生长抑素抑制剂——半胱胺的促生长作用机理及应用

生长抑素抑制剂——半胱胺的促生长作用机理及应用 生长抑素抑制剂——半胱胺的促生长作用机理及应用谢申伍 贺喜 张石蕊 为促进动物快速生长，提高经济效益，人们通过各种途径来提高动物生长速度及胴体品质。首先是类固醇类激素曾经在动物生产中广为应用，但由于此类激素在动物体内可以残留，且无种属专一性，人食用含有该类激素的动物产品后，会对人体健康带来严重危害，因此此类激素已经在欧美等许多国家被禁止使用。同时人们注意到下丘脑一垂体一靶器官上有关激素及受体组成的神经内分泌轴是动物生长和生产的调节中心。而生长激素(GH)是生长轴的中心环节，是调节生长的主要激素。生长激素属于蛋白质激素，在体内主要由腺垂体分泌。它可以加速体内蛋白质的合成，减少脂肪沉积，促进动物的生长。其合成和分泌受生长激素释放激素(GHRH)和生长抑素(SS)双重调控。GH的分泌量取决于这两种肽类激素的兴奋和抑制程度的平衡。其中SS是由下丘脑。大脑、胃肠道和胰岛等分泌的肽类激素，广泛分布于动物各组织中，其氨基酸序列在各种动物体内都是相同的，无种属特异性。所以人们围绕生长激素不断的探索新的促进动物生长的方法。其中包括外源注射GH、GHRH及生长激素抗体;主动免疫SS，SS基因 工程 路基工程安全技术交底工程项目施工成本控制工程量增项单年度零星工程技术标正投影法基本原理 疫苗的使用;免疫调节GH受体活性等一系列 措施 《全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观软件质量保证措施下载工地伤害及预防措施下载关于贯彻落实的具体措施 。这些技术在理论上能取得促生长效果，但由于其经济效益、使用方便性及副作用等方面的原因，未能在实际生产中推广应用。自1981年Szabo等发现半胱胺能有效地耗竭生长抑素以来，国内外许多学者对半胱胺作为生长抑素抑制剂的应用效果做了大量研究。本文主要就半胱胺的促生长机理及应用作一综述。 1半胱胺的理化性质及生物学功能 半胱胺(Cysteamine)又称β-巯基乙胺(简称CS)，相当于半胱氨酸的脱羧产物。其分子式为C2H7NS,77(15，化学结构式为HSCH2CH2NH2，为白色结晶，熔点为99,100?，易溶于水及醇，呈碱性反应，在空气中易氧化成为二硫化物。由于其游离碱基的不稳定性，一般制成盐酸盐C2H7NS?HCl。半胱胺可化学合成，也可从动物毛发中提取。 半胱胺是辅酶A的组成部分，广泛存在于动植物组织中。据有关资料估计，正常生理条件下成年人(60kg)体内内源性半脱胺可高达26(2,30(6mg。它在消化道中被吸收，并在体内发挥多种生理功能。半胱胺主要参与机体下列机能:糖、脂肪和蛋白质代谢;合成激素和神经递质;肝脏解毒。 半胱胺直接消耗体内组织的生长抑素，减弱对生长抑素分泌的抑制作用，使体内生长激素和胰岛素浓度升高。GH浓度升高促进IGF-I分泌进而刺激动物生长、泌乳，提高动物生产性能，提高胴体品质和瘦肉率，降低饲料消耗，并且在应激状态下能阻滞因应激导致生长激素含量降低，从而起到抗应激的作用。 半胱胺在体内是合成牛磺酸的原料，它通过合成牛磺酸维护机体功能，可替代蛋氨酸和胱氨酸合成牛磺酸。因为牛磺酸是必需营养素和细胞保护剂，它具有促进动物生长，防治动物心血管和中枢神经系统疾病，维护视觉、免疫系统和生殖系统正常功能的作用。 半胱胺本身具有抗氧化功能。同时，它还提高血液谷胱甘肽浓度，谷胱甘肽是体内主要抗氧化物质。半胱胺自身还通过谷胱甘肽起到抗氧化、增强免疫功能的作用。 半胱胺可以抑制肝癌、腺胃癌细胞的增殖，降低其致病性。在临床上，半胱胺还用于治疗放射病、胱氨酸病、扑热息痛中毒和四乙基铅中毒。 2半胱胺对动物有关激素的影响 2(1降低生长抑素的活性 湖羊十二指肠瘘管灌注半胱胺，5d后血浆SS浓度降低33.7,(韩正康，1996)。给大鼠口服半胱胺，血清、下丘脑、垂体、胃窦粘膜和十二指肠SS含量分别降低39(60,、 21.20%、 44.40,、81(10,和55(00,(林玲，1991)。王艳玲(1997)报道，肉仔鸡口服半胱胺100mg,kgBW，血液中SS降低707,。刘皙洁(2000)用绵羊试验结果 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明口服半胱胺6d内，外周血SS降低22.70,。艾晓杰(1998)研究结果表明，小鹅日粮中添加半胱胶 100mg ,kgBW，血浆中 SS降低19(64,。 2(2提高生长激素的含量 使用半胱胺显著影响生长激素的分泌。湖羊十二指肠瘘管灌注半胱胺，5d后血浆GH水平升高124.2,(韩正康，1996)。给大鼠口服半胱胺，血浆GH含量提高107(41,(林玲，199n。刘皙洁(2000)用绵羊试验表明口服半胱胺6d内，外周血GH升高56(20,。艾晓杰(1998)研究结果表明，小鹅日粮中添加半胱胺(100mg,kgBW)，血浆中 GH升高50. 00%。周玉传等(2002)对高邮鸭喂以100mg,kg BW的半胱胺，结果发现血清GH水平显著高于对照组。 2(3影响胰岛素的含量 湖羊十二指肠瘘管灌注半脱胺，5d后血浆胰岛素水平升高144(10,(韩正康，1996)。刘皙洁(2000)用绵羊试验结果表明口服半脱胺6d内，外周血液胰岛素水平升高。 2(4对其它激素分泌的影响 半胱胺影响胃泌素、甲状腺激素T3和T4的分泌水平，但不同动物结果差异很大(韩正康，1996;林玲，1991)。刘皙洁(2000)用绵羊试验结果表明口服半胱胺6d内，外周血IGF,I升高45(30,。艾晓杰(1998)研究结果表明，小鹅日粮中添加半胱胺 (100m,kgBW)，血浆中IGF,l升高62(8,、β一内啡肽升高44(55,、TSH降低32(32,、T4下降14(72%。而T3升高26(80,。香猪胃瘘管灌注半胱胺(80mg,kgBW)血液胃泌素水平升高(刘皙洁，1998)。艾晓杰等(2001)以60mg,kgBW的量一次给成年湖羊口服半胱胺，结果发现T3、T4、促甲状腺素和胰岛素的水平均升高。 3调节蛋白质代谢 刘宗柱(1996)报道，湖羊十二指肠瘘管灌注半胱胺，瘤胃微生物蛋白质合成加快，微生物蛋白态氮含量升高24.41,，过瘤胃蛋白质提高14,，血液尿素氮浓度降低35(65,。人工瘤胃培养液中加入半胱胺后氨氮浓度降低28(69,，微生物蛋白质(MCP)浓度提高9(07%(刘宗柱，1998)。单胃动物也得到类似结果。林玲(1991)报道，仔兔口服半胱胺血清尿素氮含量降低26(22,。同样，肉仔鸡口服半辅脓血清尿素氮含量下降6(84,(韩正康，1992)。 4半胱胺的促生长作用机理 4.1直接途径 通过使血液中GH水平升高来达到促生长的目的。CS具有间隔2,3个碳原子的巯基和氨基等活性基团，能直接与SS分子作用。SS是一种调节肽，以14肽(SS,14)为主，并包括28肽(SS,28)、SS,28(1,12)及生长抑素原等多种分子形式。SS有一个分子内二硫键(位于SS,14的第3和第4位，或SS,28的第17和第28位的半胱氨酸残基之间)，它对调节肽的生物活性及免疫活性都很重要。而CS可直接与SS分子作用，打开SS分子内的二硫键，并进而形成分子间混合二硫键或与蛋白质形成混合二硫键，从而使之免疫活性与生物活性降低。此结论可以解释同样具有二硫键的催乳素被半胱胺耗竭，但不能合理解释为何具有相似结构的加压素不被耗竭。SS的免疫活性及生物活性被CS破坏后，解除了其对GH的抑制作用，从而使垂体前叶分泌GH进入血液，促使GH水平升高。 4(2多巴胺(DA)途径 Terry等(1985)发现，CS除了抑制SS外，还具有较强的多巴胺羟化酶(DBH)抑制作用。DBH催化DA向去甲肾上腺素(NE)转化，DBH被抑制导致DA蓄积，DA具有强烈的促GH合成和分泌的作用。从而使GH水平提高，达到促生长目的。 4(3 β一内啡肽(β,END)途径 CS抑制SS，使血液中β-END水平升高。β,END促进哺乳动物下丘脑生长激素释放因子(GHRF)释放，从而刺激GH的释放，提高血液总GH水平。 4(4 GH与IGF,I的协同促生长作用 动物的生长是由遗传、营养和激素综合调控的，而胰岛素样生长因子(IGF,I)作为生长激素多种生理作用的调控者，在动物生长中发挥着重要作用。GH的很多生物学作用都是由生长介素介导的，间接作用于靶细胞。大量研究表明，垂体分泌的GH并不直接促进生长，而是在与受体结合后诱导肝细胞产生IGF,I。在体内IGF一I似乎是生长激素刺激纵向骨骼生长的重要介质，它是一种促细胞分裂素，诱导细胞分化，促进DNA合成和细胞分裂，从而导致蛋白质合成增加与生长速度加快。IGF,I主要作用于骨骼肌和脂肪组织。大量试验表明，IGF,I通过促进葡萄糖和氨基酸进入组织，刺激肌肉中蛋白质的合成和肌肉生长，同时也促进骨骼肌细胞的分裂，提高动物的日增重，改善动物的胴体品质。 4(5通过改变胰腺、胃肠道等器官活动变化达到促生长作用 SS以多种方式参与机体内分泌、胃肠道及神经系统功能的调节，但主要以抑制性为主。SS对GH、胰岛素、甲状腺激素、胃泌素、胰岛素样生长因子以及促甲状腺素、β,END等有不同程度的抑制作用。SS对于胰腺、胃肠道的分泌及运动吸收等活动都有抑制作用。一旦SS被CS所耗竭，胰腺、胃肠道等器官相应的活动就会加强，使机体的消化吸收和合成代谢增强，从而促进动物生长。 5半胱胺在动物生产中的应用 半胱胺的促生长作用主要是通过降低或消除动物体内生长抑素(SS)水平来实现的。当体内的SS降低时，SS对多种参与机体合成代谢和消化功能相关激素的抑制作用及SS对肠管的舒张作用减小，使GH、IGF、CCK、胃泌素、甲状腺素、胰岛素等激素以及胰酶、胃蛋白酶等消化酶大量分泌，肠管运动加强，使机体的消化吸收和合成代谢增强，从而促进机体生长。由于半胱胺无种属的特异性，其结构在各种动物体内基本相似，因此动物可通过饲喂半胱胺来降低体内SS水平进而达到促进生长的效果。 5(l半胱胺的使用方法及用量 近年来的研究表明，不同剂量的半胱胺对消化道黏膜的作用完全不同。高剂量的半胱胺会导致动物消化道出现溃疡，而低剂量半胱胺却对消化道黏膜有保护作用(江建英，1987)。皮下注射300mg,kg体重的半胱胺可诱发大鼠十二指肠溃疡;皮下注射90mg,kg体重的半胱胺则不会诱发溃疡;皮下注射150mg,kg体重的半胱胺对胃黏损伤有保护作用，但连续注射4d则加重溃疡。因此，使用半胱胺作为动物促生长剂时，选择适宜的剂量非常重要。林玲等研究发现，大鼠及幼兔口服100mg,kg体重的半胱胺均未见胃及十二指肠损伤。丁宏标等试验发现，70,80mg,kg体重是半胱胺用作猪的促生长有效剂量。此外，研究发现，半胱胺对SS的作用具有剂量一时间依赖性，一般使用半胱胺一周后机体SS水平恢复正常。通过对大鼠、家兔、肉鸡、猪、羊等的研究结果得出，70,80mg,kg体重是半胱胺用作猪的促生长有效剂量，肉鸡等肉禽饲料中的半胱胺的添加剂量为100mg,kg体重，反刍动物为100mg,kg体重，通常5,7d使用1次，连续使用2,3周效果较好。权志中等(2002)在生长肥育猪的日粮中添加150g,t饲料的半胱胺并连续饲喂能显著提高猪的生产性能。陈安国等(2002)在猪的生长期日粮中添加 200g,t饲料的半胱胺，肥育期添加250g,t饲料的半胱胺并连续饲喂能显著提高猪的生产性能并改善胴体品质。此外，由于半胱胺游离碱基的不稳定性，在空气中易氧化成为二硫化物，因而在饲料中以不同剂型添加时，饲喂效果有差异。安风奖(2002)在饲料中分别添加半胱胺、半胱胺糊化淀粉包被和半胱胺流基磷酸二乙酯盐酸盐饲喂瘦肉型猪，结果以半胱胺糊化淀粉包被效果最好，添加半胱胺次之，半胱胺琉基磷酸二乙酯盐酸盐最差。 5(2半胱胺在养猪生产中的应用效果 刘皙杰等(199)研究了半胱胺对香猪胃液分泌、血液胃泌素和SS水平的影响。选用装有长久性隔离小胃和颈静脉导管的5头雄性香猪，由大胃瘘管灌注半胱胺(80mg,kg体重) 后，小胃胃液分泌量校对照期大幅度增加(P,0(01)。胃泌素水平明显升高(P,0.01);血液生长抑素水平降低(P,0(01)。试验结果显示半胱胺耗竭生长抑素，使胃泌素水平升高，从而促进了胃液的分泌。 韩剑众等(1998)用半胱胺(80mg,kg体重)饲喂28日龄断奶乳猪至45日龄，每周1次，至45日龄，试验组比对照组增重提高21.60,。此外，丁宏标(1994)指出，日粮按70mg,kgBW添加半胱胺，二元杂交猪日增重提高12(70,、料重比降低10(52,。 韩剑众等(2000)用80mg,kg体重半胱胺喂45日龄杜长大小猪，每周1次，试验期40d，结果表明:试验组增重提高12(59,(P,0(05)，料肉比下降7( 67,(P ,0( 05)。和对照组相比，试验组 SS下降56(45,(P,0(05)，而GH、T3、T4分别上升136(95%、26(53,、17.71,(P,0(05)。 陈安国等(2002)选用288头35kg左右的杜长大三元杂交猪，研究半胱胺的不同添加方式对生长肥育猪生长性能、胴体品质、消化酶活力和血液生化指标的影响。试验猪分成3组，试验期分生长期和肥育期两个阶段。生长期:对照组饲喂生长猪基础饲粮，试验1组在饲喂基础日粮的同时，每间隔6d添加一次半胱胺，每次1200mg,kg;试验D组在基础日粮中添加200mg,kg半胱胺。肥育期:对照组饲喂肥育猪基础饲粮，试验1组在饲喂基础日粮的同时，每间隔6d添加一次半胱胺，每次1500mg,kg;试验?组在基础日粮中添加250mg,kg半胱胺。试验结果表明:间断性添加与连续性添加对猪生产性能和胴体品质影响差异不显著。35,90kg阶段，I、?组平均日增重分别提高4(8,(P ,0(05)和4(2,(P,0(05);瘦肉率分别提高5(42,(P,0(05)和4(63,(P ,0(05);脂肪率分别下降9(52,(P,0(05)和8(53,(P,0(05);屠宰率分别提高1(84,和2(36,;?组总蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶分别提高22(5l,、22(88,、29(48,(P,0.05),?组总蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶分别提高29(64,、17(10,、23(34,(P,0(05);I组GH、T3、GAS分别提高31(11,(P ,0(05)、 24.59,(P ,0(05)和22(87,(P,0.191)，?组GH、T3、GAS分别提高24(44,(P,0(05)、21(31,(P,0.05)和31(44%(P,0(084)。 安风英(2002)研究了不同剂型的半胱胺对瘦肉猪生长性能的影响。试验1、2、3组每间隔5d在日粮中分别添加100mg,kg体重的半胱胺。半胱胺糊化淀粉包袱和半胱胺流基磷酸二乙酯盐级盐。试验结果表明，试验1、2、3组日增重分别较对照组提高14(74,、15(61%(P,0(O1)和7(59,(P,0(05)。料重比试验1、2、3组分别校对照组降低9.77,。 10(23,和4(23,。日粮中补加等量不同剂型的半胱胺对猪生产性能的影响有差异。 5.3半胱胺在家禽生产中的应用 韩正康等(1992)给21,40日龄红布罗肉用仔鸡口服100mg,kg体重的半胱胺，每周一次，结果增重提高5(3,(P,0(05)，料肉比下降5(7,(采食量不变)，血清SS明显下降(P,0(01)，血脲氮含量显著低于对照组(P,O(05)。 韩正康等(1992)发现32,58日龄红布罗肉用仔鸡口服80mg,kg体重的半胱胺，每5d一次，增重提高7(9,(P,0.025)，胴体重超过5( 5,(P ,0(05)，腹脂,胴体重比值下降20(5,。 王艳玲等(1993)报道，30,58日龄雄性红布罗肉用仔鸡口服100mg,kg体重的半胱胺，每周一次，增重提高11(5,，血液、肌胃、十二指肠的SS分别下降69(2,、63(8%、45(7,。 韩剑众等(2000)研究发现饲料中添加半胱胺的29,57日龄黄羽肉鸡增重提高14.7,(P,0(05)，血液SS下降65(3,，T3、T4分别升高12.5,和9(7,，GH升高4.5,。 吴建设等(2001)研究发现，饲料中添加半胱胺的1,15日龄中华宫廷黄鸡雏鸡试验组、国际组、对照组总增重分别为120(75g、112(03g、1ll(55g，试验组较之分别提高7.78%(P ,0(05)和8(25,(P,0(05);料重比分别为l(97、1(97和2(03，试验组较之分别下降1(97,和1(43,。 崔立等(2002)在305,335日龄海兰父母代产蛋鸡基础日粮中添加 400mg,kg饲料的半胱胺，结果产蛋率、种蛋率和料蛋比分别提高3(86,(P,0(05)、5(64,(P,0.01)和9(74,(P,0(01)，畸蛋率和破蛋率分别下降34.1,和51.0,，差异极显著。 周玉传等(2002)在5一33日龄雄性高邮鸭饲料中添加 100mg,kg体重的半胱胺，每周一次。试验结果:整个饲料期平均日增重提高4.53,，料肉比下降4.03,，血清IGF,I水平试验组(229.88?8.69)μg,l高于对照组(202(31?7.10)μg,l(P,0(05，n=10);血清 GH水平试验组(0(54? 0( 03) μg,l显著高于对照组(0(45? 0(02)μg,l(P,0(05，n, 9)。 艾晓杰(1999)报道，杂交维鹅日粮按100mg,kgBW添加半胱胺，体增重提高28(82,、饲料转化率提高21.70,。 5(4半胱胺对反刍动物的应用效果 韩正康等(1996)对公绵羊十二指肠瘘管灌注80mg,kg体重半胱胺5d后外周血液血浆SS浓度下降33(68,(P,0(05)，胃泌素、GH、胰岛素水平分别升高23.9%(P,O(05)、124.2,(P,O(01)和144.08%(P,0.01);T3、T4分别升高71(8,(P,0(01)和17(55%(P,0(05);β-END第3d升高58(11%(P,0.01)，第5d回落(P,0(01)。刘宗柱等(1996)对4头雄性湖羊(30kg)十二指肠疫管灌注80mg,kg半胱胺，结果十二指肠食糜流量增加15.81,(P,0(05)，十二指肠TN增加16(36,(P ,0(05)，其中 MCP,N增加28(57,(P,0(05)，表现过瘤胃蛋白(BPN)增加 14(44,(P,0(05)，而NH3,N下降20(33,(P,0(05)，TVFA无明显变化，血液尿素氮下降35(65,(P ,0(01)。 艾晓杰等(2001)给4头成年湖羊(40kg)口服60mg,kg体重半胱胺自身前后对照，结果第1、3、5d，血浆SS水平下降26.20,(P,0(05)，21(27,(P,0(05)和31(56%(P,(01);第l、3d，T3分别升高48(28,(P,0(01)和42(53,(P,0(01)，第l、3、5d，T4分别升高30(19,(P ,0(05)，31(13,(P,0.05)和 63(30,(P,0.05)，促甲状腺素3d升高65(34,(P,0.01)，胰岛素水平有明显升高(P,0(01)。 王艳玲等(1999)在荷斯坦牛的基础日粮中添加半胱胺，使日产奶量比对照组提高7(6%(对照组14:53(9kg,头，试验组15: 64.3kg,头，P,0(05)，而奶牛采食量无明显变化。试验组饲料转化率比对照组明显提高，半胱胺对乳胀率无明显影响。此外，李振田(1997)试验结果表明，奶牛日粮按100mg,kgBW添加半胱胺，奶牛产奶量提高7(20,。 6 半胱胺的应用优势 近年来人们利用免疫中和技术中和体内的SS或者直接饲喂激素如 GH、GRHF以促进动物生长，但由于技术难度大、成本高、给药不方便等原因，至今难以在生产中推广应用。半胱胺作为生长抑素抑制剂，在体内外均可特异地和生长抑素结合，降低体内生长抑素水平，促进畜禽生长。半脱胺与GH和GHRF比较，有下列优点:?半胱胺不存在种属特异性，GH有明显的种属特异性，而绝大多数动物SS的结构相同，以半胱胺改变SS水平促进生长，理论上讲各种动物都有效，试验也证实了这一优点;?半胱胺给药方便。GH为蛋白激素，GHRF为肽类激素，在消化道内会被分解破坏，达不到应有的效果，已有的研究均以注射给药来促进生长，但操作麻烦，难以在生产中推广应用。半胱胺可拌在饲料中，适宜于生产应用;?GH、GHRF成本高，而半胱胺为一种简单化合物，可以化学合成，也可以从毛发中提取，成本远远低于GH、GHHF，适合做饲料添加剂，有良好的经济效益。 7半胱胺作为饲料添加剂产品开发应用存在的问题 半胱胺对SS作用具有剂量时间的依赖性与可逆性。一般使用一周后，机体SS水平恢复正常，而如果在日粮中连续添加，则会导致动物消化道的溃疡，从而导致采食量下降并干扰半 胱胺的作用效果;半胱胺同样可以耗竭催乳素，抑制多巴胺羟化酶(DBH)，这样肯定影响生长轴(下丘脑一垂体一靶器官上有关激素及受体组成的神经内分泌轴)的正常功能，存在一定的副作用;产品的稳定性及气味的一些问题。由于半胱胺极易被氧化，且裸露氨基适口性较差，加工制备过程中有特殊气味，这些都是半胱胺作为商品添加剂开发应注意的问题。 综上所述，尽管半胱胺作为饲料添加剂商品开发有一些不足，但由于其无种属特异性，不需以注射等方式添加，生产成本相对低廉，且应用效果明显等优点，决定了半胱胺作为一种新型促生长添加剂必将得到市场的认可，促进畜牧业的发展。 中华小吃论坛www.ku162.com 学习中国所有美味小吃技术就上www.ku162.com