双酮、苯巴比妥、卡马西平。   10. 抗精神病药如冬眠灵、三环类抗抑药，氯丙嗪、奋乃静、三氟拉嗪都可以引起白细胞减少，以氯丙唪的发生率较高，约为万分之七，若及时停药，多数可以恢复。   11.抗糖尿病药如甲苯磺丁脲（D860）。   12.利尿药如汞剂、双氢克尿塞、利尿酸。   13.其它：如左旋咪唑、甲氰咪胍、雷尼替丁、胃复安、α和γ干扰素、别嘌呤醇。 调查病例中，中枢神经系统用药、抗微生物药、激素及调节内分泌功能药致ADR发生率居前3位，中枢神经系统用药、抗微生物药引起的ADR共162例，分别占总例数的27．97％和24．12％，这与中枢神经系统用药、抗微生物药种类多、应用范围广、用药频率高有关。从本文统计结果来看，引发ADR位于前10位的药分别是甲巯咪唑、氯氮平、硫唑嘌呤、噻氯匹定、利培酮、环丙沙星、丙硫氧嘧啶、卡托普利、头孢呋辛钠、雷公藤总苷。尤其是抗甲状腺药甲巯咪唑与抗精神失常药氯氮平，分别占总例数的14．80％和10．61％。在ADR致死病例中位居前2位的仍是氯氮平和甲巯咪唑。由中药制剂引起的ADR有15例，占总例数的4．82％，位居第5位，且有1例是由药物导致粒细胞缺乏、急性。肾功能衰竭而死亡。近年来，中成药新制剂、剂型不断涌现，中药制剂的ADR发生亦随之增多，由此提示人们须加强对中药ADR的监测和研究。 一项报导中，103例患者中药物性白细胞减少症者27例。解热镇痛药12例，药物为安乃近、去痛片、安痛定、阿司匹林、速效伤风胶囊。另外一项研究，发现180例白细胞减少症病因中药物引起有22例。 三、 感染：很多感染性疾病可引起血细胞减少，如伤寒、病毒感染、支原体肺炎、传染性肺炎、粟粒性肺结核等。 尤其注意的是： 1．  肝炎病毒感染：103例中肝病致白细胞减少11例。乙肝9例，丙肝2例。慢性病毒性肝炎患者，病毒不仅存在于肝细胞内，骨髓细胞内也有病毒，可抑制骨髓造血。在肝硬化特别是伴有脾肿大者更易出现。 2．  结核感染：103例中结核感染致白细胞减少3例。 3．  其他：上呼吸道感染常见，另外，反复发生慢性炎症，如扁桃腺炎、盆腔炎、泌尿系感染，由于长期低程度的炎性反应，造血负性调节因子增加，内皮细胞活化，致使白细胞生成减少，黏附和移出血管外加速，而使白细胞降低。治疗时应去除慢性感染灶。报导肺炎克雷伯杆菌败血症6例发生粒细胞减少，感染控制后，白细胞均恢复正常。 四、  造血系统疾患：  如急性白血病、恶性淋巴瘤、恶性组织细胞病、脾功能亢进、再生障碍性贫血等，维生素B12或叶酸缺乏等。 五、  内分泌疾患：甲亢、肾上腺皮质功能减退     Graves病在发病过程中或抗甲状腺药物治疗时均可出现粒细胞减少，甲亢治疗前出现的粒细胞减少或缺乏可能与免疫因素有关，免疫功能紊乱导致抗白细胞抗体产生，该抗体可破坏骨髓内各阶段幼稚细胞并抑制粒系定向干细胞(CFu—G)的生长和成熟，导致白细胞尤其是粒细胞减少。 六、  结缔组织病：系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、Felty综合征、干燥综合征、脂膜炎等。也可见于慢性自身免疫性肝炎、克罗恩病(Crohn病)、结肠炎等。 七、  肿瘤：尤其是骨髓转移者。 实验室检查     1.血象      2.骨髓    骨髓象：一般正常，典型患者呈粒系增生不良或成熟障碍。有的粒细胞有空泡、中毒颗粒及核固缩等退行性变。骨髓象除了解粒细胞增殖分化情况外，还可明确有无肿瘤细胞转移。  骨髓活检：对骨髓纤维化、骨髓转移癌、淋巴瘤等有重要价值。骨髓检查可帮助MDS的鉴别诊断。 骨髓培养：体外CFU-GM集落培养，可了解骨髓增生活性、骨髓中性粒细胞储备，帮助鉴别药物直接毒性作用或是免疫因素抑制粒细胞生成。     3.粒细胞边缘池的检查  ：        方法有几种，如用同位素DF32P标记自身中性粒细胞进行检查，结果确切，但受条件限制，难广泛开展。皮下注射肾上腺素0.3mg，中性粒细胞从边缘池进入循环池，持续20-30分钟，正常时中性粒细胞升高一般不超过1.5-2.0×109／L，若超过或增加一倍，提示粒细胞减少可能由边缘池粒细胞增多引起。        4.粒细胞储备的检查  ：    方法是通过注射或口服促骨髓释放粒细胞的制品，如内毒素、肾上腺皮质激素等，测定用药前后粒细胞上升情况，以了解骨髓的储备功能。常用的方法有口服强的松40mg，5小时后查外周血，若中性粒细胞升高值超过2×109／L，或静脉注射氢化考的松200mg，3~4小时后外周血中性粒细胞升高值超过5×109／L，则提示骨髓储备功能良好。反之考虑骨髓储备功能减低。  5.白细胞凝集试验和血溶菌酶及溶菌酶指数  ：溶菌酶升高提示粒细胞减少或缺乏是因破坏过多所致，溶菌酶正常或减低示粒细胞生成减少。是检测是否有粒细胞破坏过多的方法，但有假阳性出现。通过以上方法，将粒细胞减少按动力学分类，给治疗提供参考意见。 6．其他：抗中性粒细胞抗体测定; 帮助识别是否为免疫性粒细胞减少。 自身抗体测定、甲功测定等。 clip_image002