正交试验优选枸橼酸钾缓释片制备工艺_649

正交试验优选枸橼酸钾缓释片制备工艺_649 正交试验优选枸橼酸钾缓释片制备工艺 1231陈龙浩，邹江冰，孟静蒋琳兰(1.广州军区广州总医院药学部 广州510010) 摘要 目的:制备枸橼酸钾缓释片并考查其体外释放机制。方法:采用正交试验，以体外累 积释放率为指标，优选包衣材料聚丙烯酰胺树脂及滑石粉的工艺参数。结果:以聚丙烯酰胺 树脂5g/100g枸橼酸钾素片，滑石粉7.5%为优化工艺所制枸橼酸钾缓释片体外释放按 Higuchi模式释药。0.5h、1.5h、3h累积释放度分别为44.5?0.8，59.1?0.7，95.1?0.7，符合 2010年版《中国药典》相关规定。结论:所制备缓释片工艺合理，体外试药效果良好。 关键词:枸橼酸钾;缓释片;聚丙烯酰胺树脂;工艺;累积释放度 Study on Technology of Potassium Citrate Sustained Release Tablets by Orthogonal Test (Chen longhao,Zou jiangbing, Jiang linlan(Dept.of Pharmacy ,Guangzhou General Hospital of Guangzhou Military Command, Guangzhou 510010) ABSTRACT OBJECTIVE:To preparation of Potassium Citrate Sustained-Release Tablets and study its in-vitro release mechanism.METHODS:Technological parameters of tablets in coating materials included modified polyacrylamide resin and talc were decided by the accumulative releasing rate through the orthogonal test.RESULTS:It shows the optimized parameter as follows: polyacrylamide resin5g/100g Potassium Citrate tablets, talc7.5%.Releasing rate of Potassium Citrate from tablets was demonstrated in accordance with Higuchi profile. Accumulative releasing of0.5h,1h,3h are 44.5?0.8,59.1?0.7,95.1?0.7which according to Chinese Pharmacoeia(2010 Edition). CONCLUSIONS: The sustained-release tablets thus prepared is proper in technique and well in vitro release effect. KEY WORDS Potassium Citrate; Sustained-release tablet; Polyacrylamide resin; Technology; Accumulative releasing 枸橼酸钾早在1985年就被美国FDA批准为单味药治疗远端肾小管酸中毒、低枸橼酸尿 性草酸钙结石伴或不伴有含钙结石，其在临床应用20多年，对于泌尿系各类结石均有防治 [1]作用。国内市面上均为普通制剂，口服液会引起胃肠道刺激，且普通制剂难以确保尿液持 续碱化，需频繁服用达到所需疗效，病人顺应性差。缓释片能减少胃肠道刺激，并保持尿液 作者简介:陈龙浩，男，药师。研究方向:中药成分及制剂研究。Tel:(020)36654669 E-mail: llzhouzhou@126.com 通讯作者:蒋琳兰，女，硕士生导师，主任药师。研究方向:医院药学、中药成分及新剂型开发研究。Tel: (020)36653476 12h持续碱化，且携带方便。但目前文献报道的缓释片多为骨架片缓控释材料用量大，导致 [2]缓释片的片型过大，患者吞服困难。为此，笔者尝试以自制改性聚丙烯酰胺树脂作为水性包衣材料，用量小，无需添加任何增塑剂及后期加热膜愈合，采用水性包衣工艺制备枸橼酸钾缓释片。 1 仪器与试药 1.1 药品与试剂 枸橼酸钾(台山市新宁制药有限公司，);枸橼酸钾标准品(金测 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 技术天津有限公司);聚乙烯吡咯烷酮(PVP k30，广州南方化玻公司，CP);微晶纤维素(淮南山河药用辅料有限公司);滑石粉(桂林桂广滑石开发有限公司);无水硫酸铜(分析纯，广东陇西化学厂);无水乙醇(广州化学试剂厂) 1.2 仪器 THP型花篮式压片机(上海天翔健台制药机械有限公司);W-71-G型喷枪(日本大阪公司，专利号:ZL 03 3 10766.6);BY-600型薄膜包衣机(扬州诺亚机械有限公司);C651直联式空气压缩机(泉州华达机械有限公司);ZRS-6型智能药物溶出仪(天津大学无线电厂);紫外分光光度计(北京莱伯泰科仪器有限公司) 2 方法与结果 2.1 枸橼酸钾片芯制备 称取枸橼酸钾原料药200g，微晶纤维素 10g，等量递增混匀，过80目筛。以10%PVP乙醇溶液(80%乙醇)为黏合剂，湿法制粒，过20目筛，置烘箱50?干燥2h，整粒，加入适量硬脂酸镁，混合均匀，压片。片重约576mg(标示量为540mg)。 [3]2.2包衣过程 称取自制聚甲丙烯酰铵酯适量，加95,乙醇于60?水浴溶解。滴加入等量蒸馏水并不停搅动，使瞬时产生的不溶物能逐渐溶解，待生成乳白色混悬液时，将剩余蒸馏水全部加入。70?水浴挥干乙醇，300目筛过滤，得淡乳白色溶液，加入适量滑石粉以防止包衣过程粘片。片芯置于包衣机中，片床温度控制45?左右，压力控制2,4bar，鼓风吹干后反复喷涂至水分散体用尽。包衣初期，应控制低速喷液，待片芯表面包覆少量衣膜后，可提高喷液速度直至包衣结束。 2.3 检测方法建立 [4]2.3.1 测定波长选择 精密称取枸橼酸钾适量, 制成1.128 mg/ml溶液;精密称取硫酸铜适量，制成2.5 mg/ml 2 溶液。量取上述枸橼酸钾溶液2 ml，硫酸铜溶液5 ml置于50 ml量瓶，定容摇匀静止10 min。另取5 ml硫酸铜于50 ml量瓶，定容至刻度作为空白。在200~300 nm波长范围内扫描，结果表明络合物在(240士2)nm处有最大吸收。 2.3.2 标准曲线绘制 精密称取枸橼酸钾标准品适量, 用水配成浓度为1.128 mg/ml溶液作为储备液, 精密量取储备液0.5，1.0，1.5，2.0，3.0 ml于50 ml量瓶中, 加2.5 mg/ml硫酸铜水溶液5 ml，定容后摇匀静置10 min，另取5 ml硫酸铜液定容至50ml作为空白对照。在(240土2)nm波 .28~67.68 ug/ml范围内, 与吸光度呈良好线性关系, 其长处测定吸光度。枸橼酸钾浓度在11 回归方程为A = 0.0116C + 0.0107，r = 0.9996。 考察 2.3.3 精密度 同一样品溶液，连续测定6次，测定吸光度，RSD=0.63 %(n=6)。 2.3.4 稳定性考察 取“含量测定项下”的样品溶液于室温下放置，分别在0，1，2，3，4 h测定，RSD=0.78%，表明样品在4 h内稳定。 2.3.5 重复性考察 精密称取样品6份，按含量测定方法处理后，测定样品溶液吸光度，根据回归方程计算含量，RSD=0.87 %(n=6)，说明该检测方法重复性好。 2.3.6 加样回收率 精密称取已知含量的样品(约相当于含有枸橼酸钾25 mg)共9份，置于100 ml量瓶内，分别加入10.25 mg/ml枸橼酸钾标准品溶液1，3，5 ml，每个浓度平行三份，按含量测定方法测定吸光度。样品平均加样回收率为98.9 %，RSD=1.60%(n=9)。 表1 枸橼酸钾回收率试验结果 Tab.1 Recovery test of Potassium Citrate RSD/ % 含量/ mg 加入量/ mg 测得量/ mg 回收率/ % 平均回收率/ % 27.84 10.25 37.93 98.4 29.65 10.25 40.06 101.6 28.32 10.25 38.55 99.8 98.9 1.60 29.01 30.75 59.34 98.8 28.71 30.75 59.57 100.4 3 27.85 30.75 57.76 97.3 28.23 51.25 79.17 99.4 27.14 51.25 77.48 98.2 26.98 51.25 76.36 96.4 2.3.7 含量测定方法 取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于含枸橼酸钾量50 mg)置于100 ml容量瓶，加入适量蒸馏水，超声20 min，定容至刻度，过滤。精密量取续滤液3 ml于50 ml容量瓶，加入2.5 mg/ml硫酸铜液5 ml，加蒸馏水至刻度，按标准曲线项下方法测定吸光度。 2.3.8 体外释放度测定 按2010年版《中国药典(二部)》附录XC第一法，取6片枸橼酸钾缓释片放入转浆中，以蒸馏水900ml为溶出介质，温度(37?0.5)?，转速50r/min，在0.5，1，3h时分别取溶液8ml，用0.8μm微孔滤膜过滤，并及时在容器中补加蒸馏水8ml。弃去初滤液，精密量取续滤液3ml，置50ml容量瓶内，加入硫酸铜溶液5ml后以蒸馏水定容，摇匀后待用。以稀释相同倍数的硫酸铜液作为空白，在240nm波长处测定吸光度，计算每片在不同时间的释放量。 2.4 处方优化 根据预试验结果确定影响枸橼酸缓释片的主要因素为聚丙烯酰胺树脂用量(A，g/100g枸橼酸片芯)及滑石粉用量(B，%，以树脂用量为准)。根据美国药典标准，并参考了2010年版《中国药典》附录缓释片要求。枸橼酸钾缓释片0.5h、1h、3h释放率(Q)分别为标示 [5]量的35,55,，50,70,和80,以上。参照硝苯地平缓释片综合评分的设计思想，以Q0.5h 221/2和Q越接近中间值为佳，[(Q-45%)+(Q-60%)]反映了0.5、1h时释放度的偏差,此偏1h0.5h1h 差值越小越佳;3h时应释放80%以上，Q值应越大越佳。故以Q为基础，设计综合评分3h 221/2Y(Y=Q-[(Q-45%)+(Q-60%)])值为筛选指标。对2因素进行考察，每因素分设3水3h0.5h1h 4平，以正交表L(3)安排九个处方进行试验，以体外释放度为指标，分别对结果进行分析，9 试验因素水平及结果分别见表2、表3 表2 因素水平表 Tab.2 Factors and levels 水平 因素 4 A B 1 3 2.5 2 4 5 3 5 7.5 表3 正交试验结果 Tab.3 Analysis of orthogonal test results A B 试验号 Y(%) 1 1 1 1 1 66.27 2 1 2 2 2 59.56 3 1 3 3 3 69.08 4 2 3 2 3 78.41 5 2 1 3 1 71.53 6 2 2 1 2 83.81 7 3 1 3 2 88.31 8 3 2 1 3 88.17 9 3 3 2 1 89.79 K1 64.97 75.37 79.417 75.863 K2 79.917 77.18 75.92 77.227 K3 88.757 79.093 76.307 78.553 R 23.787 3.723 3.497 6.187 由表-3可知，最优处方为AB，即聚丙烯酸树脂5g/100g枸橼酸钾，滑石粉7.5,33 (0.37g/100g枸橼酸钾)。 2.5 优选处方验证 根据正交试验结果AB条件制备3批样品，体外释放特性和重现性良好，结果见表4。 33 表4 样品累积溶出百分率 Tab.4 Results of accumulative releasing rate of sample 时间/h 批号 0.5 1 3 5 100302 43.5?0.8 57.6?0.7 95.2?0.8 100315 45.2?0.9 61.5?0.5 96.7?0.6 100319 44.7?0.6 58.3?0.9 93.4?0.7 2.6 释药机制 取按处方AB包衣的枸橼酸钾缓释片,照“体外释放度测定”项下方法,分别于0.25、0.5、33 1、1.5、2、2.5、3h时取样,应用零级、一级、Higuchi方程及威布尔分布分别对Q和时间(t) 2进行拟合,得到线性方程分别为: Q=0.196t+0.3683(R=0.9912);Ln(1-Q)= -0.09966t-0.0047 21/222(R =0.9945);Q=0.4933t+0.0968(R=0.9998);LnLn(1/1-Q)=0.6404t-0.8066(R=0.9966)。从释放拟合结果看, Higuchi方程更符合自制枸橼酸钾缓释片的释药机制。 3 讨论 市面上聚丙烯酸树脂包衣一般需添加10%-25%增塑剂，并在包衣后期加热进行高温膜愈合。本文采用自制的新型聚丙烯酸树脂，制成水分散体包衣，不需添加增塑剂及后期加热膜愈合，减少了配伍禁忌机率，简化了工艺 流程 快递问题件怎么处理流程河南自建厂房流程下载关于规范招聘需求审批流程制作流程表下载邮件下载流程设计 ，安全环保。 另外，在测定及包衣过程中，需注意以下问题:(1)硫酸铜与枸橼酸盐络合过程是可逆的，要保证硫酸铜过量，使络合物稳定，摇匀后放置10 min，保证络合完全;(2)由于 [6]枸橼酸钾水溶性极强，在包衣初期需严格控制喷液量，防止其表面溶蚀造成片芯凹凸不平影响薄膜质量及水分渗入片芯的发生。待表面形成薄膜后，可提高喷液速度直至包衣结束;(3)包衣过程中片床温度需控制在45?左右，温度过高使干燥迅速，会使衣膜产生气泡，造成膜表面粗糙;温度过低，水分蒸发慢，易产生粘片现象。 参考文献 [1]Pak CYC.Medical management of nephrolithiasis in Dallas:Update1987 [J].J Urol,1988, 140(3): 461-467 [2]张春燕，王洪光，周金辉等.枸橼酸骨架缓释片的研制[J].齐鲁药事，2007，26(5):302-303 [3] 栾芙蓉，蒋琳兰.正交试验优选氯化钾缓释片制备工艺[J].中国药房，2008，19(31):2440-2442 [4] 吴雪，杨蕾，张娅.4种测定枸橼酸钾溶液含量的方法比较[J].医药导报，2006，25(8):830-831 [5] 向军涛，蒋琳兰.硝苯地平缓释片的制备及其体外释放度考察[J].中国药房，2007，18(7):526 6 [6]黄坚彤，陈玲.影响薄膜包衣的工业因素[J].广东药学，2001，11(1):25 7