ACOG临床指南——深静脉血栓和肺栓塞的预防

ACOG临床指南——深静脉血栓和肺栓塞的预防（84号，2007年8月） 2011年更新：本指南由ACOG临床指南学术委员会编写。本指南的内容用于协助妇产科临床医生在工作中处理相应的临床问题。本指南并非唯一的临床处理流程。在具体临床实施过程中，应根据患者的个体情况、本身经济情况，以及医疗机构的具体条件，对本指南内容进行相应的变化。 深静脉血栓和肺栓塞的预防 尽管对于静脉血栓栓塞症的预防、诊断、治疗都有所进展，但它依旧是导致术后或住院患者致残或致死的主要原因之一（1-3）。静脉血栓通常表现为深静脉血栓（DVT，deep venous thrombosis）或肺栓塞（PE，pulmonary）。除急诊情况以外，静脉血栓栓塞症还导致某些慢性病症，如血栓后症状、静脉缺血和肺动脉高压。本指南根据目前关于妇产科患者血栓预防的文献，为临床决策提供有循证基础的建议。 背景 流行病学及目前研究现状 深静脉血栓（DVT）和PE均属于静脉血栓栓塞症的范畴。接受大的妇科手术患者DVT的发生率为15-40%（4）。无症状DVT与发生临床症状显著的肺栓塞高度相关（5）。大多数死于肺栓塞患者躲在发病30分钟内死亡，可供医疗干预的时间非常有限。因此，临床医生应该主要关注对高危患者的确定，以及制定统一、有效的血栓预防 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ，由此来减少这种多发的，通常情况下可以预防的死亡原因。 美国每年诊断DVT的患者达20,00,000，这些患者中约1/3将发展成肺栓塞，每年导致约60,000例患者死亡（6）。每年每1,000人中约1-2人首次发生静脉血栓栓塞症（7,8）。肺栓塞的病人死亡率为11-12%，该比率在年轻患者稍低，而肿瘤患者更高（8,9）。此外，卧床患者发生静脉血栓栓塞症的概率增加约9倍（10）。住院和手术均增加血栓发生风险，其OR值分别为11.1和5.9（10）。 最近一项研究，针对2,000例以上接受手术的癌症患者，结果显示，尽管80%以上住院患者应用血栓预防措施，但仍有2%的患者发生临床上静脉血栓栓塞症（11）。术后35天内总死亡率为1.72%。尽管有预防措施，仍有46%患者死于静脉血栓栓塞性疾病。鉴于这种情况，确定高危患者非常重要，因为通过积极的预防血栓措施能够降低潜在的致死性血栓栓塞性疾病的风险。高危因素如下： 静脉血栓栓塞性疾病的高危因素 手术 创伤（大范围的或下肢的） 瘫痪 恶性疾病 肿瘤治疗（激素、化疗和放射治疗） 既往静脉血栓栓塞性疾病史 年龄增加 妊娠及产褥期 含雌激素的口服避孕药或激素治疗 选择性雌激素受体调节剂 急性内科疾病 心肺功能衰竭 炎症性大肠疾病 骨髓增殖性疾病 阵发性睡眠性血红蛋白尿症 肾病综合征 肥胖 吸烟 静脉曲张 中心静脉导管 遗传性或获得性血栓症   低危、中危、高危及极高危患者的定义 患者被分为4种危险级别：1）低危，2）中位，3）高危和4）极高危——由此确定合适的血栓预防用药。静脉血栓性栓塞疾病的危险度依据操作类型、年龄、是否有其他危险因素（见框图及表1）。有不同的高危因素的患者，某种预防性用药可能是不合适且效果欠佳的。因此，合适的高危因素分级对于制定最佳的预防血栓用药方案是非常重要的。静脉血栓栓塞性疾病预防的建议方案见表1。 表1. 未行预防抗凝治疗患者静脉血栓栓塞性疾病危险程度分级 危险分级 定义 有效的预防策略 低危 患者年龄小于40岁，手术时间小于30分，无其他高危因素 无需特殊预防措施；术后尽早尽量恢复活动 中危 患者有其他高危因素，手术时间小于30分；患者年龄40-60岁无其他高危因素，手术时间短于30分；年龄小于40岁患者无其他高危因素做大手术 低剂量普通肝素（每12小时5,000U），LMWH（5,000U达肝素或依诺肝素钠40mg每日一次），或压力梯度袜，或间断气压装置 高危 年龄大于60岁或有其他并发症患者手术时间少于30分；大于40岁或有其他高危因素行大手术 低剂量普通肝素（每8小时5,000U），LMWH（5,000U达肝素或依诺肝素钠40mg每日一次），或间断气压装置 极高危 60岁以上患者行大手术且有既往静脉血栓栓塞性疾病史、肿瘤或分子高凝状态 低剂量普通肝素（每8小时5,000U），LMWH（5,000U达肝素或依诺肝素钠40mg每日一次），或间断气压装置/梯度压力袜+低剂量肝素或LMWH 可考虑出院后继续应用2-4周       Modified from Greets WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist D, Lassen MR, Colwell CW, et al. Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126(supple): 3385-4005. 妇科术中的预防 妇科手术术后的静脉血栓栓塞性疾病的发生率与普通外科文献报道的相当，对于未经处理的患者大约为15-40%（4,12）。梯度压力带、间断气压装置、低剂量肝素和低分子肝素（LMWH，low molecular weight heparin），已表明能有效降低血栓栓塞性疾病的发生率。在2项随机试验和一项大的回顾性研究中，静脉血栓栓塞性疾病在接受上述预防方案之一的妇科肿瘤患者中的发生率为1-6.5%（13-15）。联合药物或机械的预防方法能提高有效率，尤其是对于静脉血栓栓塞性疾病高危的患者。尽管妇科患者的相关资料较缺乏，对于普通外科和神经外科文献提示联合预防能显著获益（16,17）。如果有更多的证据积累，腹腔镜手术患者应如同开腹手术一样，也进行危险分级。 高凝状态 有诸多环境、遗传和获得性高危因素会影响凝血。多数遗传因素并不引起血凝块形成，直到某些突发事件发生，如妊娠、手术或使用外源性激素（18）。发生率最高遗传性和获得性易栓症列表如Table 2。凝血因子V 的Leiden突变和凝血酶原基因G20210A突变，是静脉血栓栓塞性疾病。孕期或大手术术中如有上述因素之一存在，即会导致静脉血栓栓塞性疾病的风险增加，此类患者应归入高危一类。 在1993年明确，凝血因子V的Leiden突变是发生激活的蛋白C抵抗的主要原因，是最常见的遗传性易栓症原因，该基因在5%的高加索人中有携带（19,20）。一半的易栓症患者和20%静脉血栓栓塞性疾病携带有此突变基因。杂合子静脉血栓栓塞性疾病的的发病风险增加3-8倍；纯合子的风险更高，增加50-80倍（21）。凝血酶原G20210A突变几乎无一例外发生在高加索人中，6%患者有静脉血栓栓塞性疾病。该突变导致凝血酶原水平的异常升高，由此导致血栓栓塞性疾病的风险较基础水平高3倍（22）。凝血因子V的Leiden突变和凝血酶原突变能通过DNA 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 诊断；凝血因子V的Leiden突变能通过异常激活的蛋白C抵抗力测定中发现。 抗凝血酶III（AT-III）、蛋白C和蛋白S是凝血的中性抑制物，该物质缺乏导致静脉血栓栓塞性疾病。尽管这些因子的缺乏不是发生血栓的常见原因，但对于有血栓家族史但V因子Leiden突变和凝血酶原突变检测阴性的患者应考虑到上述原因。上述因子的杂合子的静脉血栓栓塞性疾病病史增加10倍，而大多数纯合子在婴儿早期即有严重的血栓时事件发生（23）。上述异常情况均可通过血清检查诊断。但在血栓的急性接受抗凝治疗时，活化水平的检测结果是不可靠的。 静脉血栓栓塞性疾病患者同型半胱氨酸水平升高。高同型半胱氨酸血症可能是遗传性或获得性的。亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，NADPH）变异体677T有轻度同型半胱氨酸水平升高，血栓和动脉硬化的风险中度增加（24）。获得性的高同型半胱氨酸血症与饮食中缺乏叶酸、维生素B6和维生素B12（25）。 关于同型半胱氨酸是否是致病物质或仅仅是一个检测指标，抑或降低其水平是否能相应减少静脉血栓栓塞性疾病的风险，目前尚不清楚（26）。 抗磷脂综合征是另一个与动脉和静脉血栓相关的获得性易栓症，其表现广泛而多样。有一半的系统性红斑狼疮（SLE）患者抗磷脂抗体检测阳性。检查包括狼疮抗凝物和抗心磷脂抗体的血清检测。狼疮抗凝物与血栓更为相关，因为该实验检测的β2-糖蛋白-1抗体与血栓栓塞性并发症和妊娠发病率高度相关（27）。对于静脉血栓栓塞性疾病以及其他有危险因素的患者，如SLE、习惯性流产、早期或中毒的子痫前期或血小板减少症（28）。 预防方案 多种血栓预防方法均可有效降低DVT的形成。尽管腿或盆腔静脉DVT可能会进展为致死性肺栓塞，但大多数研究尚未能提供有力证据证明预防血栓治疗能降低死亡率。但有理由推测预防DVT能减少肺栓塞的发生。 预防方法包括药物和机械方法。机械方法能减少静脉血流停滞，并促进内源性纤维蛋白溶解。药物方法通过在凝血链上的不同作用点起作用来预防血凝块形成。在每一位患者选择具体的抗凝方法时，应考虑到花费、益处、危险性和简便性等因素，决定对其对合适的抗凝方法。 梯度压力袜 多数的术后血栓会在术后24小时内发生，在小腿的容量血管尤为显著。配合术后尽早活动和抬高床脚，应用梯度压力袜能预防小腿血液沉积。Cochrane针对随机对照试验的综述报道应用梯度压力袜能减少50%DVT形成，如果联合第2种预防方法则更为有效。价格低廉和简单易行是梯度压力带的最大优点。正确穿戴非常重要，因为不正确地穿梯度压力袜可能会像在膝部或大腿中部绑止血带，增加静脉血滞留（30）。达膝的压力袜与达大腿的压力袜效果相当，故前者应作为首选（31）。 气压装置 间断气压装置用一个可膨胀的气囊袖规律压迫小腿减少血流停滞。对于妇科大手术术后患者，该装置的使用对减少DVT与低剂量肝素或LMWH同样有效（14,15,32）。大多数研究仅包括较少的患者，尚不足以证明它对降低肺栓塞或死亡率的有效性。推测应用间断气压装置的益处主要来源于增加循环中的纤维蛋白溶解（33,34）。但一组大样本的研究未能证明该结论。（35,36）。该装置应持续应用直到患者能下床活动或直到患者出院（4）。一项关于妇科恶性肿瘤手术患者的研究中，该装置被用于术中及术后5天（37）。使用它能减少3倍静脉血栓栓塞性疾病的发生。 低剂量肝素 低剂量肝素是被研究最为广泛的一种血栓预防方法。术前2小时开始皮下注射，后每8-12小时一次持续至术后，数个对照研究表明低剂量肝素对预防DVT是有效的（4）。2项大型的随机临床试验荟萃分析表明每8个小时用一次低分子肝素与安慰剂或不用预防性措施者，对于普通外科手术患者能降低2/3肺栓塞的发生率（38,39）。 因良性疾病行大的妇科手术的患者，术前和术后每12小时应用低剂量肝素也有效（4）。但发现该方法对于妇科肿瘤的患者无效（40）。但如果术前两小时用一次肝素5000U，术后再每8小时一次持续应用，对妇科肿瘤患者能够有效预防静脉血栓栓塞性疾病（41）。 低剂量肝素的有点在于经深入研究证明有效，且价格便宜。而对于围手术期肝素应用最主要的顾虑为增加术中和术后出血。虽然未发现因为术前应用低剂量肝素导致术中出血增加，但术后出血增多较明显，尤其是伤口血肿形成（38,42）。用药4天以上的患者应监测血小板计数，因为6%患者会发生肝素诱发的血小板减少（42）。 低分子肝素（LMWH） 低分子肝素的有点在于其生物活性较高，且一天只用一次。由于上述有点，故与普通肝素相比，LMWH半衰期更长、其药代动力学更有预测性，并且同样有效（43）。LMWH较低剂量的普通肝素，抗凝血Xa因子更多，抗血栓活性较小，故降低了医源性的出血和伤口血肿形成。然而，低分子肝素较普通肝素贵。肝素诱发的血小板减少在低分子肝素患者中很少见，故不推荐监测血小板（44）。 1985年首次报道后，多个 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 良好的试验显示，低分子肝素是预防血栓的有效方法。对妇科恶性肿瘤的手术患者预防静脉血栓栓塞性疾病也有效。与间断加压装置相比，术前或术后每日应用低分子肝素有相当的效果（15）。一项大的研究包括2,373例患者结果显示，在接受LMWH的普外、泌尿和妇科手术的肿瘤患者中，临床静脉血栓栓塞性疾病的发生率为2%（11）。超过3,500例患者的一项回顾性研究显示，使用LMWH的患者中DVT和致死性肺栓塞的发生率在统计学上显著降低。但该研究未观察机械性抗凝方法的对照试验（46）。 预防用药的时间长短依据高危因素进行调整。发生临床静脉血栓栓塞性疾病的高危因素包括年龄60岁以上、恶性肿瘤、既往静脉血栓栓塞性疾病、手术时间较长、卧床（11,13）。发生静脉血栓栓塞性疾病的肿瘤患者中，有40%在术后21天后发生。术后1周和术后4周应用LMWH的安慰剂-对照试验显示，4周治疗患者的静脉血栓栓塞性疾病的发生减少60%，但不增加出血或血小板减少的的几率（47）。静脉血栓栓塞性疾病高危的患者，可能能从延长LWMH治疗中获益。 联合预防方案 普通外科文献，尤其是结肠手术患者，检测两种预防方法联合应用的效果。19项研究的Cochrane综述显示，低剂量普通胰岛素联合梯度压力袜预防静脉血栓栓塞性疾病的有效性，较单用低剂量普通胰岛素患者高4倍（17）。307例行神经外科手术的随机试验显示，与单纯应用梯度压力袜相比，联合应用LWMH和梯度压力袜患者的静脉血栓栓塞性疾病发生有显著降低（16）。对于高危妇科肿瘤患者的决策分析表明，联合间断气压装置和低分子肝素是效价比较好的（16）。 目前妇科文献中，尚无关于联合应用机械和药物预防效果的随机研究资料。但具有3项对间断气压装置无效的因素中2项的患者（年龄大于40岁、肿瘤、既往静脉血栓栓塞性疾病史），被认为是静脉血栓栓塞性疾病极高危人群。因此，联合预防方案从机制上既能减少血凝过快，又能减少静脉血流停滞。尽管缺乏妇科患者的随机试验资料，联合方案对极高危患者可能更合适。第7次美国胸外科医师协会共识大会也推荐使用上述联合方案。 关于麻醉的考虑 与全麻相比，使用局麻能降低50%DVT的发病风险。然而，对接受预防性抗凝药物治疗的患者进行腰麻或硬膜外麻醉会有所顾忌。1997年由美国FDA发布的公共健康咨询评估了接受LMWH治疗患者脊椎血肿的风险。报道接受依诺肝素钠（商品名：克赛）并进行腰麻或硬膜外麻醉患者中，41例发生硬膜外或脊椎血肿，并导致长期神经损伤（49）。这些患者中有许多人有多种危险因素，如增加抗凝药使用、血管或脊柱解剖异常。导致脊柱血肿的其他危险因素包括潜在的凝血功能异常、创伤性或反复置管、年龄较大、女性、在进行预防或治疗性抗凝时拔管（4）。 尽管上述高危因素相对常见，但发生脊椎血肿非常罕见，现有的资料尚不足以给出有询证依据的建议。美国胸外科医师学会建议腰麻或硬膜外麻醉不适于患出血性疾病的患者，或近期使用抗凝药物的患者，包括低剂量肝素、低分子肝素、血小板抑制剂，如氯吡格雷（clopidogrel）、噻氯匹定（ticopidine）、以及VitK拮抗剂华法令。非甾体类抗炎药如阿司匹林或布洛芬与脊柱血肿形成无关。椎管内麻醉前，血小板抑制剂应停用5-14天，低剂量肝素和一天两次的LMWH停用8-12小时，一天一次的LMWH停用18小时。此外，如有血性渗出或硬膜外或腰麻拔管后2小时仍有出血，预防性抗凝应推迟。硬膜外或腰麻应在抗凝效果的最低点拔管，即在下次使用低剂量肝素或低分子肝素前（4）。 临床问题及建议 ?哪些患者应在围手术期给予预防性抗凝？ 在围手术其应用预防性抗凝的患者应是在术后静脉血栓栓塞性疾病风险增加的患者。完整的病史及全面的体格检查能确定高危因素，进而进行危险度分级（表1）。 此外，预防性抗凝应用于患蛋白C、蛋白S和抗凝血酶AT-III缺乏患者，以及无血栓既往史的凝血因子V因子Leiden杂合子携带者和凝血酶原基因突变G20210A杂合子携带者（15,19,43,45） ?对接受手术的低危、中危、高危和极高危患者应选用何种抗凝措施？ 对四种不同危险级别患者应用抗凝方案的建议见表1。 低危患者除了要尽早尽可能多活动之外，无需预防性抗凝。 对于中危或高危患者，患者仅需用一种抗凝措施；特别是有出血风险的合并症时，间断气压装置被证明是安全、有效且效价比高的方法。对梯度压力带的研究不如间断气压装置深入，如果使用，应限于膝部-大腿长度的梯度袜（31）。有多个危险因素的患者，例如被归入极高危级别的患者，应考虑使用联合抗凝方案，可延长或不延长预防性抗凝至28天。 ?何时开始预防性抗凝合适？ 关于静脉血栓栓塞性疾病自然病程的研究发现近50%发生于术后24小时内，75%发生于72小时内（50,51）。由于静脉血栓栓塞性疾病始于围手术期，故多数评价机械性或药物性抗凝措施的临床研究均在术前开始抗凝。梯度压力袜或间断加压装置均应在术前开始，并持续应用至患者能完全自由活动。外科医师常常疑虑，术前使用低剂量肝素或低分子肝素会导致术中或术后出血增多。然而，大多数情况是伤口血肿，而严重的危及生命的大出血并未增加。 LMWH应何时开始尚未完全明确。一项包括10,000例择期普外科、妇科、泌尿外科手术患者的前瞻性研究显示，术前12小时和术前2小时应用20mg依诺肝素钠预防性抗凝，两组患者在发生静脉血栓栓塞性疾病和出血并发症方面无差异（52）。但该实验使用的LMWH剂量小于目前临床预防性抗凝通常使用的30-40mg，而且，在多数研究都在术前12小时开始预防性抗凝。关于术后何时开始LMWH，妇科文献尚无相关资料可供参考。最近一项关于骨科手术患者的研究报道LMWH开始的最佳窗口时间为术后6小时至12小时。术后6小时内开始LMWH与出血增加相关，而延迟抗凝至术后12小时以后，可能降低对静脉血栓栓塞性疾病的保护作用（53）。 ?患者是否应在术前停用激素类避孕药和绝经后激素替代治疗？ 激素治疗和应用口服避孕药均增加静脉血栓栓塞性疾病风险。妇女健康倡议中指出，使用雌激素联合孕激素治疗的入组人群其静脉血栓风险翻倍，每1000人中有1.7-3.5例静脉血栓事件发生（风险比HR2.1；95%置信区间CI：1.6-2.7）（54）。单独应用雌激素，静脉血栓栓塞性疾病风险中度升高，HR为1.32（95%CI：0.99-1.75）（55）。尽管联合应用雌孕激素与静脉血栓栓塞性疾病相关，但总的事件发生数量少。目前尚无试验显示术前停用激素治疗能降低术后静脉血栓栓塞性疾病的发生；因此目前不建议停用激素治疗。 前瞻性资料表明，使用口服避孕药者术后静脉血栓栓塞性疾病的发生有轻度升高，由0.5%至0.96%（56）。该实验入组样本量较大，超过17,000例，但结果无统计学差异。口服避孕药使用者静脉血栓栓塞性疾病的风险与雌激素的剂量直接相关，低雌激素剂型与低风险相关。一项病例对照研究表明包括5,000例以上患者，结果显示与30-40mcg片剂相比，50mcg片剂增加60%静脉血栓栓塞性疾病的风险，而20mcg片剂降低40%的风险（57）。但与不适用口服避孕药者，静脉血栓栓塞性疾病风险升高4倍（58）。 连续口服避孕药4-6周后出现高凝状态的凝血因子改变（59）。与此对应，大手术术前1月或以上停用口服避孕药应该较为合适，同时要兼顾意外妊娠的风险（60）。近期应用口服避孕药的患者如行大手术，应考虑应用预防性抗凝（60）。由于围手术期静脉血栓栓塞性疾病低危，故目前认为在腹腔镜卵管绝育术或其他短时手术术前，无需停用复合口服避孕药。 ? 哪类患者应行凝血功能异常的检测，应行哪些检查？ 由于高加索人中，凝血因子V的Leiden突变发生率较高，所有有DVT病史的非西班牙裔、非亚裔、非非裔美国人，需进行检测（61-69）。对于非高加索患者，是否需要检测需个体化分析。有广泛的且反复发生血栓病史或血栓家族史者，可能有凝血V因子Leiden突变，合并其他先天性获得性异常（21）。有明确血栓家族史但V因子Leiden突变检测阴性的患者，行凝血酶原基因突变G20210A突变、中性抑制蛋白（包括蛋白C、蛋白S、AT-III）缺乏的检测可能会对此类患者有益。有血栓病史、习惯性流产史、早期或中度子痫前期病史、重度不明原因的宫内生长受限病史、或不明原因的血小板减少患者，应考虑行抗磷脂抗体检测。应考虑行空腹血浆同型半胱氨酸水平检测，尤其是对育龄期有静脉或动脉血栓的患者，因为其升高可用维生素（叶酸、VitB12、VitB6）治疗。特异性检查和检查最佳时间见表2。 Table 2. 常见的高凝状态 异常 普通人群中的发生率 患者血栓的发生率 检测方法 孕期能做该检查吗 血栓急性期检查结果可靠吗 使用抗凝治疗患者的结果可靠吗 凝血V因子Leiden突变 杂合子 5% 20% 激活的蛋白C抵抗试验 不可 可靠 可靠 纯合子 0.02% — DNA检测 可行 可靠 可靠 凝血酶原基因突变G20210A 2-3% 6% DNA检测 可行 可靠 可靠 抗磷脂抗体 1-2% 5% 功能检测 （如，印度蝰蛇毒液时间） 抗心磷脂抗体 Β2-糖蛋白-1抗体 可行 可靠 可靠 蛋白C缺乏 0.2-0.5% 3% C蛋白活性 可行 不可靠 不可靠 蛋白S缺乏 0.03%-0.13% 3.2% 总S蛋白和自由抗原 可行 不可靠 不可靠 AT-III缺乏 0.2-0.4% <1% AT-III活性 可行 不可靠 不可靠 获得性高同型半胱氨酸血症 — 8-25% 空腹血浆同型半胱氨酸 可行 不明确 可靠 加强四氢叶酸还原酶677T携带者（纯合子） 10% 25% DNA检测 可行 可靠 可靠               Data from Rosendaal FR. Venous thrombosis: the role of genes, environment and behavior. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2005; 1-12 and Kyrle PA, Elchinger S. Deep vein thrombosis. Lancet 2005; 365:1163-74 ?对于行局麻的患者，应用LMWH患者有哪些特殊的注意事项？ LMWH较普通肝素的半衰期更长。使用LMWH或肝素患者，在进行腰麻或硬膜外麻醉时应多加小心，以避免脊柱血肿。可用抗Xa因子检测LMWH活性，该方法可能不会被广泛使用。此外，抗Xa因子水平正常与脊柱血肿风险降低无关。因此，接受每日2次LMWH治疗的患者在末次用药后8-12小时内、对每日一次LMWH患者末次用药后18小时内，不能进行局麻。取出硬膜外或腰麻导管后2小时后，可考虑开始LMWH用药（4）。