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第十章 T淋巴细胞

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第十章 T淋巴细胞第十章  T淋巴细胞 ( T lymphocyte) 第一节  T淋巴细胞的分化发育 T细胞表面的重要免疫分子,如TCR、CD3、CD4、CD8等的表达是在T细胞分化发育的不同阶段,经受复杂而严密的调解下进行的。 一、T细胞在胸腺中的发育 胸腺 发育、分化 淋巴干细胞          胸腺细胞                  成熟T细胞→离开胸腺 胸腺微环境:由胸腺基质细胞、细胞外基质和细胞因子构成,是T细胞发育分化的必要条件。 胸腺微环境促进胸腺细胞的存活和分化的机制包括: ①胸腺基质细胞分泌细胞因子或...

第十章   T淋巴细胞
第十章  T淋巴细胞 ( T lymphocyte) 第一节  T淋巴细胞的分化发育 T细胞 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 面的重要免疫分子,如TCR、CD3、CD4、CD8等的表达是在T细胞分化发育的不同阶段,经受复杂而严密的调解下进行的。 一、T细胞在胸腺中的发育 胸腺 发育、分化 淋巴干细胞          胸腺细胞                  成熟T细胞→离开胸腺 胸腺微环境:由胸腺基质细胞、细胞外基质和细胞因子构成,是T细胞发育分化的必要条件。 胸腺微环境促进胸腺细胞的存活和分化的机制包括: ①胸腺基质细胞分泌细胞因子或其他介质,如IL-7、肽类分子胸腺激素、胸腺素、促胸腺生成素等。 ②胸腺基质细胞表达粘附分子与胸腺细胞上相应分子结合的刺激作用。 在这些因素作用下,依据CD3及CD4和CD8的表达,胸腺中的T细胞经历 双阴性 双阳性      3个阶段 单阳性 功能性TCR的表达、 获得        自身MHC限制性、    成为成熟T细胞。 自身免疫耐受性, ①双阴性(DN)阶段 细胞膜分子:CD3low  CD4ˉCD8ˉ TCRˉ 事件:β链基因重排(D-J重排→V-DJ重排) ②双阳性(DP)阶段 细胞膜分子:CD3lowCD4+ CD8+ TCR+( β/pTα→β/α) 事件:α链基因重排、表达 阳性选择→获得自身MHC限制性 ③单阳性(SP)阶段 细胞膜分子:TCR+ CD3+ ,    CD4+CD8- CD4-CD8+ 事件:阴性选择→获得自身免疫耐受性 获得①功能性TCR的表达、②自身MHC限制性、③自身免疫耐受性是T细胞在胸腺发育过程中最核心的事件。 每个T细胞克隆通过其抗原受体TCR特异性识别相应抗原,所有T细胞克隆组成T细胞库,赋予了免疫系统可识别周围环境中几乎所有抗原的潜力。 1.TCR的发育(主要指αβT细胞) (1)胸腺细胞在CD4ˉCD8ˉ 阶段β链基因开始重排(D-J→V-DJ); (2)重排后开始表达,并与替代α链(pTα)组装成pTα:β受体,表达在pre-T细胞表面,此后T细胞分化为CD4+ CD8+阶段,并且α链基因发生V-J重排; (3)α链开始表达,与β链组成功能性TCR,然后可发生阳性选择分化为单阳性的T细胞。 2.T细胞发育过程中的阳性选择( positive selection ) 被 选 择 的 细 胞:    DP 选    择    部    位:    胸腺皮质 起选择作用的细胞:主要是胸腺上皮细胞 选择过程:  D P                                  胸腺上皮细胞        S P TCRαβ→低亲和力结合  MHCⅠ分子→CD8+T细胞→ CD3+                                              MHCⅡ分子→CD4+T细胞 CD4+      →不 能 结 合  MHCⅠ/Ⅱ类分子  → 凋亡 CD8+      →高亲和力结合MHCⅠ/Ⅱ类分子→ 凋亡(直接阴性选择) 阳性选择的意义:T细胞获得自身MHC限制性 (淘汰了不能与自身MHC分子结合的细胞!) 3.阴性选择(negative selection) 被 选 择 的 细 胞:  SP 选    择    部    位:  胸腺皮髓交界处、髓质 起选择作用的细胞:胸腺树突状细胞、Mφ 选择过程: S P                                      胸腺DC、Mφ CD8+T→高亲和力结合自身肽-MHCⅠ类分子→ 凋亡或无能 → 不  结  合    自身肽-MHCⅠ类分子→成熟CD8+T细胞 CD4+T→高亲和力结合自身肽-MHCⅡ类分子→凋亡或无能 → 不  结  合    自身肽-MHCⅡ类分子→成熟CD4+T细胞 阴性选择的意义:使T细胞获得自身免疫耐受性 (淘汰了对自身抗原肽反应的T细胞!) 二、T细胞在外周免疫器官中的分化发育 从胸腺进入外周淋巴器官尚未接触抗原的成熟T细胞称初始T细胞( naive T cell ),定位于胸腺依赖区。 (这一归巢过程与趋化因子和粘附分子有关。) T细胞在外周淋巴器官与抗原接触后,最终分化为具有不同效应功能的 (效应)T细胞亚群、调节性T细胞、记忆T细胞。 第二节    T淋巴细胞的表面分子及其作用 一、TCR-CD3复合物 (一)TCR的结构和功能 1.T细胞抗原受体(T Cell receptor,TCR)的特点 为所有T细胞表面的特征性标志,以非共价键与CD3分子结合,形成TCR-CD3复合物。        (P99,图l0-2) TCR-CD3复合物为T细胞特有(唯一)! TCR只能特异性识别APC(或靶细胞)表面的抗原肽-MHC分子复合物(pMHC),既识别抗原肽(表位),又识别自身MHC分子的多态性部分,即MHC限制性。 2.TCR的多肽链 是由两条不同肽链构成的异二聚体,构成TCR的肽链有α、β和γ、δ四种。根据所含肽链的不同,TCR分为两种类型(T细胞的亚型 )TCRαβ          TCRγδ 3.TCR肽链的结构 TCR的两条肽链均是跨膜蛋白,由二硫键相连。肽链胞外区各含:一个可变(V)区, 一个恒定(C)区。两条肽链的V区是TCR识别抗原肽-MHC复合物的功能区。(TCR类似于Fab片段!) 注:TCR V区与Ig V区结构相似,两条链也是各有3个CDR,CDR1和CDR2识别提呈抗原的MHC分子和抗原肽的两端,CDR3识别抗原肽(表位)的关键氨基酸残基。 4.TCR与CD3的结合方式 肽链的跨膜区具有带正电荷的氨基酸残基(赖氨酸和精氨酸),通过盐桥与CD3分子的跨膜区连接,形成TCR-CD3复合体。 TCR的两条肽链胞质区很短,不具备传导活化信号的功能,其功能是特异性识别抗原(所产生的活化信号由CD3分子传导至T细胞内)。 (二)CD3分子的结构和功能  1. CD3分子具有五种肽链,γ、δ、ε、ζ及η,其跨膜区带负电荷的氨基酸残基(天冬氨酸)与TCR带有正电荷的氨基酸残基形成“盐桥”。    (图10-1) γ、δ和ε肽链的胞外区各有一个形成Ig样折叠的结构区(属于IgSF)。 ζ和η肽链的细胞外区很短,以二硫键连接,形成ζζ二聚体或ζη二聚体。 2. CD3分子的两种组合: γε、δε、ζζ (6条肽链)                  γε、δε、ζη 3.γ、δ、ε、ζ和η肽链的胞浆区较长,均有免疫受体酪氨酸活化基序( ITAM ,immunoreceptor tyrosine-based activation motif)。 ITAM基序由18个氨基酸残基组成,其中含有2个YxxL/V(x代表任意氨基酸)保守序列。 ITAM中酪氨酸残基(Y)被蛋白酪氨酸激酶(PTK)p56lck磷酸化后,可募集其它含有SH2结构域的PTK酶(如ZAP-70),这是T细胞活化信号传导过程早期阶段的重要生化反应步骤之一。 4.CD3分子的功能:转导TCR识别抗原所产生的活化信号。 二、CD4分子和CD8分子 成熟的(αβ)T细胞一般只表达CD4或CD8分子,即CD4+T细胞或CD8+T细胞。 (一)CD4 1. CD4分子是单链跨膜蛋白。 ? 胞外区具有4个Ig折叠样结构域,其中远膜端的2个结构域能够与MHCⅡ类分子的β2结构域结合( MHCⅡ类分子限制性)。 ? 2. CD4分子还是HIV囊膜糖蛋白gp120受体,与CD4分子结合是HIV侵入并感染CD4+T细胞或Mφ的机制之一。 (二)CD8:CD8分子由α和β肽链组成。α和β肽链的细胞外区各含一个Ig折叠样结构域,能够与MHCⅠ类分子的α3功能区结合(MHC Ⅰ类分子限制性)。 (三)CD4和CD8的功能 1.是T细胞的辅助受体(coreceptor) CD4分子→MHCⅡ类 CD8分子→MHCⅠ类分子的结合,可增强T细胞和APC或靶细胞之间的相互作用并辅助TCR识别抗原。 这也是CD8+T和CD4+T细胞识别抗原分别具有自身MHCⅠ和Ⅱ类限制性的原因! 2.参与TCR识别抗原所产生的活化信号(第一信号)转导过程 CD8和CD4分子的胞浆区结合有蛋白酪氨酸激酶(p56Lck),其激活后可催化CD3分子中的ITAM基序的酪氨酸残基磷酸化。 三、协同刺激分子受体:T细胞活化需要两种活化信号的协同作用。 第一信号:由TCR识别抗原产生,经CD3转导到细胞内。其基本作用是使T细胞克隆被抗原活化后产生的适应性免疫应答具有严格的特异性。 第二信号(协同刺激信号):由APC或靶细胞表面的协同刺激分子与T细胞表面的相应协同刺激分子(受体)相互作用产生。
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分类:小学体育
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