和厚朴酚的合成的研究

和厚朴酚的合成的研究 密级:公开 国内图书分类号:肛劬, 国际图书分类号:即‘ 西南交通大学 研究生学位论文 年 级 墨级 姓 名 割之堡 申请学位级别 亟? 专 业 生物化工一 指导老师 童查垩副数援 二零一一年五月十日 :. ..: : : : :: .,西南交通大学 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定,同意学校保 留并 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和借 阅。本人授 权西南交通大学可以将本论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索, 可以采用 影印、缩印或扫描等复印手段保存和汇编本学位论文。 本学位论文属于 .保密口,在 年解密后适用本授权书; .不保密彤使用本授权书。 请在以上方框内打‘~” 指导老师签名: 学位论文作喜签名:新之中 日期:彦移, ?盘/ 日期:沙九,?砂西南交通大学硕士学位论文主要工作贡献声明 本人在学位论文中所做的主要工作或贡献如下: 由于中药厚朴具有广泛的药理活性,因此对厚朴的研究成为热点,但当前 对厚朴的研究主要是厚朴的栽培、化学成分的鉴定和植化方面的研究,对厚朴中主要 化学成分的合成方法的研究报道较少且产率不高。本论文是对和厚朴酚的合成路线进 行研究,提出了一条和厚朴酚的合成路线,步骤少,产率较高。因此它不仅为和厚朴 酚的工业化生产提供了理论上的依据,而且对天然名贵药材厚朴起到保护作用。 首次以廉价的对溴苯甲醚及对烯丙基苯甲醚为起始原料,经过氧化溴代反 应、格氏试剂与烯丙基偶合反应、交叉偶联反应,最后去甲基化得到和厚朴酚,并对 其实验条件进行了部分优化。 本文以一溴.苯甲醚与.烯丙基苯甲醚为起始原料;.溴.苯甲醚在四氢呋喃、 乙基氯化镁、?条件下进行反应,然后加入烯丙溴,反应 ,减压蒸馏得到.溴 。一烯丙基苯甲醚;.烯丙基苯甲醚在吡啶的过溴化物、的条件下进行溴代反应, 生成溴.烯丙基苯甲醚;将.溴..烯丙基苯甲醚在无水乙醚,的条件下反应 ,则制成其相应的格氏试剂。将禾溴..烯丙基苯甲醚的格氏试剂在催 化下与制备的.溴.烯丙基苯甲醚进行交叉偶联,得到和厚朴酚的甲醚溶液,加入碘 化钠去甲基化和厚朴酚甲醚。最后以乙酸乙酯及水抽提,减压浓缩至干,以硅胶柱层 析法乙醚:己烷:纯化得到白色结晶产物,即为和厚朴酚。 本人郑重声明:所呈交的学位论文,是在导师指导下独立进行研究工作所得的成 果。除文中已经注明引用的内容外,本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰 写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体,均已在文中作了明确说明。 ’ 本人完全了解违反上述声明所引起的一切法律责任将由本人承担。 ?一虢趔乏牟 日期:如?、纠西南交通大学硕士研究生学位论文 第页 摘 要 和厚朴酚是我国传统中药材厚朴的主要有效成分之一,目前对它的 研究主要集中于药理方面、栽培技术及提取方法方面的研究。和厚朴酚具有消除胸腹 满闷、健胃、止疼痛、下气降逆、降低胆固醇、止咳,抗衰老、抗过敏、活血化瘀等 作用。近些年来,随着医学不断发展,和厚朴酚的药理作用越来越方泛,研究表明和 厚朴酚还具有抗炎、抗菌、抗氧化、抗肿瘤、抑制吗啡戒断反应等。另外和 厚朴酚现 在新的用途开拓到精神类疾病,还有抑制癌细胞的潜能方面。 和厚朴酚的市场价格较贵,一般是从中药材厚朴中提取、分离,提纯得到。通过 合成的方法来获得和厚朴酚,将利于对名贵药材厚朴的保护,对生态环境的保护,更 大量的满足市场上的需要。关于和厚朴酚的合成方面的研究报道较少,并且步骤较多, 且产率不高。因此,本文提出一种新的合成路线,分五步来完成合成,产率有提高。 本文以禾烯丙基苯甲醚及.溴苯甲醚为起始原料合成和厚朴酚。研究结果表明, 由.烯丙基苯甲醚制备.溴.烯丙基苯甲醚适宜的反应条件为反应温度常温,反应 时间 ,加入吡啶过溴化物的物质的量为. ,产率为%;由一溴苯甲醚制备 .溴一.烯丙基苯甲醚适宜的反应条件为反应温度?,反应时间 ,.溴.苯甲醚与 烯丙基溴的物质的量之比为:,产率为%;将.溴..烯丙基苯甲醚制备成相应的 格氏试剂适宜的反应条件为.溴..烯丙基苯甲醚与的物质的量之比为:,反应 时间 ;.溴.烯丙基苯甲醚与.溴..烯丙基苯甲醚制备和厚朴酚适宜的反应条件 ,将制备的和厚朴酚甲醚置于 甲苯 为催化剂使用,反应时间 中,再加入过量的,加热,去甲基化,反应,得到和厚朴酚,两步总产率%; 合成和厚朴酚的总产率为.%。图鉴定分析为和厚朴酚 关键词:和厚朴酚;合成;格氏试剂西南交通大学硕士研究生学位论文 第页 , , ., , ,,?, , .? ,谢也,, , . . , , ,., . , , .,,., ,一 . 一 一 :, :, %;?? ?, ,:, %; ?一 谢 :,;一一一 , , ,,, , , .%. %; 第 页 西南交通大学硕士研究生学位论文 . :;; 西南交通大学硕士研究生学位论文 第 页 目 录 第章绪论?. .中药材厚朴的研究概况??.. ..厚朴的主要化学成分.. ..厚朴的药理作用研究? ..临床方面的应用研究.. .和厚朴酚药理研究概况??. ..抗炎抗菌作用.. ..抗肿瘤作用?。 ..对心脑血管作用??.. ..抑制吗啡戒断反应?.. ..抗氧化与钙调素拮抗作用?.. ..对儿茶酚胺与组胺的抑制作用??.. ..对肌肉松弛作用??。 .和厚朴酚的提取方法研究概况..碱提酸沉法..超声提取法??. ..聚酰胺分离提取法..超临界萃取法?. .和厚朴酚合成方法的研究.? .本论文研究的目的、内容和意义.. ..研究的目的? ..研究的内容?. ..研究的意义第章和厚朴酚合成方法的研究.. .合成路线的 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 ?。 .对合成路线中各步反应机理??.. ..对烯丙基苯甲醚的合成机理?。?。西南交通大学硕士研究生学位论文 第 页 ..格氏试剂生成机理...? .. .溴..烯丙基苯甲醚合成机理??.. ..偶联反应及反应机理 .小结??...?.. 第章实验部分.对溴苯甲醚的制备研究?. . .溴烯丙基苯甲醚的制备研究? . .溴..烯丙基苯甲醚的制备研究? ..反应温度??. ..反应时间??. .偶联催化剂的制备研究..镍作为催化剂. ..二氯化镍作为催化剂. ..以镍的络合物作为催化剂? ..偶联催化剂的制备?. ..偶联催化剂对产率的影响? .和厚朴酚的制备研究??.. 第章典型实验.实验材料?.. ..实验仪器与化学试剂.... ..主要原料、试剂的性质.典型实验?.. ..对溴苯甲醚的合成? .. .溴一烯丙基苯甲醚的合成. .. .溴..烯丙基苯甲醚的合成. ..和厚朴酚的合成??. 结 论致 谢。 参考文献??第页 西南交通大学硕士研究生学位论文 附录攻读硕士学位期间发表的论文??西南交通大学硕士研究生学位论文 第 页 第章绪论 和厚朴酚的植物来源为木兰科落叶乔木植物厚朴或凹叶厚朴的干皮、根皮及 枝 皮。 和厚朴酚为棕褐色至白色精细粉末,气香,昧辛辣,微苦。单体为无色鳞片 状晶体。是中药材厚朴中的主要成分之一。分子式,分子量.,熔 点.?。可溶于一般的有机溶剂,易溶于苯,乙醚,氯仿,乙醇等,难溶于水。 在氯仿中与氯化铁作用成蓝色。与三氯化铁的甲醇溶液能发生反应,溶液呈蓝黑 色。与试剂反应,出现棕色的沉淀。与间苯三酚的盐酸溶液反应,出现红 色的沉淀。其结构式如图.所示 图和厚朴酚结构式 .中药材厚朴的研究概况 ..厚朴的主要化学成分 目前厚朴中已经发现的主要化学成分有厚朴酚、和厚朴酚、四氢厚朴酚、异厚朴 酚、挥发油、木兰箭毒碱、挥发油、还有较少量的生物碱、皂苷等。 .木脂素类成分此这类化学成分是厚朴中最主要的化学成分。目前已经从中 分离出了多个木脂素化合物。其中厚朴酚及和厚朴酚是厚朴中发挥药理作用主要 的化学成分。厚朴酚与和厚朴酚是一组同分异构体,厚朴酚的结构式如图.所示。 主要是从厚朴的根,树皮得到,在厚朴叶也有两种化学成分【】。还有厚朴酚与和 、单 厚朴酚相类似结构的化合物及二聚体,如厚朴醛,、木兰醌、 菇类木脂素、、等‘。另外,还有一些双木脂素【】, 在厚朴中首次得到。西南交通大学硕士研究生学位论文 第页 图厚朴酚的分子结构 .生物碱 厚朴的树皮中含有较少量的生物碱,王洪燕等【】采用离子交换法提 取厚朴中的总生物碱,经过硅胶柱层析等提取分离方法得到个生物碱,分别是罗默 碱、鹅掌楸碱、 、、番荔枝碱、、瑞枯灵碱、 .降荷叶碱等。从日本厚朴叶中分离提纯得到了个具有活性阿朴啡类生物碱化合物 【】。另外在厚朴中还厚朴碱、木兰花碱、白木兰花碱、木兰箭毒碱等。 .挥发油类厚朴中含有少量的挥发油,占有%左右,这些挥发油多是起镇静 作用。李玲玲通过.分析研究从厚朴中分离鉴定出种挥发油化学成分,其中 的主要成分为按叶油醇及异构体,其次是聚伞花素类,另外还有较高含量的佳味酚、 樟脑、龙脑、按叶油互、莰烯等。还含有较少量的香芹醇、香芹酮、甲基丁香酚、十 六烷酚、,.十八碳二烯醛类和乙酸肉桂酯等化合物。有研究表明从厚朴不同部位提 取的挥发油在化学成分及含量、药理活性作用差别不大【。叶华等【】对厚朴的两种花 采取不同的处理方法来进行挥发油成分以及含量的研究。其中含量最高的是 石竹烯, 其次是,,,一四甲基一,,.环十一碳三烯,第是,,,.四氢化.,.二甲基.甲基 乙基萘,第是.甲氧基.,.二甲基.,.辛二烯。而晒干的样品中,含量最高是. 甲氧基.,.二甲基.,.辛二烯,其次是石竹烯,第是,,,一四甲基.,,一环十一碳 三烯,第是,,,.四氢化.,.二甲基.甲基乙基萘。由此实验表明,对样品的 前处理对挥发油含量有较大的影响作用。另外花的不同部位的挥发油的含量也有所不 刚】。龙飞对厚朴叶中化学成分进行分析,通过分离鉴定得到个化合物,分别是 棕榈酮,胡萝苷,槲皮苷,花生酸,二十六烷醇,芦丁谷甾醇等。这个化学成 分都是首次从厚朴中分离提纯得到【】。 ..厚朴的药理作用研究 厚朴的煎剂对白喉杆菌、枯草杆菌、志贺氏及施氏痢疾杆菌、肺炎球菌、金黄色西南交通大学硕士研究生学位论文 第页 葡萄球菌、溶血性链球菌等都有较强的抑制作用【,。厚朴的提取物一般分为两类, 一类是厚朴的水提取物,此类提取物有显著的箭毒样作用;二类是厚朴的乙醚提取物, 此类提取物可使握力降低;对由印防己毒素、戊四哇等药物诱发的痉挛有很强的抑制 作用;还能抑制脑干网状激活系统和下丘脑部激活系统;在青蛙实验中,发现 厚朴提 取物能显著地抑制谷氨酸,并且达到其抑制青蛙脊筒活动电位的作用;厚朴对中枢神 经系统是以中枢性肌肉松驰为主要特征的明显的抑制作用。厚朴目前在临床上应用广 泛。日本的西依键等人,对以厚朴为主要万分的柴朴汤进行了抗过敏方面的研究,结 果发现柴朴汤能明显抑制皮肤过敏反应症,具有明显的抗型变态作用,抗过敏作用 之间有种属差异,对?型变态反应也有良好的作用。 厚朴和半夏等药物配伍后,能治疗神经官能症,特别是用于消除咽喉异物感。主 要是国为它能对咽喉反射和位移运动的抑制所致【。近年来,用川朴,筒朴以及根朴 做实验发现,厚朴具有快速的杀菌作用,并且口服毒性非常小,从中得到厚朴的总酚。 ..临床方面的应用研究 .梅核气病据报道用牛豆半朴汤与半夏厚朴汤来治疗梅核气病,治愈率高达 %【。还有用加味半夏厚朴汤来治愈的例,冶愈率达到.%。刘氏用消梅 散核汤,治愈率达到%。 .痈疽丹毒用天花粉,黄柏,大黄,姜黄及厚朴研成粉末,与中药配合,进 行内服。用药天内,丹毒,乳痈,颈痈,臀痈,头疽,手足疔疮等痈疽的症状 消退,溃愈合而得以治愈【】。 .急性肾功能衰竭据报道用芒哨、厚朴、附子等配合在起,来治疗急性肾功 能衰竭。 .肝病厚朴能够改善肝脏病毒性损伤的作用。据报道,用厚朴配伍其它药物, 能够治疗慢性肝炎、病毒性肝炎以及肝硬化腹水腹胀等肝病【。 在临床方面,对肠梗阻、儿科疾病、肌强直、细菌性痢疾、胃扭转、腹泻、精神 病、瘘症、伤寒与副伤寒、寒咳、肠炎、哮喘、急重呕吐等多种病例达到治愈的效果。 目前对和厚朴临床方面的研究还正在进行,例如,精神方面的疾病也是最近才开始研 究,临床方面还不够完善。和厚朴酚是一种具有广泛药理作用的化合物,对其的研究 一直在进行中。西南交通大学硕士研究生学位论文 第页 .和厚朴酚药理研究概况 目前对和厚朴酚的研究主要集中于其药理作用及提取方法的研究。和厚朴酚是中 药厚朴的主要化学成分之一。传统中医理论认为厚朴具有健胃、下气降逆、降低胆固 醇、止咳,抗衰老、抗过敏、活血化、消除胸腹满闷、消痛等功效。近些年来,随着 医学不断发展,和厚朴酚的药理作用越来越方泛,目前研究表明和厚朴酚有 抗炎、抗 菌、抗氧化、抗肿瘤、抑制吗啡戒断反应等。另外和厚朴酚现在新的用途开拓到精神 类疾病,和厚朴酚有抑制癌细胞的潜能方面。由于和厚朴酚的药理作用的广泛性,且 毒副作用少,从厚朴中提取和厚朴酚的方法也越来越多,越来越粗细。 ..抗炎抗菌作用 研究表明,和厚朴酚能够抑制金黄色葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌的生长【】。 等】将含有和的口香糖与普通薄荷香糖进行研究,发现前者明显抑制口 腔细菌生长,说明厚朴酚有改善口臭的功效,另外和厚朴酚还具有显著的抗生龋齿菌 的作用。和厚朴酚的最小浓度在~ /对对新生隐球菌、白色念珠菌有明显的 抑制作用【】。另外,等【】发现和厚朴酚还有明显的抗病毒作用。因此综上所 述,和厚朴酚对革兰阴性菌、革兰阳性茵、病毒及真菌等均有明显的抑制作用,是一 种广谱杀菌剂。 和厚朴酚能够增强单核/巨噬细胞淋巴细胞脾脏淋巴细胞及细胞的活 力,通过抑制肿瘤细胞内/信号转导而发挥抗炎作用的【】。和厚朴酚抑制活 性氧族产物而过对嗜中性粒细胞的抗炎作用。和厚朴酚可抑制.酯氧合酶、白三烯酶、 ~水解酶、花生四烯酸的一酯氧合酶和环氧化酶的活性及其代谢,和环氧化酶的酶 活性,抑制溶酶体酶的释放,这些都可能与其抗炎作用机制有很大关系。和厚朴酚可 以抑制中性粒细胞溶菌酶和葡萄糖苷酸的释放来激活大鼠中性粒细胞的超氧阴离子 的产生从而产生抗炎【。 另外和厚朴酚对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、链球菌、禾赤以链孢霉、稻纹枯菌 等均有明显的抑制作用,其中和厚朴酚在浓度分别为.?. /和.. /【对稻纹枯菌、禾赤以链孢霉的抑制作用最明显【倒。和厚朴酚的抗菌作用通过构 效关系研究显示联苯结构不是抗菌活性结构,而是由于联苯环上同时存在亲脂的酚羟西南交通大学硕士研究生学位论文 第页 基和亲水的烯丙基,在变异的链球菌和其他革兰氏阳性茵的细胞中大量积累从而达到 抑制效果‘。研究还表明和厚朴酚对大肠杆菌、链球菌的抑制浓度均在 /以内】。 ..抗肿瘤作用 和厚朴酚具有抗肿瘤作用,促进肿瘤细胞的分化、抑制肿瘤细胞的增殖、可诱导 肿瘤细胞的凋亡、形成抗肿瘤血管、抑制肿瘤的转移以及逆转肿瘤的多药耐药等。 .促进肿瘤细胞的凋亡细胞凋亡在大部分恶性肿瘤发生最主要原因。国内外 有学者开始研究具有低毒高效特点的抗肿瘤药物,和厚朴酚就是其中一种。和厚朴酚 具有明显的促进肿瘤细胞凋亡的功效,而且毒性比较低。等【】报道,在人前列腺 癌和结肠癌研究中和厚朴酚能够通过抑制核因子影响染色体相关凋亡抑制蛋白和 .凋亡抑制蛋白,激活细胞核基因、、.,影响肿瘤细胞的新 陈代谢,从而诱导肿瘤细胞的凋亡。 .促进肿瘤细胞分化抗肿瘤化疗药物、维甲酸类、细胞因子、以及其它一些 分化诱导剂是诱导肿瘤的分化剂。等【】研究发现,和厚朴酚与低剂量全反式维 甲酸或维生素联合作用增加了的表达,可以提高/期人体白血病细胞 群体,其由于依赖信号通路的激活,信号和.转导通路也 起到了一定的调节作用,提高诱导分化的作用。这表明和厚朴酚对肿瘤细胞的 分化诱导有增强作用。 ’ .抑制肿瘤细胞增殖 目前大部分抗癌药物是通过影响细胞、及蛋 白质的合成和功能来杀伤肿瘤细胞抑制肿瘤细胞的增殖进而达到搞肿瘤的 功效。 等】研究时发现,和厚朴酚不仅降低细胞周期蛋白周期素依赖性蛋白激酶活 性,而且降低成视网膜母细胞瘤蛋白及其磷酸化水平,从而使肿瘤细胞在/ 期周期停滞,从而达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。 .抑制肿瘤细胞转移肿瘤细胞的迁移之后会继续生长,形成同样类型的肿瘤。 迁移的方式主要有种方式分别是血管转移、淋巴道转移及种植性转移。其作用机制 可能与黏附因子、肿瘤基因调控、纤维蛋白溶解酶、基质金属蛋白酶、血管生成及机 体免疫状况等密切相关。肿瘤转移是恶性肿瘤的基本生物学特征,肿瘤的迁移导致肿 瘤的扩大,所以肿瘤的迁移是大多数肿瘤患者的致死因素。从中间关键环节进行治疗,西南交通大学硕士研究生学位论文 第页 肿瘤细胞的转移能够得到抑制从而达到抗肿瘤的效果。 肿瘤的迁移有多个阶段,其中重要的阶段是细胞外基质和基底膜的降解与破坏, 基质金属蛋白酶对这些组织结构的破坏与降解有一定的作用。和厚朴酚抑制肿瘤迁移 通过对人纤维肉瘤细胞中的基质金属蛋白酶.活性的抑制达到抗肿瘤的作 用【。 .抑制肿瘤血管生成药理学实验研究证明肿瘤在直径与厚度达到~ 时 若没有新生血管来供应营养将不再增大【】。因此,恶性肿瘤细胞能否转移恶变的前提 之一是诱导血管形成的能力大小。血管生成因子和抗血管生成因子的调控可能是肿瘤 血管的生成机制之一。 .逆转肿瘤多药耐药作用 指肿瘤细胞在化疗药物作用下,对多种化学结构相 似或不同的其他药物产生耐药性称为肿瘤多药耐药性。肿瘤多药耐药与多药耐药相关 蛋白、拓扑异构酶、肺耐药相关蛋白、蛋白激酶及其基因的表达、谷胱甘肽谷胱甘 肽转移酶、糖蛋白等有着密切关系。等【叼研究发现,和厚朴酚是人头颈部鳞 状细胞癌多药耐药性通过抑制?来逆转实现。 等【】报道,和厚朴酚可调节?的表达,对多柔比星的敏感性降低,从而细 胞内药物积聚得到部分性的恢复。研究结果还表明和厚朴酚具有抗肿瘤作用是通过影 响人类乳腺癌细胞膜./时,发挥逆转肿瘤多药耐药。近来有报道,和厚朴 酚增强凋亡蛋白的活性可能是通过途径呈剂量依赖性地诱导人结肠癌细 胞凋亡【。 ..对心脑血管作用 等【】研究发现和厚朴酚通过促进内皮细胞产物释放,对内皮细胞的保护 和前列腺素的分泌和释放,来保护心血管系统,达到抑制动脉血栓形成。 等 【删研究证明,和厚朴酚可以通过活性氧的产生和抑制嗜中性粒细胞的渗入,修复脑缺 血再灌注性损伤,保护大鼠脑部。其作用机制研究表明和厚朴酚通过抗氧化和抗炎作 用,减少嗜中性粒细胞的激活/渗入静脉注射,来降低脂氧化,和厚朴酚.. / 和 /并没有发生明显的血液动力学变化,但是对于给药剂量为. /和 / 的模型组,和厚朴酚能减少血栓形成的总体积。所以和厚朴酚能有效地治疗局部大脑 缺血,是一种潜在的神经保护剂【?。第页 西南交通大学硕士研究生学位论文 后, 在肝脏缺血再灌注性损伤的实验中,用和厚朴酚 瓜蓟处理鼠肝 线粒体的呼吸控制速率和/率明显提高,其保护剂量为~ /,所以和 厚朴酚是一种强烈的抗氧化剂,在临床上用来治治疗心脏缺血再灌注损伤‘。 ..抑制吗啡戒断反应 有报道研究通过建立吗啡依赖与吗啡自然戒断大鼠模型发现和厚朴酚通过对 .的影响,可明显抑制大鼠吗啡戒断反应,抑制效应与脑内.的增加有关【。 ..抗氧化与钙调素拮抗作用 用紫外分光光度法在测定和厚朴酚的含量及活性研究中发现和厚朴酚能够清除 .二苯基..苦味肼基自由基?活性,说明和厚朴酚具有较强的抗氧化活性‘删。 有报道,和厚朴酚对钙调素有非常强的拮抗作用,和厚朴酚对钙调素刺激环核苷酸磷 酸二酯酶活性呈现拮抗作用,但该作用不能被所逆转。和厚朴酚通过磷酯酶 介导途径引起细胞质中游离的增加,而这种增加是由于胞内贮存的的释放 【。提示和厚朴酚是直接与钙调素发生作用,不是对钙离子的拮抗。 ..对儿茶酚胺与组胺的抑制作用 和厚朴酚抑制诱导的牛肾上腺嗜铬细胞中儿茶酚胺的分泌是通过拮抗矿 和来发挥拮抗【】。和厚朴酚具有抗组胺作用和降胆固醇作用,作为胆固醇酰基转 移酶有效抑制剂,可抑制/诱导的组胺释放,为. ./, ? ..对肌肉松弛作用 和厚朴酚具有中枢性肌肉松弛作用、抑制伸肌反射,其发挥的作用要强于比美芬 新,属于非箭毒性肌松剂。和厚朴酚? /可抑制自发的子宫收缩,子宫收 缩兴奋剂及活化剂诱导的子宫收缩,并且呈浓度依赖性】;还可抑制猪气管平滑肌的 收缩【】。 和厚朴酚的药理方面非常广泛,但是目前发现和厚朴酚长期使用可能会对肾 脏有 一定的损害,目前其机制尚不明,有待进一步的实验研究。西南交通大学硕士 研究生学位论文 第页 , .和厚朴酚的提取方法研究概况 目前对厚朴的提取方法主有碱提酸沉法,超声提取法,聚酰胺分离提取法,超 临 界萃取法等。 ..碱提酸沉法 取混合均匀厚朴粗粉与生石灰粉,用倍量的蒸馏水渗漉,加调至 ~,静置一段时间后。收集析出的沉淀,用蒸馏水洗涤至,干燥,加入 :拌匀。用环己烷进行提取。将环己烷的提取液进行浓缩后冷却,析出白色结 晶,过滤。环己烷重结晶得无色的针状结晶,即为和厚朴酚的晶体。 ..超声提取法 采用正交实验进行超声提取厚朴药材中和厚朴酚成分,提取过程中进行磁 力搅拌,然后通过过滤、多次淋洗,浓缩,定容,取样,用测定。超声提取的 、料液之比:。 优化条件为超声强度中等、酒精度为%、提取时间为 ..聚酰胺分离提取法 取中药厚朴粉末,先用乙醇进行提取,然后蒸出乙醇之后,得到稠膏,再经过 聚 酰胺柱,先后用.%、.%、%溶液冲洗,最后用盐酸调至酸性,析出结晶, 即为厚朴总酚,用.%.%可得到和厚朴酚【。 ..超临界萃取法 此法提取效率高,且能保留原药的特性,是目前最先进的工业提取方法。超临界 萃取技术具有溶解性好、传质速率高、低温、无毒等优点【。取厚朴粗粉投入 萃取釜中,然后对萃取釜分别进行加压和升温,当压力处于临界点,进行 循环萃取。有效成分通过分离柱降压析出,得到淡黄色膏状物,厚朴总酚主要是和 厚朴酚与厚朴酚提取率为%。此方法,由于其先进性,设备先进性,其研究工作 也只限于少量萃取,难于用于生产。第页 西南交通大学硕士研究生学位论文 .和厚朴酚合成方法的研究 和厚朴酚的合成方法主要有两种。由于和厚朴酚的药理作用,与衍生物的药理研 究面也在扩大,大多是根据和厚朴酚上基团的结构改造或者结构修饰,合成新的同和 厚朴酚相类似药效的化合物。 等【】以.溴水杨酸化合物与对羟基苯甲酸化合物作为起始 原料,通过十四步反应得到和厚朴酚化合物,合成路线如图.所示,此合成路 线的总产率为.%。 与:: ’垮 . ???图.和厚朴酚的合成路线 , 浓,,,回流,过夜,%; ,,,反应 %: 双戊酰二硼,. %, ,,..二恶烷,?,%; %/吡啶///, 磁,二恶烷,回流,%; ,,?,%: 反应 ,%:,,,%;,,,,%; ,%。 //,反应 有研究报道【】,用邻碘苯酚与对碘苯酚为起始原料,经过八步反应得到和厚 朴酚,西南交通大学硕士研究生学位论文 第页 如图所示。产率达到.%,原料及试剂,价格高,经济效益很低。 . ???? ?????‘????‘?‘????? 一 、 和厚朴酚 图和厚朴酚的合成路线 ,,::,甲苯,.烯丙基,,,.四甲基.,,.二杂氧戊硼烷中; ,.双苯基膦基二茂铁,,,双苯基膦基二茂铁,,, 二恶烷,双频哪醇二硼酸酯,;,双苯基膦基二茂铁,,,’.双 苯基膦基二茂铁,,二恶烷,回流。 .本论文研究的目的、内容和意义 ..研究的目的 和厚朴酚的市场价格较贵,一般是从中药材厚朴中提取、分离,提纯得到。通过 合成的方法来获得和厚朴酚,将利于对名贵药材厚朴的保护,对生态环境的保护,更 大量的满足市场上的需要。关于和厚朴酚的合成方面的研究报道较少,并且步骤较多,\ 第页 西南交通大学硕士研究生学位论文 且产率不高。因此,本文研究的目的就是提出一种的合成路线,通过合成的方法来获 得和厚朴酚。 ..研究的内容 参考大量文献,通过比较和分析和厚朴酚的合成方法,独立设计出一条新的 和厚 朴酚合成路线,对各步反应机理进行分析,并对路线实验条件进行优化,筛选较佳催 化剂,对反应产生的中间体与产物的结构进行鉴定分析。 。 ..研究的意义 和厚朴酚具有抗菌、抗肿瘤、抗癌、抗炎、抗溃疡、抑制吗啡戒断反应、抗氧抗 衰老、抗过敏、活血化等药理作用,活性显著,应用前景十分广阔。但目前和厚朴酚 主要是从中药厚朴中提取得到。对和厚朴酚合成方法的研究报道少且产率不高,因此, 找到一条高产率低成本的和厚朴酚的合成路线并探索适合的工业化生产方式显得特 别重要,这不仅具有很高的经济价值,而且具有重要的社会意义。第 页 西南交通大学硕士研究生学位论文 第章和厚朴酚合成方法的研究 .合成路线的设计 合成路线的设计思路和厚朴酚的结构是不对称性,将和厚朴酚进行拆分为两部 分,要用交叉偶联反应。进而推断交叉偶联的两个单体可能为本文中化合物或者化 合物的相似体,然后将化合物或者化合物中一个单体制成格氏试剂。从按以 上思 路,参考大量文献,设计出以下合成路线。如图.所示。 ‘/ 无水乙醚 ‖。 \‖ 图和厚朴酚的合成路线设计 传统意义的苯环溴代反应是以作为溴源,苯为底物,成功制备了溴苯。如图 .所示。该方法首次实现了芳烃上的溴代反应。但是该方法存在着许多的缺点,就 原子经济性方面,随着每一分子溴苯的生成,同时也会产生一分子,是副产物, 溴元素利用率只有一半,原子经济性差。操作上,由于极易受潮,溴素具有较 强的毒性、腐蚀性与挥发性,同时产生强腐蚀性的气体,不够绿色环保。第 页 西南交通大学硕士研究生学位论文 中 一. 图溴苯的制备 有报道研究对于烷基苯与卤代苯,使用作为催化剂,作为溴源,在正 己烷中发生芳烃溴代反应比较容易。对于溴苯,甲苯、乙苯、叔丁基苯和氯苯等芳烃, 发生的溴代反应,使用催化,显著加快了反应速率和提高了产物的选择性。如 对于卤代苯,在正己烷中,?条件下,反应 转化率可达%,生成对溴卤 代苯与邻溴卤代苯,如图所示 ? 图.卤代苯与溴素的反应 本文使用了作为催化剂,吡啶的过溴化物作为溴代剂,进行溴代,产率达到 %。此反应条件较温和,不需要加热。反应式如图所示。 ,一 图对溴苯甲醚的溴代反应 .对合成路线中各步反应机理 ..对烯丙基苯甲醚的合成机理 格氏试剂中的偶联反应,一般认为格氏试剂中的.键是高度极化的共价键, 碳的电负性比镁大许多,碳原子上带有部分负电荷,镁原子带有部分正电荷。 带有部 分负电荷的烷基基团是强亲核试剂,可与某些正离子或分子中带有部分正电 荷的部分 结合起来。其反应机理按如图.所示进行。西南交通大学硕士研究生学位论 文 第页 俨 图对溴苯甲醚的合成机理 ..格氏试剂生成机理 格氏试剂一般是烷基卤化镁,全称格林尼亚试剂,它是由一个金属原子 与碳原子直接相连这一类化合物的统称,一般是由卤代烃与单质镁在一定条 件下如 无水发生反应而生成图所示为其制备格氏试剂的一般通式。格氏试剂 中有机合成中最重要金属有机化合物,其中常用于有机合成就是有机镁化合物,其生 成机理如图.所示。 ?? 图制备格氏试剂的通式 ./////毋///型墨型墼.么缸碱掣 必 ??.??.../////////?????? 图.格氏试剂的生成机理 格氏试剂,是含卤化镁的有机金属化合物,与镁原子相连的碳原子,带有 部分的负电荷,属于强亲核试剂。是有机金属化合物中最重要的一类化合物, 同时又是重要的有机合成试剂之一。由于格氏试剂的活泼性非常强,能与水, 空气中的氧气,二氧化碳等发生反应,所以在使用时,必须临时制备,随制随 用。关于格氏试剂的详细结构,一直以来存在着较大的争论,一般认为格氏试 剂是一种平衡状态,或者说是几种平衡混合物。此平衡与是格氏试剂的上有机 基团部分、卤原子、溶剂、温度等有关。当在无水乙醚或者四氢呋喃中反应时, 平衡向左移动,主要是形式存在;在低温条件下、与镁原子相连基团的电负 性弱、卤原子为,,平衡则向右移动。其平衡式如图所示。 砌吗殆;耸 图格氏试剂的平衡反应式’ 西南交通大学硕士研究生学位论文 第 页 格氏试剂的制备受到许多因素的制约,如卤代烷的影响、溶剂的影响及金属镁的 影响。 .卤代烷的影响用卤代烷制备格氏试剂时,其活性由强到弱依次为、、 。这是由于的电负性最弱,而其原子半径最大,因此,原子核对外层电子束缚 力就越小,电子流动性大,砌的活性就最强,则相反。如对氯溴苯制备格氏试剂 的过程中,由于.的活性大于.的活性,所以优先.部位上发生格氏反应, 其反应式如图所示。同样,同一卤原子,在不同的取代位置,其反应活性也不同。 由强到弱依次为伯卤代烷、仲卤代烷、叔卤代烷。 无水乙醚 图烷基卤代活泼芳烃的格氏反应 .溶剂的影响格氏试剂在制备时,一般选用无水乙醚或者四氢呋喃作为溶剂, 因为无水乙醚、四氢呋喃与发生络合,生成稳定的络合物。在用卤代烷与金 属镁反应制备格氏试剂时,产物无需分离即可用于下一步的有机合成中。 溶剂的影响与卤代烷的活性大小密切相关。制备格氏试剂的卤代烃的活性由强到 弱依次为、、。与卤素相连的烃基的位置不同,反应难易程度也会有所不 同。如与烯丙型、苄基型卤代烃这种具有共轭键的化合物,吸电子能力强,反应 很容易进行;当在用活性较小的卤代烃氯苯等做反应原料时,就很难进行了,要 提高反应温度,溶剂用沸点较高溶剂四氢呋喃【】。当为烷基卤代活泼芳烃时,用 无水乙醚作溶剂即可。根据实验的需要,一般是使用无水乙醚,无水乙醚廉价易得,。 ‘ 但在必要是要使用四氢呋喃】。 .金属镁的影响 为保证反应活性,镁要尽量使用具有新鲜表面的金属镁,因为 镁表面的氧化物及水分会影响到反应,根据实验的需要,如果较难发生反应,可以加 入碘、碘甲烷作为引发剂】。根据卤代烃的活性大小,来判断加入镁的表面积大,活 性的,镁的表面不宜过大,防止反应过于剧烈,对于活性相对较小的,要加入镁屑以 增加表面积。一般是采用丙酮清洗,倒出丙酮,然后再用%%的盐酸除去镁表面 氧化层薄膜,最后用乙醇洗涤,干燥而达到对镁的活化】。有时要根据反应的需要,西南交通大学硕士研究生学位论文 第 页 可能会加入少量的碘或,.二溴乙烷作为反应时的引发剂。 格氏试剂与氧气、水和二氧化碳容易发生反应,所以在实验中应尽量避免格 氏试 剂与氧气,水,二氧化碳的接触,导致格氏试剂不能正常使用,甚至失效。 格氏试剂在空气中,缓慢与氧气发生反应会生成烷氧基卤化镁,再经水解得 到醇, 。 其反应过程如图.所示。’ .????? 图.格氏试剂在空气中的反应过程 格氏试剂与水的反应如图.所示。 ????卜 图.格氏试剂与水的反应式 格氏试剂与二氧化碳反应机理如图.所示。 厂、 卜 、 ? 一 吖 \ ? 珧垠 图.格氏试剂与二氧化碳反应机理 制各格氏试剂时,卤化物不能过量,因为过量的卤代物可能会与制备的格氏试剂 发生偶联反应,导致不必要的副产物。尤其是当卤代物的活性较强时,晚发生偶联。 例如苄基型、烯丙型卤代物在制备格氏试剂时就很容易发生分子间偶联反应,因为这 类卤代物中存在共轭双键,其活性很强。在制备格氏试剂时,要用无水乙醚,市 售乙醚,要用金属钠干燥后使用,另外镁条要表面整理新鲜干净。为了减少副反应的 发生,在操作时应将卤代物慢慢加入到镁的无水乙醚溶液中,因为这样可以减少生成 的与卤代物而生成偶联产物,导致副产物的增加【纠。 在烧瓶中,加入无水乙醚溶液,再加入新鲜的镁条,取制备好的.溴. 烯丙基苯甲醚溶液加入到烧瓶中,反应 ,即可制备成格氏试剂。 无水乙醚 图. .溴.烯丙基苯甲醚制备成相应的格氏试剂西南交通大学硕士研究生学位论文 第 页 .. .溴..烯丙基苯甲醚合成机理 二 ‰丫 图.在对溴苯甲醚的位上生成格氏试剂的机理 乙基氯化镁,即反应中要用到的格氏试剂,在与对溴苯甲醚进行反应进程中, 格 氏试剂起到路易斯碱的作用,由于乙烷上.的酸性较末端炔烃酸性弱,容易被夺氢, 所以其反应可能是按图.所示机理进行。 ..偶联反应及反应机理 研究发现,以甲苯为溶剂,以为催化剂,进行交叉偶联,产率较高。 对位或者邻位有较强或强吸电子基时,吸电子基团能够加快氧化加成与交换金属化的 速率,产率也较高如图.所示。而与给电子基相连时,产率一般较低,并且需要 较高的反应温度。类催化剂的活性一般比类的催化剂要好些,但是,当底物上 有杂原子存在时,催化活性的降低,因为类催化剂容易被杂原子配位而形成络合 物。 审 图.对氰氯苯与对硼酸基甲苯在催化下的反应式。 .溴..烯丙基苯甲醚与.溴.一烯丙基苯甲醚在催化下发生偶联反 应。基反应机理可能如图.所示。催化剂参与反应分成四步机理可能为.烯基 镍络合物或者卤代烃和生成.芳基镍进行氧化加成反应;卤素配体或 者磷配体从络合物上脱离,使烯烃与镍配位,然后烯烃的基团插入到芳香基 或者烯基.之间;分子内的发生.消除;在碱性条件下,会除去,第 页 西南交通大学硕士研究生学位论文 催化剂再生其活性不变【蛔。 图.交叉偶联反应的机理 .小结 本章综合和厚朴酚的文献中的合成路线,指出其缺点,尽而设计出新的合成路线, 并对新合成路线中的各步反应进行机理分析。 本合成路线的创新点就是用吡啶过溴化物,在催化下,得到较高产率的.溴 .烯丙基苯甲醚。在转化率和选择性上取得了较大进步;偶联反应中,找到较佳催化 剂,来催化偶联反应;合成路线中反应步骤减少至五步,并且原料价廉易得。第 页 西南交通大学硕士研究生学位论文 鲁曼曼曼曼曼曼量曼鼍曼曼曼量量 第章实验部分 ?量量曼舅曼寡皇置曼皇曼曼量曼暑量量曼曼皇曼曼曼舅皇曼曼曼量曼皇曼曼一一一. .对溴苯甲醚的制备研究 对溴苯甲醚的制备,目前主要有两种合成方法,分别对两种合成方法加以讨论。 选用较好的合成路线。 第一种合成方法反应式如图所示。 , 一里四 您一乳?? 、 坚 父& 咖& 图对溴苯甲醚的合成方法 置于配有回流冷凝管斗、温度计和滴 具体操作步骤是将苯甲醚.. 液漏的三口烧瓶中,然后依次操作,加热苯甲醚至~。,再滴加入溴素, 逸出的溴化氢用水吸收,加毕,继续反应 ,待冷却后分出油层,洗涤至中性依 ,水洗,最后用无水氯化钙干燥,减压蒸馏收集? 次用%的氢氧化钠 的馏分,得到对溴苯甲醚。通过对反应温度进行研究,发现反应温度对产物产 率的影 响较大。其结果如表.所示。 表.反应温度对对溴苯甲醚产率的影响 根据反应温度做产物产率对比,当反应温度为?。时,对溴苯甲醚的产率是 最高,因此,在实验中,选择反应温度为~。,目标产物的产率最高可达到%, 当温度升高或者降低时,产率有较明显下降。所以最佳反应温度为。 得到对溴苯酚,再 第二种合成方法的具体的操作步骤是苯酚.第页 西南交通大学硕士研究生学位论文 将制备的苯酚置于回流冷凝管、滴液漏斗双口烧瓶中,加入 %的氢氧化钠溶 液,放热,要冷却到?以下,再加入硫酸二甲酯,升温至?,反应至上层液 变清亮透明,分出油层,洗至中性用 %氢氧钠,水洗,用无水干燥 得到对溴苯甲醚。其反应式如图.所示。 丫 挚等 对硫酸二甲酯用量对产率的影响进行分析,结果如表.所示。实验表明,硫酸 二甲酯的用量以计算量较好,由表.可知,硫酸二甲酯的用量,并没有提高对溴苯 甲醚的产率。 表硫酸二甲酯用量对产率的影响 产率慌 硫酸二甲酯的质量儋通过两种的合成方法来对比,方法不受硫酸二甲酯的影响,对反应温度 要求 对教师党员的评价套管和固井爆破片与爆破装置仓库管理基本要求三甲医院都需要复审吗 也 较低,相对方法来讲,反应条件更温和,容易操作,产率也有较大提高。由于两种 方法产率相差不大,根据实际条件选用方法来合成对溴苯甲醚。 . .溴.烯丙基苯甲醚的制备研究 .溴.烯丙基苯甲醚的合成是偶联反应中的反应之一。其反应式如图所示。 。图. .溴.烯丙基苯甲醚的合成反应式西南交通大学硕士研究生学位论文 第页 本文采用吡啶过溴化物作为溴代剂,并用催化进行溴代反应来制各.溴烯 丙基苯甲醚。具体的操作如下。 取. .烯丙基苯甲醚于 烧瓶中,慢慢向里面加入一定量的吡啶过溴 化物作为溴代剂,加入适量作为催化剂,反应 。减压蒸馏收集?的馏分, 为棕色液体,即为.溴一烯丙基苯甲醚。 对吡啶过溴化物的物质的量对产率的影响进行了分析,结果如表.所示。 表.吡啶过溴化物物质的量对产率的影响 .. 由表.可知慢慢加入吡啶过溴化物质的量,从. ,.溴.烯丙基 苯甲醚的产率先上升,当加入. 时,产率不再增加。 对反应时间对产率的影响进行分析。结果如表所示。 表.反应时间对产率的影响 反应时间 产率慌 表表明,反应时间为 ,目标产物的产率不再变化。 的吡啶过溴 通过表.,表对目标产物的产率的影响观察,发现加入. ,产率均达到最大,因此选用吡啶过溴化物的物质的量为, 化物,在催化下反应 . 为较佳反应条件。 的,反应时间西南交通大学硕士研究生学位论文 第页 . .溴..烯丙基苯甲醚的制备研究 .溴..烯丙基苯甲醚是偶联反应中的另外一个反应物。其合成路线如图所示。 合成中要用到格氏试剂,要现用现制。 /坚. 图 溴一烯丙基苯甲醚的合成 此合成路线中,要用到格氏试剂,由于格氏试剂活性很强,与水,氧气均能发 生 反应,容易失效,所以要做到现用现制。格氏试剂的制备如下。 表面清洁的镁条加入到烧瓶中, 取无水乙醚于烧瓶中,加入.. 再慢慢加入乙醇 ,即制备好格氏试剂。 . ,反应 .溴..烯丙基苯甲醚实验步骤如下。 取. .溴苯甲醚,加入到新制的乙基氯化镁中,四氢呋喃,控制温度? 左右,然后慢慢加入. ,减压蒸馏收集的馏分,得到 烯丙基溴,反应 棕黄色液体,即为一溴..烯丙基苯甲醚【。 ..反应温度 对反应温度进行分析。按照以上步骤进行实验操作,在只改变反应温度的情 况下, 看目标产物的产率变化状况,如表.所示。 表?反应温度对目标产物的产率的影响 由表.可知,反应温度对目标产率的影响较大,随着温度的上升,目标产物的 产率也相应的增加,当温度上升到?后,产率的变化不大,加热到?后,反应 西南交通大学硕士研究生学位论文 第页 一 变得剧烈,但产率却没有明显增加,反而略有下降。所以本实验操作的反应的 温度设 为?,较为合理。 ..反应时间 按以上操作步骤进行实验,在只改变反应时间的情况下,观察产物的产率情 况。 如表所示。 表反应时间对目标产物产率的影响 ?????一 反应时间 摩尔比化合物/与烯丙基溴 主要产物 产率瞄 由表可知,在只改变反应时间的情况下,伴随着反应时间的加长,目标产物 的产率也随着增加,在 内,目标产物所占比例相对少,当反应 以上时,产 率趋于平稳,增加的副度也大大下降,所以本实验操作只反应 是合理的。 由表,对反应温度及反应时间的分析可知,反应 ,反应温度为?是 合理的。 .偶联催化剂的制备研究 在交叉偶联催化剂中,最常见常用的是钯类与镍类。本文只对几种镍类催化剂作 了研究。主要研究其对偶联产物产率的影响,通过实验找到较佳的催化剂。并制备偶 联催化剂。第页 西南交通大学硕士研究生学位论文 ..镍作为催化剂 年,与各自均独立地发现,在催化作为催化剂下,取代 烯烃和芳烃与格氏试剂之间发生.偶联【引。偶联反应的通式如图 .所示。 』啦 图? 偶联反应的通式 其中表示一个离去基团,一般是卤素、氰基、烷硫基、四氟磺酸基等其它的离 去基团。反应是在.键不对称合成中点重要地位。研究发现,催 化剂对于,、、烷氧基、卤代烷烃及烷硫基取代的芳烃取代的芳香烃及烯烃与格 氏试剂的偶联有很好的效果,对于羰基、氰基等基团具有较差的兼容性是因为格氏试 剂很活泼。偶联反应对于格氏试剂上的双键则主要是生成、两种构型的混合物, 而对于卤代烯烃上的双键构型保持,具有立体专一性。加入丁二烯或者异戊二烯可以 较大副度的提高不容易发生交叉偶联的卤代烷烃进行偶联,产率以及选择性较好【。 ..二氯化镍作为催化剂 直接使用作为催化剂,由于活泼性大小不同,溴代芳烃比氯代芳烃的产率 要高,因为溴代烃比氯代烃的活性要强。在芳烃中,甲基取代在格氏试剂的不同位置 时,产率有所不同,在邻位时,产率比较高,在间位或者对位时,产率就比较低,并 且会生成%左右的偶联产物。这说明这个反应对于立体位阻敏感。如图.所示。 如岬旬 ,?, % ? . . 图甲基取代格氏试剂邻,间,对位时,对产率的影响 在催化下,卤代芳烃和格氏试剂的反应,有时可以发生卤素之间的交换, 而这种交换应该是通过中间体发生的【。当卤代烃上苯环的数目减少时,发生 卤素间的交换产物的产率同样会减少。格氏试剂的立体位阻对发生卤素交换影响不 大。此外,溴代芳烃和碘格氏试剂的反应要比氯代芳烃和溴格氏试剂的反应更容易发西南交通大学硕士研究生学位论文 第页 生卤素间的交换。加大格氏试剂的用量可以减少副产物,以提高产率,但是在加大格 氏试剂量时,也要控制在~定的范围内,不能加入过量的格氏试剂,否则会产生一 定的对偶联产物,也会影响到产率。如图.所示。 , ......二:? 孙?寸 % 图.二氯化镍对交叉偶联的影响 ..以镍的络合物作为催化剂 例如,卤代苯和格氏试剂.丁基镁进行交叉偶联反应时,要用手性配体的镍催化 剂。如图.所示。 断.:竺坚 ?二二二二? 奉吗 ? ? 午? 广彳呻 厂午四 厂 啦呻 厂 ’ ? 卜晶 ?卜出 噼蒜三絮胁池删 图手性配体的镍作催化剂时的合成反应 偏向两种对映异构体中的一种,会产生异构产物【】。但是氟代芳烃上.键很稳 定,需要一个具有富电子的金属原子中心来激发键,才能发生与格氏试剂偶联, 空间位阻越大的配体越有利于这类反应。当选用空间位阻大的配体作为催化剂时,氟 代苯和溴格氏试剂的偶联产率会很高,大多在%以上【。作为催化剂不仅能够 降低反应的成本,而且能够弥补催化的种种不足。目前有关催化的偶联反应仍 然是有机化学研究中的一个热点。第页 西南交通大学硕士研究生学位论文 ..偶联催化剂的制备 将. 冰醋 六水合二氯化镍溶于水中,加入. 三苯膦,溶于 酸的溶液中,室温下反应 ,反应液中有橄榄绿微晶析出。过滤,用冰醋酸洗 涤, 置于硫酸或氢氧化钾干燥器中真气干燥,得暗蓝色晶体. ,产率%。 ..偶联催化剂对产率的影响 在实验中采用镍类作为偶联催化剂,分别用镍,二氯化镍,苯基膦二氯化 镍作催化剂来实验,并从中来筛选较佳的催化剂。催化剂对产物的产率的的 影响见 表.所示。 表.催化剂对目标产物产率的影响 产率瞄 催化剂 由表.可知,苯基膦二氯化镍作为催化剂时,产率较高,达到%。双 三苯基膦二氯化镍的结构图如图所示 图 苯基膦氯化镍的结构 .和厚朴酚的制备研究 本合成路线是通过两个反应物进行交叉偶联反应制备,首先得到和厚朴酚的甲醚 溶液,在甲苯中,.加入过量,加热,去甲基化,得到和厚朴酚。其反应式如图 所示。西南交通大学硕士研究生学位论文 第页 图?和厚朴酚的合成 ? 具体的合成步骤如下。 取 无水乙醚于 烧瓶中,再加入. ,然后将制好 镁条,浸泡 的.溴.一烯丙基苯甲醚慢慢加入,反应 ,将.溴..烯丙基苯甲醚制成格氏试剂, 然后将制得的.溴.烯丙基苯甲醚加入其中,反应 ,减压蒸馏出?以下馏分, 除去溶剂、未反应完全的.溴..烯丙基苯甲醚及.溴..烯丙基苯甲醚的格氏试剂, 剩余物为和厚朴酚的甲醚混合物,加入水 ,然后用乙酸乙酯萃取,无 水硫酸镁干燥。抽滤,减压浓缩,柱层析分离,得到和厚朴酚的甲醚溶液,在甲苯中, 加入过量的,加热,去甲基化,反应 。反应完全后,混合物用 萃取,无水硫酸钠干燥。蒸除 ,剩余物硅胶柱层析,用石油醚:乙酸乙酯 :,‖洗脱,得到白色固体化合物和厚朴酚。测定熔点为.?,文献【值为 .。 ,鉴定与文献【】对照,确定为和厚朴酚。本文对交 叉偶联反应中反应时间,一溴..烯丙基苯甲醚与.溴.烯丙基苯甲醚摩尔比分 析。 表.反应时间对和厚朴酚产率的影响 产率肱 反应时间 拍 如 约 如 加 鲐 弱 他 ? ?西南交通大学硕士研究生学位论文 第页.曼 表 溴.