【doc】头孢吡肟

【doc】头孢吡肟 头孢吡肟 ? 354? .t自丁1,诩'弓, 囊,?.I 国外医药抗生素分册1996年9月第17卷第5期 头孢吡肟心7.f/ 雷军王浴生.综述 ,J (川耳院?南充637ooo) (*华西匡科大学基础药理室.成都610041) 头孢毗肟(cefepime,CFPM)是20世纪 90年代上市的注射用新头孢菌素类抗生 素(图1).它具有广谱,高效的抗菌活性和 对细菌内酰胺酶的高度稳定性,目前已被 用于防治多种细菌感染性疾病.本文简要介 绍CFPM的抗苗活性,人体药代动力学及临 床研究的结果. 1抗菌谱及抗菌活性 本品抗菌谱广(见表1).对大多数肠杆 ^,c 筻? 圉1头孢毗肟的化学结构 衰1头孢吡肟的体外抗苗活性 MIC(mg/L)M1C(mg/L) 范围Mlc"范皇MICro ,c陆杆菌do.O0G,64?0006~8不动杆菌?l,328,32 大陆杆菌AG—r0.0iG,>82垄细菌?8,船>32 阴淘杆菌0.03,>5i20.125,明潍球菌?003,05dO.0lz,0.5 阴淘杆菌AG—r0.32,21盒蔼苗 柠糠醴杆菌??0.016~2?0.016,2头孢唑林敏感棒0.5,>lG16 柠糠醴杆菌?AG?r00l6,10.5头孢唑林耐葑棒2,>lG>16 弗氏柠糠醴杆菌?0.0l6,16dO.06,2甲氧西林墩感株0.5,16l一8 克霄怕菌属dO.O1G,4dO.06,0.25甲氧西林耐药株05,>1288—128 胂赉克霄怕菌?0.01G,320.031,l苯唑西林诎募株0.5,>IG2 肺毙克霄怕菌AG—r0.032,81苯瞳西林耐药tt0.z5,>1G>16 变形杆菌?0.032,0.50,064裹蔼菌 奇异变形杆菌?0.0l6,>512?0.016,4苯唑西林敏感棒?0.25,42 普通变形杆菌0.03,8n12,l苯唑西林耐药棒?0.03,1616 牯质抄霄菌?0.016,320.063,1未鉴定葡萄球菌dO.25,>l6>16 特质抄霄菌AG—ro.032,84(凝同酶胡性) 摩氏摩根菌?0.25,l?0.25典链球菌4,>1286{,128 卡他莫拉菌?0,25,44肺炎链球菌?o.007,10.0l5,0.25 噌血流感杆菌?0.01G,1?0.016,0.25琅娥链球菌?O.o07,O.25Ol5,O.25 骰单胞菌?0.12,>1688,>1G无乳链球菌?0,25,0,5?0.25 绿腋杆菌0.25,>5122,128粪陆球菌8,>1G>16 缘娥杆菌AG,r0.13,6432脆弱拟杆菌1,>1280.06,?128 抄订菌?dO03,0.25006,0.25梭菌一128 惠贺菌??0.015,8dO.06,012梭菌?spp.0.5,321.06,4 AG-r,耐氨基糖甙类. 妇 国外医药抗生紊分册1996年9月第l7卷第5期?355- 菌科细菌(包括耐氮基糖甙类菌株)的抗菌作 用较强,对绿脓杆菌的作用可与头孢他啶匹 敌.值得注意的是:耐氮基糖甙类绿脓杆菌对 CFPM的敏感率达85,略高于头孢他啶 (82)和头孢匹罗(70)联用CFPM与阿 米卡星或妥布霉素具有协同抗绿脓杆菌作 用.Chin和Neu"及Fung—Tome等研究发 现,联用CFPM和阿米卡星或妥布霉素对耐 CFPM绿脓杆菌(但对阿米卡星,妥布霉素 敏感)菌株仍呈现协同抗菌作用. 嗜血流感杆菌,淋球菌,抄门菌属及志贺 菌属对CFPM也是高度敏感,其MIC.分别 为?0.25,?0.5,?0.25和?o.12mg/L.本 品抗金葡菌作用与头孢甲肟相似,对表葡 菌的抗菌活性也较强(MIC,0=2mg/L)"一.但 对耐苯唑西林,甲氧西林或头孢唑林金葡菌 或表葡菌的抗菌活性明显减弱(其MIC..分 别高达>16,8,128,>16和16mg/L),提示 内酰胺类抗生素间不同程度的交叉耐药现 象.酿脓链球菌和肺炎链球菌对CFPM敏感 (MIC.o均?0.25mg/L),而粪链球菌,肠球 菌,粪肠球菌,脆弱拟杆菌,梭菌对本品的敏 感性较低. CFPM对细菌I型内酰胺酶的诱导 作用较弱,且具高度稳定性它对产酶肠杆菌 科细菌中的某些耐头孢噻肟和头孢他啶菌株 仍有较强作用,这可能与该药结构中3位 取代基团含四价N有关.后者降低了药物与 1型内酰胺酶的亲和力] 2人体药代动力学 2.1吸收 CFPM为胃肠外用药,包括肌注和静 滴.本品肌注后迅速吸收,达峰时间()为 1.0,1.6h,生物利用度接近100.Barb— haiya等研究发现,单次肌注CFPM250, 500,1000和2000mg后的血浆峰浓度() 分别为7.8,13.9,29.6和57.5mg/L,其药 代动力学特征不受剂量和治疗时间的影响. 2.2分布 CFPM与血浆蛋白结合率较低,仅为 16,19.本品结构中3位侧链阳性电 荷的存在增加其通透性,使之能广泛分布 于机体组织和体液中(见表2). Chadha等研究发现,2O例患者静滴 CFPM2g后1,12h(平均4.8h)时的支气管 粘膜中平均药物浓度为相应时间血药浓度的 6O(24.1/40.4mg/L).作者指出:每12h给 予CFPM2g足以治疗多数敏感菌引起的下 呼吸道感染,但对假单胞菌属感染可能需缩 短给药间隔时间(q8h)一项对19例穿孔型 闷尾炎和9例坏疽性阑尾炎采用静滴CFPM (2g/次)的研究结果表明:本品能较好地进入 阑尾组织及腹腔液中,其平均药物浓度分 别为相应时间(约给药后5.8h)血药浓度的 表2头孢吡肟在人体组织和体液中的分布 *R为组织内或体液内药物浓度与血浆药物浓度的比值NA-未能获得数据 ?356?国外医药抗生翥分册1996年9月第l7卷第5期 51和74,且血药浓度与阑尾组织及腹腔 液中的药物浓度有明显相关性,它们均随时 间延长而星线性衰减. CFPM在胆囊和胆汁中也有良好分布. Okamoto等给予胆囊炎患者静滴多剂量 CFPM(2g/次),给药后平均取样时间为8.6 h,测得腹腔液,胆囊组织或胆汁内药物浓 度与血浆药物浓度之比分别为2.1,1.4和 14.4;结果还显示,腹腔液,胆囊组织中药物 浓度与血浆药物浓度呈明显相关性,但胆汁 中药物浓度则否.造成胆汁中如此高的药物 浓度的原因尚未阐明,也未见该药有经胆汁 分泌或肠肝循环的报道,对此有待进一步研 究. Arkell等检测了静滴CFPM2g后30 例患者于不同时间(每个时间组5人)前列腺 组织中的药物浓度,结果表明给药后1,185 内前列腺组织中的药物浓度为同期血药浓度 的42.4,138.4,其高于多效尿路感染 病原菌MIC.的浓度可维持8h以上. 最近,&ez—Llorens等研究发现,给予 婴幼儿脑膜炎患者(月龄29.8士34.7)静滴 CFPM(50mg/kg,qSh)三剂后测得给药问期 内脑脊液(CSF)中的药物浓度为3.3,5.7 mg/L(占相应血药浓度的9,67),此浓 度高于CFPM对脑膜炎病原菌MIC值的效 倍. 2.3代谢 CFPM为氨基噻唑甲氧氨头孢菌春,其 3位有一个四价N一甲基毗咯烷(N—methyl .动物实验结果表明, pyrrolidine,NMP)侧链 CFPM主要以原型从尿中排泄,其代谢产物 主要是N一氧化型NMP.最近,Barbhaiya 等对人体研究结果显示87.9的CFPM 以原型从尿中排泄,检测出的代谢产物包括 N.氧化型NMP,CFPM7位差向异构体和 NMP分别为6.8,2.5和<1.由此可 见,N.氧化型NMP为CFPM在人体内的主 要代谢产物.肝脏可能是其主要代谢器官,因 为体外实验已证实大鼠和人体肝微粒体酶对 NMP的N位氧化作用. 2.4捧泄 2.4.1肾功能正常者 CFPM与其它大多数头孢菌素一样,主 要从肾脏排泄.在0.5,2g剂量范围内,尿中 原型药物排泄占80以上}在肝肾功能 正常的患者体内的消除半衰期(丁l,2)均为 2,0,2.3h",且在0.25,2g的剂量范围 内,其丁m无明显变化.药物的清除率(cL) 也不受给药途径的影响(表3).有资料显示 CFPM的肾清除率(CL)与肾功能正常患者 的肌酐清除率(CLc一)相近,且CL与c之 间及CL与CLc,之问良好的线性关系(r值 分别为0.95和0.93)),均提示该药的清 除率与患者肾小球滤过率星比倒关系,郎 CFPM主要从肾小球滤过而很少有肾小管 分泌.单次静注或肌注后尿中药物浓度效倍 于常见尿路感染病原菌的MIC且可维持8 ,12h以上. 2.4.2肾功能障碍者 肾脏排泄原型药物是CFPM从体内消 除的主要方式.当肾功能不良时,必然影响该 药清除.业已证明CFPM在患者体内的71m 和AUC随其CL不断降低而逐渐延长或增 加(表4),但其ss似无明显变化.CFPM 的非肾清除率也不受肾功能的影响.有学 者指出:对肾功能不良患者应根据其cLc的 大小调整CFPM的剂量和给药间隔时问.当 CLcR>9Oral/rain时,CFPM的标准维持剂 量为0.5,2g/次;CLct为61,9O或31, 6Oral/mi.时,应分别减至每18或24h一剂f cLcR为10,30ml/min时,则需采用每24h 给予半个剂量或每48h一剂疗法. 2.4.3老年患者 由于老年人的肾小球滤过率降低,因此 影响了其对CFPM的消除速率.有资料表明 老年人体内CFPM的药代动力学诸多参效 与青年人之问有明显差异(表5),其临床 国外医药抗生幕分册1996年9月第l7卷第5期?357. NA.不能获得数据 衰4头孢呲肟(1g)在肾功艟障碍者体内的药代动力学参数(X士D) 者*(岁)lCk 肋xtL】(m1.伸 意义有待阐明. 3临床应用 目前,CFPM已被用于多种细菌感染性 疾病的治疗.Gentry等曾比较CFPM(2g, ql2h)和头孢他啶(2g,q8h)治疗皮肤及外科 伤口感染的疗效.结果表明两药的治愈率分 别为90%(36/40)和96%(34/36),细菌清除 率分别为94和95%~CFPM对19例复杂 性尿路感染的治愈率和细菌清除率达84 和100%,而头孢他嚏则分别为88和 ?358-国外医药抗生紊分册1996年9月第17卷第5期 95%,两药疗效基本相同值得一提的是l例 耐头孢他啶阴沟肠杆菌引起的外科伤口感染 采用CFPM祜疗7天获得成功,提示CFPM 对细菌内酰胺酶具有较高的稳定性.另一 项研究发现,在同样剂量(1天2g,分2次给 药)下,CFPM治疗复杂性尿路感染的治愈 率(82.1)明显高于头孢他啶(62.2)n. 对慢性呼吸道感染的疗效,两药基本相同 最近,Sdez—Llorens等比较了静滴 CFPM(50mg/kg,q8h)和头孢噻肟(50mg/ kg,q6h)治疗婴幼儿细菌性脑膜炎的疗效, 结果表明,两药的临床效应,CSF中的细菌 清除率及后遗症发生率均相似;CFPM治疗 组和头孢噻肟治疗组的病死率分别为4.7 和8.5,提示CFPM为婴幼儿细菌性脑膜 炎的有效治疗药 4不良反应"'" 人体对CFPM具有良好的耐受性.在统 计的1099例使用者副作用发生率为2.3 治疗过程中可能出现的不良反应包括短暂性 腹泻,肝转氨酶增高和皮肤斑疹等,一般均于 停药后自行好转也可能在静注部位出现局 限性静脉炎,经局部治疗或改换注射部位后 恢复.另外,婴幼儿患者使用CFPM后可出 现嗜曙红细胞增多(发生率达8)和二重感 染如真菌性口炎(发生率为3),对此应提 高警惕. 5结语 总上所述,CFPM作为一种新的头孢菌 ,耐细菌口_ 素类抗生素,具有高效,广谱,低毒 内酰胺酶等特点,其在机体组织和体液中较 高的药物浓度和良好的药代动力学特征,使 本品成为对敏感革兰阴性菌(包括绿脓杆菌) 和葡萄球菌引起的多种感染性疾病的有效治 疗药,具有较好的应用前景 参考文献 1张致平.国外医药抗生紊分册,1996}17(1):1 2OkamotoMK,NakahiroRK,ChinAC1in Pharmacoklnet,1993j25:88 3WashingtonJA,JonesRN,GerhchEH. 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