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光化学生产维生素D2新工艺简介.doc

光化学生产维生素D2新工艺简介

只为伊人_酒醉
2017-09-01 0人阅读 举报 0 0 0 暂无简介

简介:本文档为《光化学生产维生素D2新工艺简介doc》,可适用于高中教育领域

光化学生产维生素D新工艺简介光化学生产维生素D新工艺简介中国科学院佟振合院士一、维生素D的生理功能维生素D(VD)亦称骨化醇、麦角骨化醇与维生素D(VD)统称为VD。VD是人和动物生长、发育、繁殖、维持生命和保持健康必不可少的脂溶性维生素其主要生理作用是促进肠内钙、磷的吸收和骨质钙化提高血钙与血磷浓度调节机体的钙、磷代谢与平衡。多年实验研究和临床应用还发现VD具有诱导细胞分化、抑制细胞增生、拮抗胶元形成以及调节原癌基因表达、抑制肿瘤生长等功能,是一种新型的免疫调节剂。VD在人或动物体内需转化成活性代谢物后才能显示出其应有的生理活性。VD摄入后经肝脏羟化酶作用生成羟基VD再经过肾脏由,羟化酶作用生成,二羟基VD这是迄今所知活性最强的VD代谢物。当人或动物体内合成或摄入的VD不足或上述VD代谢过程的任何一个环节发生缺陷时均引起VD缺乏症表现为儿童的佝偻病成人的患骨质软化症动物的佝偻病(如鸡弱腿病脚关节外翻或内翻骨骼弯曲等)。适量服用维生素D可达到治疗和预防上诉疾病的目的。过量服用VD也可出现毒副作用例如引起血钙浓度过高、异位钙化、动脉硬化和肾功能衰竭等疾患。目前VD有三大应用市场:()作为药物制剂在临床上用于防治软骨病以及因VD缺乏引起的手足抽搐症、骨质疏松症、龋齿和甲状旁腺功能减退等病疾患。()作为食品添加剂广泛用于补钙保健品和饼干、饮料、奶制品等食品中以预防人体VD缺乏症。()作为饲料添加剂可明显提高家禽如鸡的产蛋率和猪的瘦肉率增加肉、蛋、奶的营养价值。VD和VD在人和哺乳动物体内的生理效用相同但VD的毒性比VD小得多。VD在家禽体内的生物利用度比VD低数十倍。由于结构特点VD还是一些重要药物合成的中间体。二、光化学生产维生素D的工艺路线光化学被理解为分子吸收大约至纳米范围内的光到达电子激发态后的化学。由于光是电磁辐射光化学研究的是物质与光相互作用引起的变化因此光化学是化学和物理学的交叉学科。相应于热化学光化学有如下特点:()光是一种非常特殊的生态学上清洁的“试剂”。如在众多情况下光氧化反应利用光和空气可取代氧化铬等有污染的氧化反应()光化学反应条件一般比热化学要温和无须高温高压。因此能提供安全的工业生产环境()有机化合物在进行光化学反应时不需要进行基团保护()在常规合成中可通过插入一步光化学反应大大缩短合成路线如VD的合成。鉴于上述特点光化学在合成化学中除了曾经以数十万高吨位生产的尼龙尼龙的单体己内酰胺与十二烷基己内酰胺等外特别是在天然产物、医药、香料等精细有机合成中占有独特地位。但工业合成光化学发展并不尽人意。造成这种局面的原因很多。首先光化学虽是一门古老学科但其基础理论研究从上世纪年代光物理超快过程研究的现代化仪器发明后才有较快进展并不成熟。再则在实际生产中光化学合成要求要有工业化规模的相应于反应物吸收的发射波长而又经济耐用的光源以及透光度良好的玻璃或石英光化学反应器。制作这些设备需要高技术和高投资。用热化学反应合成维生素D要经过余步光化学方法合成VD则简单得多。上世纪年代初科学家们就已经提出了从麦角固醇出发利用光化学方法合成VD的路线图为VD的光化学合成路线。HO未知产物亮甾醇hvhvhvhvhvSensHOHO麦角固醇预维生素DOH速甾醇acidhvOHOHHO异速甾醇维生素D维生素D(cis)(trans)图光化学合成维生素D路线图从图给出的光化学方法合成VD的路线可看出麦角固醇光照后经单重激发态B环断键反应生成相应的预维生素再经氢迁移、重排的周环反应便可得到VD过程非常简单。但要想在工业规模上高产率得到VD相当困难主要制约因素如下:首先生成的预维生素可发生次级光化学反应生成速甾醇和光甾醇。而所有这些光化学产物在过度光照时都会进一步发生次级光化学反应生成更为复杂的光化学反应副产物。文献报道从过度光照的光化学反应体系中已分离鉴定出个毒固醇(toxisterol)、个超固醇(supraserol)、个焦维生素D(pyrovitaminD)和个异焦维生素D(isopyrovitaminD)。由于维生素D的光化学合成需要紫外光照射能量很高反应体系中还会出现难以分离鉴定的各种断键产物。这些光化学副产物给VD的分离提纯造成极大困难。因此在光化学合成VD的反应中选用何种光源如何控制光反应长期以来是科学家们研究的重要课题。其次麦角固醇的一端有一个羟基是亲水基团而甾族的环与侧链都是亲脂基团。这样的既亲水又亲脂的双亲分子很难在溶剂中有高的溶解度以适合规模光化学工业生产的需要。另外VD以及中间体对光、热、空气都很敏感所以在合成过程中对控制反应与后处理的条件要求也极为严格。三、国内光化学生产VD的现状由于技术落后从上世纪年代起我国VD基本处于停产状态。因此近十年来国内多家科研单位对VD的光化学生产工艺开展了全面研究。其中包括光化学合成维生素D原料的开发光源、光化学反应器、溶剂等的选择原料激发态性质与光化学反应动力学研究。近年来我国在VD光化学工业合成取得了卓有成效的进展。光化学合成VD的原料麦角固醇主要来自酵母发酵、从生产青霉素等药物的废菌丝或植物油、香菇等产品中提取。据报道某化工大学开发了一条新路线从青霉素菌丝体提取麦角固醇收率达到大大降低了麦角固醇的生产成本。他们还开发了低压汞灯和新型的氮气搅拌式光照反应器并建立了新型制备型液相色谱和计算机控制系统应用于VD的分离纯化。但制备型液相色谱提纯规模放量生产中很难实施对降低生产成本极为不利。最近我们得知我国南方有从糖蜜提取麦角固醇价格可接受来源充足我们检测的结果表明质量合格。麦角固醇光化学开环反应是制备维生素D的关键步骤。传统的光化学反应生产工艺是利用多个低功率汞灯进行长时间连续光照在这样的光化学反应条件下会有大量副产物生成限制了VD的收率并给产品的提纯带来极大难度影响产品质量。因此国内原有的几家VD生产企业被迫停产。某化工大学承担的“发酵法生产维生素D”项目也不得不利用ф制备型液相色谱分离纯化不仅工艺繁琐增加生产成本还难于放大生产规模。而且在生产过程中所用的某些试剂对环境保护还有不良影响。中科院理化技术研究所基于几十年来在光化学领域的研究经验在成功研发出VD生产新工艺的基础上提出了一条生产VD的新工艺路线。我们以麦角固醇为起始原料分离鉴定了所有光化学反应的主要产物并测定了它们的克分子消光系数建立了指导生产的检测方法仔细进行了光化学反应动力学分析确定了最佳反应条件包括反应用的光源、反应器、溶剂、浓度以及合适的反应时间。光化学反应结束后很方便地将光化学反应混合物与麦角固醇分开。麦角固醇可再用光化学反应混合物热异构化反应后直接制备结晶整个过程无需柱层析生产路线大大缩短。以下以一组示意性的高压液相色谱图说明我们光化学生产VD新工艺的简捷路线。麦角固醇(Ergo)图光化学反应前的麦角固醇PreTachLumiVDImpu图光化学反应混合物VDPreLumiImpuErgo图混合物(图所示)热异构化反应后如图所示若混合物的热异构化反应在食用油中进行便可制成VD油剂无须做任何处理可直接用于饲料添加剂。从麦角固醇经光化学反应到此得到VD树脂状混合物。若需要纯的VD可从上述的VD树脂状混合物直接进行重结晶。在VD结晶过程中我们的工艺尽量从环境友好考虑避开了惯用的毒性和气味较大的溶剂。得到的结晶符合国家药典要求(图)。VDVD图VD结晶综上中国科学院理化技术研究所提出的光化学生产VD新工艺具有效率高、产率高、环境友好、生产安全等特点。这些特点有效降低了VD生产成本收率也比目前的工艺水平提高五个百分点以上。因此该新工艺在国内外生产VD极具竞争力。四、市场需求VD不仅是维持人类健康和家畜正常生长、繁殖的重要维生素而且是一些贵重药物的中间体在国内外均有广阔的市场。目前据《中国制药信息》年第卷第期“维生素D产销概况”报道中国每年食用、药用维生素D的年需求量可达到吨再加上饲料业对VD的需求中国的VD年需求量可达到吨而年产量远达不到要求。国际上生产VD的企业主要有巴斯夫公司、罗氏公司、日清化学公司等主要供应欧洲和日本市场。国内四川有一家公司据悉是国家医药总局指定的VD定点生产企业。他们称其VD产量、质量、国内销售量和向国外出口量均居国内同行之首VD产品世界排行第三国内市场占有率达以上并出口美国、德国、俄罗斯等十多个国家。但他们年生产能力也只有公斤年的产销量也只有多公斤该公司目前提出整体出让VD原料药企业。另据该公司报道他们原有的三个主要竞争对手除赣南制药厂有大约多公斤的少量产销外其余两家因技术原因现已停止生产。VD的情况类似长期以来只有少数发达国家能生产其生产技术被国际上三大公司即瑞士的罗氏公司(FHoffmannLaRocheCompany)、德国的巴斯夫公司(BASFCorporation,RhonePoulencInc)、荷兰的杜发公司(DupharALaboratoryInc)所垄断对我国进行严密封锁。我国上海第二十和第六制药厂曾生产过VD年产只有数十公斤。由于生产工艺落后特别是光化学反应难于掌握副产物多、产率低、成本高无法与国外产品竞争从年代起即处于停产状态。自“七五”计划以来VD的研发一直被列为京、沪等省、市和国家的重点科技攻关项目。但由于参加攻关单位的光化学基础研究工作薄弱多年的科技攻关一直未获重大突破。我们研发的VD生产新工艺于年月日完成了向浙江花园工贸集团的技术转让年月底在国内外已有近亿元的销售收入。该技术的实施不仅改变了我国从基本停产依赖进口的局面一跃进入世界光化学生产VD的先进行列并于年在杭州下沙建立了新厂他们已成为世界最大VD的生产厂家。五、生产成本估算光化学生产VD新工艺的成本估算如下:()原材料成本:每生产公斤结晶VD的费用:原材料消耗量(公斤)原材料价格(元公斤)原材料成本(元)麦角固醇乙醇石油醚乙酸乙酯总计()以建设一个年产吨VD的企业需投资:进口光化学反应装置:万元光化学生产、后处理与精烘包厂房:万元反应釜、附属设备与安装费等:万元总经费:万元()以建设一个年产吨VD的企业的其它消耗:项目名称年消耗(元)每公斤VD消耗(元)人工费(人元月),设备折旧费(总投资万元按年折旧),电消耗(按元天年工作日天),设备维修费(总投资的),总计综上生产每公斤VD的总成本为元元=元六、投资效益分析目前国产VD每公斤售价约为元。因关税等因素进口VD每公斤售价约为美元。以建设一个年产为吨VD的企业计需要固定资产投资万元(包括厂房和设备等)需要流动资金投入万元年年销售收入万元减去总成本可实现销售毛利万元年扣除销售税金()、教育附加()、城市建设维护费()、社会事业发展费()税前利润为万元因高新技术企业享受减免的税收优惠因此该企业当年即可收回投资。七、风险分析鉴于我们有近年的光化学研究经验并已经成功开发与转让了光化学生产VD新工艺成功完成年产吨级VD的目标几乎没有风险。八、VD的相关资料()“我维生素D技术取得重大进展”中国化工报年月日()“维生素D产销概况”中国制药信息年第卷第期页()“我国维生素D发展前景好”河北化工年第期页()“用新的紫外光源对维生素D的最佳光合成”生物工程进展VolNo,pp()“用新的紫外光源对维生素D的最佳光合成”发光学报,VolNo,pp()“专案一:维生素D生产新工艺”网上信息()“发酵法生产维生素D”网上信息()“维生素D原料药企业转让”网上信息()“SynthesisofVitaminD(Calciferol)”ChemRev,,项目提供方:中国科学院理化技术研究所项目联系人:张宝文、王雪松联系电话:()()Email:gmailipcaccn

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