第十章 T淋巴细胞 ( T lymphocyte)
第一节 T淋巴细胞的分化发育
T细胞
表
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面的重要免疫分子,如TCR、CD3、CD4、CD8等的表达是在T细胞分化发育的不同阶段,经受复杂而严密的调解下进行的。
一、T细胞在胸腺中的发育
胸腺 发育、分化
淋巴干细胞 胸腺细胞 成熟T细胞→离开胸腺
胸腺微环境:由胸腺基质细胞、细胞外基质和细胞因子构成,是T细胞发育分化的必要条件。
胸腺微环境促进胸腺细胞的存活和分化的机制包括:
①胸腺基质细胞分泌细胞因子或其他介质,如IL-7、肽类分子胸腺激素、胸腺素、促胸腺生成素等。
②胸腺基质细胞表达粘附分子与胸腺细胞上相应分子结合的刺激作用。
在这些因素作用下,依据CD3及CD4和CD8的表达,胸腺中的T细胞经历
双阴性
双阳性 3个阶段
单阳性
功能性TCR的表达、
获得 自身MHC限制性、 成为成熟T细胞。
自身免疫耐受性,
①双阴性(DN)阶段
细胞膜分子:CD3low CD4ˉCD8ˉ TCRˉ
事件:β链基因重排(D-J重排→V-DJ重排)
②双阳性(DP)阶段
细胞膜分子:CD3lowCD4+ CD8+
TCR+( β/pTα→β/α)
事件:α链基因重排、表达
阳性选择→获得自身MHC限制性
③单阳性(SP)阶段
细胞膜分子:TCR+ CD3+ , CD4+CD8-
CD4-CD8+
事件:阴性选择→获得自身免疫耐受性
获得①功能性TCR的表达、②自身MHC限制性、③自身免疫耐受性是T细胞在胸腺发育过程中最核心的事件。
每个T细胞克隆通过其抗原受体TCR特异性识别相应抗原,所有T细胞克隆组成T细胞库,赋予了免疫系统可识别周围环境中几乎所有抗原的潜力。
1.TCR的发育(主要指αβT细胞)
(1)胸腺细胞在CD4ˉCD8ˉ 阶段β链基因开始重排(D-J→V-DJ);
(2)重排后开始表达,并与替代α链(pTα)组装成pTα:β受体,表达在pre-T细胞表面,此后T细胞分化为CD4+ CD8+阶段,并且α链基因发生V-J重排;
(3)α链开始表达,与β链组成功能性TCR,然后可发生阳性选择分化为单阳性的T细胞。
2.T细胞发育过程中的阳性选择( positive selection )
被 选 择 的 细 胞: DP
选 择 部 位: 胸腺皮质
起选择作用的细胞:主要是胸腺上皮细胞
选择过程:
D P 胸腺上皮细胞 S P
TCRαβ→低亲和力结合 MHCⅠ分子→CD8+T细胞→
CD3+ MHCⅡ分子→CD4+T细胞
CD4+ →不 能 结 合 MHCⅠ/Ⅱ类分子 → 凋亡
CD8+ →高亲和力结合MHCⅠ/Ⅱ类分子→ 凋亡(直接阴性选择)
阳性选择的意义:T细胞获得自身MHC限制性
(淘汰了不能与自身MHC分子结合的细胞!)
3.阴性选择(negative selection)
被 选 择 的 细 胞: SP
选 择 部 位: 胸腺皮髓交界处、髓质
起选择作用的细胞:胸腺树突状细胞、Mφ
选择过程:
S P 胸腺DC、Mφ
CD8+T→高亲和力结合自身肽-MHCⅠ类分子→ 凋亡或无能
→ 不 结 合 自身肽-MHCⅠ类分子→成熟CD8+T细胞
CD4+T→高亲和力结合自身肽-MHCⅡ类分子→凋亡或无能
→ 不 结 合 自身肽-MHCⅡ类分子→成熟CD4+T细胞
阴性选择的意义:使T细胞获得自身免疫耐受性
(淘汰了对自身抗原肽反应的T细胞!)
二、T细胞在外周免疫器官中的分化发育
从胸腺进入外周淋巴器官尚未接触抗原的成熟T细胞称初始T细胞( naive T cell ),定位于胸腺依赖区。
(这一归巢过程与趋化因子和粘附分子有关。)
T细胞在外周淋巴器官与抗原接触后,最终分化为具有不同效应功能的
(效应)T细胞亚群、调节性T细胞、记忆T细胞。
第二节 T淋巴细胞的表面分子及其作用
一、TCR-CD3复合物
(一)TCR的结构和功能
1.T细胞抗原受体(T Cell receptor,TCR)的特点
为所有T细胞表面的特征性标志,以非共价键与CD3分子结合,形成TCR-CD3复合物。 (P99,图l0-2)
TCR-CD3复合物为T细胞特有(唯一)!
TCR只能特异性识别APC(或靶细胞)表面的抗原肽-MHC分子复合物(pMHC),既识别抗原肽(表位),又识别自身MHC分子的多态性部分,即MHC限制性。
2.TCR的多肽链
是由两条不同肽链构成的异二聚体,构成TCR的肽链有α、β和γ、δ四种。根据所含肽链的不同,TCR分为两种类型(T细胞的亚型 )TCRαβ TCRγδ
3.TCR肽链的结构
TCR的两条肽链均是跨膜蛋白,由二硫键相连。肽链胞外区各含:一个可变(V)区,
一个恒定(C)区。两条肽链的V区是TCR识别抗原肽-MHC复合物的功能区。(TCR类似于Fab片段!)
注:TCR V区与Ig V区结构相似,两条链也是各有3个CDR,CDR1和CDR2识别提呈抗原的MHC分子和抗原肽的两端,CDR3识别抗原肽(表位)的关键氨基酸残基。
4.TCR与CD3的结合方式
肽链的跨膜区具有带正电荷的氨基酸残基(赖氨酸和精氨酸),通过盐桥与CD3分子的跨膜区连接,形成TCR-CD3复合体。
TCR的两条肽链胞质区很短,不具备传导活化信号的功能,其功能是特异性识别抗原(所产生的活化信号由CD3分子传导至T细胞内)。
(二)CD3分子的结构和功能
1. CD3分子具有五种肽链,γ、δ、ε、ζ及η,其跨膜区带负电荷的氨基酸残基(天冬氨酸)与TCR带有正电荷的氨基酸残基形成“盐桥”。 (图10-1)
γ、δ和ε肽链的胞外区各有一个形成Ig样折叠的结构区(属于IgSF)。
ζ和η肽链的细胞外区很短,以二硫键连接,形成ζζ二聚体或ζη二聚体。
2. CD3分子的两种组合: γε、δε、ζζ
(6条肽链) γε、δε、ζη
3.γ、δ、ε、ζ和η肽链的胞浆区较长,均有免疫受体酪氨酸活化基序( ITAM ,immunoreceptor tyrosine-based activation motif)。
ITAM基序由18个氨基酸残基组成,其中含有2个YxxL/V(x代表任意氨基酸)保守序列。
ITAM中酪氨酸残基(Y)被蛋白酪氨酸激酶(PTK)p56lck磷酸化后,可募集其它含有SH2结构域的PTK酶(如ZAP-70),这是T细胞活化信号传导过程早期阶段的重要生化反应步骤之一。
4.CD3分子的功能:转导TCR识别抗原所产生的活化信号。
二、CD4分子和CD8分子
成熟的(αβ)T细胞一般只表达CD4或CD8分子,即CD4+T细胞或CD8+T细胞。
(一)CD4
1. CD4分子是单链跨膜蛋白。
? 胞外区具有4个Ig折叠样结构域,其中远膜端的2个结构域能够与MHCⅡ类分子的β2结构域结合( MHCⅡ类分子限制性)。
? 2. CD4分子还是HIV囊膜糖蛋白gp120受体,与CD4分子结合是HIV侵入并感染CD4+T细胞或Mφ的机制之一。
(二)CD8:CD8分子由α和β肽链组成。α和β肽链的细胞外区各含一个Ig折叠样结构域,能够与MHCⅠ类分子的α3功能区结合(MHC Ⅰ类分子限制性)。
(三)CD4和CD8的功能
1.是T细胞的辅助受体(coreceptor)
CD4分子→MHCⅡ类
CD8分子→MHCⅠ类分子的结合,可增强T细胞和APC或靶细胞之间的相互作用并辅助TCR识别抗原。
这也是CD8+T和CD4+T细胞识别抗原分别具有自身MHCⅠ和Ⅱ类限制性的原因!
2.参与TCR识别抗原所产生的活化信号(第一信号)转导过程
CD8和CD4分子的胞浆区结合有蛋白酪氨酸激酶(p56Lck),其激活后可催化CD3分子中的ITAM基序的酪氨酸残基磷酸化。
三、协同刺激分子受体:T细胞活化需要两种活化信号的协同作用。
第一信号:由TCR识别抗原产生,经CD3转导到细胞内。其基本作用是使T细胞克隆被抗原活化后产生的适应性免疫应答具有严格的特异性。
第二信号(协同刺激信号):由APC或靶细胞表面的协同刺激分子与T细胞表面的相应协同刺激分子(受体)相互作用产生。