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具有DNA拓扑异构酶抑制作用的钌(Ⅱ)多吡啶配合物研究

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具有DNA拓扑异构酶抑制作用的钌(Ⅱ)多吡啶配合物研究具有DNA拓扑异构酶抑制作用的钌(Ⅱ)多吡啶配合物研究 中山大学 硕士学位论文具有DNA拓扑异构酶抑制作用的钌(?)多吡啶配合物研究 姓名:王宇传 申请学位级别:硕士 专业:无机化学 指导教师:计亮年巢晖 20100520 摘要 具有,,,拓扑异构酶抑制作用的 钌(,,)多吡啶配合物研究 专业:无机化学 硕士生:王宇传 指导老师:计亮年院士巢晖教授 摘要 ,,,是生命体的重要组成物质,与生物的生长、发育等正常生命活动以及癌变、突变等异常生命活动息息相关。而,,,拓扑异构酶是近年来研究最多的与染色质结构有关的核蛋白...

具有DNA拓扑异构酶抑制作用的钌(Ⅱ)多吡啶配合物研究
具有DNA拓扑异构酶抑制作用的钌(Ⅱ)多吡啶配合物研究 中山大学 硕士学位论文具有DNA拓扑异构酶抑制作用的钌(?)多吡啶配合物研究 姓名:王宇传 申请学位级别:硕士 专业:无机化学 指导教师:计亮年巢晖 20100520 摘要 具有,,,拓扑异构酶抑制作用的 钌(,,)多吡啶配合物研究 专业:无机化学 硕士生:王宇传 指导老师:计亮年院士巢晖教授 摘要 ,,,是生命体的重要组成物质,与生物的生长、发育等正常生命活动以及癌变、突变等异常生命活动息息相关。而,,,拓扑异构酶是近年来研究最多的与染色质结构有关的核蛋白。它通过改变,,,的拓扑结构,在,,,复制、转录过程中发挥着重要作用。许多抗肿瘤药物都是作为,,,拓扑异构酶抑制剂起作用,而这种抑制作用又往往与小分子键合,,,的能力有关。本论文设计合成了一系列新型的钌多吡啶配合物,研究了它们与双螺旋,,,的相互作用以及对,,,拓扑异构酶的抑制能力,并以酿酒酵母系统为模型探索了钌多吡啶配合物对人的,,,拓扑异构酶,,的靶向性。全文共分为四章。 第一章,绪论,主要介绍了关于,,,、,,,拓扑异构酶抑制剂的基本概念,介绍了配合物与,,,作用以及作为拓扑酶抑制剂的研究方法和进展。 第二章,设计合成了八个含有噻吩基团的手性钌配合物。对这些配合物以质谱,元素分析、核磁共振和电化学等实验手段进行了表征,归属和分析。用光谱、热力学、粘度、圆二色谱等方法研究了配合物与,,,的作用,发现八个配合物都以插入的方式与,,,结合,但无明显的异构体选择性。 第三章,研究了八个手性钌(,,)多吡啶配合物对,,,拓扑异构酶的抑制作用,从配合物与拓扑异构酶的抑制研究结果来看,含有卤原子的配合物在浓度相 ,,,,届中山大学硕士学位论文 王宇传对较低的情况下,就能对,,,,,和,,,,,,产生抑制作用,在高浓度的情况下能诱导,,,缩合。另两对手性配合物同样能对,,,,,和,,,,,,产生抑制作用,但,,,,值较高。从抑制的机理来看,这八个配合物都是,,,,,,,,的双重毒剂。 第四章,将人的,,,拓扑异构酶,,基因转入酵母细胞,使其在酵母细胞中得到表达。利用流式细胞仪、荧光显微镜以及,,,记数等方法研究了本文涉及到的配合物对人,,,拓扑异构酶,,的靶向性抑制。实验结果表明,这一系列钌配合物在酿酒酵母体系中并没有针对人的,,,拓扑异构酶,,起作用。含有卤原子的钌配合物在高浓度时对酵母细胞的存活影响非常明显,这很可能是配合物诱导,,,缩合的能力所致。 关键词:钌(,,)多吡啶配合物,,,,键合,,,,拓扑异构酶抑制,酿酒酵母模型 ? 摘要 ,,, ,,,,, ,, ,,,,,,,,,(,,),,,,,,,,,,, ,,,,,,,,, ,, ,,, ,,,,,,,, ,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,: ,,,,: ,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,,,,,:,,,,(,,,,,,,,,, ,,,,,,,(,,, ,,,, ,,, ,, ,,, ,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,;, ,, ,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,;, ,, ;,,,,,,,,,,,,, ,, ,,, ,,,,,?,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,, ,, ,,,, ,, ,,, ,,,,,,,, ;,,;,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,, ,,,,(,,, ,,,,,,,,,,,,,, ,,, ,,;,,,, ,,,,,,, ,,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,,,, ,,, ,,, ,,,,, ,,,, ,,,, ,,, ,,,, ,,,,,,,,, ,, ,,;,,, ,,,,,(,,,,, ,,,,,,,,,, ; ,,;,,, ,,, ;,,,,,,, ,,,,,,; ,,,;,,,,,,,,;, ,, ,,, ,,,,,;,,,,,,,,,,,;,,,,,,, ,,,,,;,,,,,,,,,,(,,,, ,,,,,,,,, ,,,,, ,;, ,, ,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,, ,,,,,,, ,, ,,, ,,,,,,,(,,, ,,, ,, ,,,, ,,,,, ,, ,, ,,,,,,;,,,,, ;,,,,,,,, ,,,, ,,,, ,,,,,,,, ,, ,,,,,, ,,,,,, ,,,, ,, 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学位论文作者签名:王自位 霉吵 日期: 加,。年易月,日 第一章 绪论 第一章绪论,(,引言 无机物与生物大分子的作用,主要表现为金属离子及其配合物对蛋白质和,,,的作用。金属配合物与,,,相互作用研究的开展有助于人们从分子水平上了解生命现象的本质,为设计和寻找有效的治疗药物提供有力的理论指导。生物无机化学是在无机化学、有机化学和生物化学的交叉点上发展起来的边缘学科,主要研究各种微量金属元素在生物体内的作用,活性的化合物的结构、物化性质及与生物活性的相互关系等等。近年来随着该领域的不断发展,生物无机化学的原理和实验方法在各种重要研究领域得到了广泛的应用。如将生物无机化学的原理直接应用于临床,通过研究活性化合物的种类和数量对人体健康影响的机理提出药用的金属配合物。有统计表明近年发现的具有抗癌活性的无机化合物已逐渐多于有机化合物【,川。 自二十世纪六十年代,,,,,,,,,等发现顺铂有抑制细胞增殖的作用以来,金属配合物的抗癌活性就成为了科学家们的研究热点,现已形成以第一代顺铂、第二代卡铂和第三代奥沙利铂为主的市场用药。癌细胞的,,,是铂类药物作用的主要靶点:铂与,,,链上的,碱基络合造成,,,交联,破坏,,,复制模板,从而抑制癌细胞分裂【,,,,。在非铂系药物中,金属钉配合物是最有前途的抗癌药物之一,其优势在于对正常细胞的毒性较小,易于被肿瘤组织吸收,并且对转移瘤具有明显的效果。目前有两个钌配合物,,,〔,,,,,(,,,,,,,,,,〕(,,,,(,)和,,,,,,〔,,,,,;,,,,,,,,(,,,,,,,,,,,),,,,,,,,,(,,,)】(,,,,,,)作为抗癌药物已进入临床试验阶段。此类药物被运送到肿瘤细胞后,,,,,,被还原成,,,,,与肿瘤细胞,,,发生作用进而诱导细胞凋亡【,羽。可见,,,,作为生命体的重要组成物质,已成为抗癌药物作用的关键靶点。 脱氧核糖核酸,,,是遗传信息的携带者和基因表达的物质基础,具有多样性、稳定性和能够自我复制等特点,在生物的生长、发育、繁殖活动中起着十分重要的作用。,,,拓扑异构酶(,,,,,,,,,,,,,,,,,,酶)是近年来研究得较多的 ,,,,届中山大学硕士学位论文 王宇传与染色质结构有关的蛋白。它通过改变,,,的拓扑结构,解决在,,,代谢中出现的种种构象上的问题,如在,,,复制过程中复制器前端出现的,,,高度螺旋化,单个人体细胞的,,,双链过长等等。与正常细胞不同,,,,,酶在肿瘤细胞中表现出不受其他因素影响的高水平表达,因此许多抗肿瘤药物都是作为,,,拓扑异构酶抑制剂来发挥作用,而这些药物的抑制作用又往往与小分子键合,,,的能力有关【,,。,,世纪,,年代,,,,,,,等【,,】发现配合物【,吣,,,),】,,能够识别,,,的二级结构。进而,许多具有类似结构的钌(,,)多吡啶类配合物与,,,的相互作用得到了广泛而深入的研究,并取得了许多令人瞩目的成果〔,,,,,〕。为了深入研究配合物与,,,及,,,拓扑异构酶的作用机理,首先了解一些基本的理论知识。,(,金属配合物与,,,相互作用的理论基础,(,(, ,,,的基本组成 ,,,以脱氧核苷酸为基本组成单位,构成链形生物大分子,其 中戊糖和磷酸基团主要起结构作用,在其碱基对中储存着大量遗传信息。,,,水解后生成的戊糖是,(,(,(脱氧核糖。单元脱氧核苷酸以肽键方式连接构成,,,,主要由腺嘌呤(,,,,,,,,,),鸟嘌呤(,,,,,,,,,),胞嘧啶(;,,,,,,,,,)及胸腺嘧啶(,,,,,,,,,四种碱基组成。 , ?, 回三 , ,,,脱氧核糖 嘌呤 嘧啶 腺嘌呤 幽, 鸟嘌呤 曲阴 胸腺嘧啶 胞嘧啶 图,(,脱氧核糖、嘌呤碱和嘧啶喊的结构 , 第一《 绪论,(,(, ,,,的结构 核酸是遗传物质的载体,,,,和,,,通过核酸序列编码遗传信息,从而砒定了蛋白质的组成和牛命的方式。,,,之所以含有牛物物种的所有遗传信息,是因为其结构所蕴含的变化非常之惊人,每个人体细胞的,,,约含有,,,亿个碱基。,,,分,的结构(,般可分三个层次来描述。,,,的一级结构即,,,的碱基序列,是由数量很大的四种脱氧核精核苷酸,通过咒,,磷酸二酯键彼此相连形成的线形或环状大分子。基因的功能取决于,,,的一级结构,,,,携带的遗传信息是依靠其,级结构中碱基排列顺序的变化而实现的。,面重点介绍,,,的二级和三级结构。,(,(,(, ,,,双螺旋结构 唧一鳝 蘧叶 』,—,、卜、 譬?(,?, 蠢?。(,?,, 图,,, ,,,,,的双螺旋结构及碱基互补配对 ,,,二级结构的虽基本形式是双螺旋结构。,,,,年,,,,,,,和,,,;,根据,,,晶体的,衍射图谱和分子模型,提出了著名的,,,烈螺旋结构模型,即标准,(,,,的二级结构(图,,,)。其丰要结构特征为:(,)两条脱氧核苷酸链反向平行排列,绕同一螺旋轴向右盘绕,螺旋表面存在着大沟和小沟;(,)双螺旋,,,的直径为, ,,,螺距为, , ,,,碱基对排列在双螺旋的内删,碱基对平面与螺旋轴早近似垂直(磷酸基通过磷酸(酯键与脱氧核糖于外侧链接,形成,,,骨架,碱基对平面问距离为, ,, ,,;,,,两条多核苷碱基之间遵从碱基互补原 ,,,,月中“,人半顺,学位论, ,字,则按,,,、,(,碱基相配对而连接在一起,,与,形成,个氢键,,与,形成,个短键。这种巨补配对原则具有非常重要的作用:当?。。条多核苷酸链的碱基序列被确定之后,即可推知另一条互补链的序列:另外,,,,的复制、转录、翻译和逆转录等都以碱基互补配对原则为基础进行(是遗传信息传递的分子基础。 ,,,,, ,,,, ,,,,, 图,(,不同构型,,,示意陶 ,,,双螺旋结构在生理条件下处于相对稳定的状』奁。维持这种稳定的园索包括:碱基堆积力,由芳香碱基上两个电子之间的相互作『,,力产牛,双螺旋结构内部形成的疏水区消除了介质中水分子对碱基之问鲺键的影响,为,要作用力;介质中的阳离,(如,,,、,,和,,,,)中和了来自磷酸摹的负电荷,降低,,,,链之间的排斥力;两条,,,链问形成的氢键:范德华引力等等。由于,,,分子的柔性,,,,双螺旋结构可以采取不同的构象,常地的,,,二级结构有,、,和,型,如图,(,。,型结构是虽常,,,的,,,构象,大量研究工作表明溶液中的,,,都是采取,构象。,型结构【,,”,同样是右于螺旋,但在某些方,,,『与,(,,,明显不同:在,(,,,中,每圈螺旋含有,,个碱摹对,螺距为, ,,, ,,,在长度上,(,,,显得更短;与,型,,,相比,,(,,,糖的堆积与折叠方式发牛丁较大变化,使得碱基被迫推向“小沟”使“小沟”变浅,而“大沟”被深深地推向骨架内部,使其在溶液中难以接受其它小分子。,(,,,为左手蝶旋,较,—,,,更纤细。,,,,,的两条磷酸骨架比,(,,,靠得更近,碱基对位 于取螺旋的外侧,受保护程度小,可能会成为某些化学致癌物的进攻靶点。近年来的研 第一章 绪论究结果表明,,,,,,在生物体内起着十分重要的作用四”,但,,,,,构象并不是一类稳定的取螺旋结构。因此对,(, ,,,构型转换的调控和稳定,,,,,的研究也越来越多地引起了科研工作者的关注仁?“。,(,(,(,四螺旋,,, ,(四链体,,,是近年来研究得比较多的一种二级结构的,,,。,,(,,,的基本结构单位是,,四联体(图,,, ,),每一个,,四联体中的四个乌嘌呤之间通过,,,,女,,,方式形成氢键。四联体与四联体之间通过?(?堆积作用相互结合在一起。富含,的序列所形成的四链,其不同的序列具有不同的拓扑结构和链的取向。与,,,双螺旋结构相比较,,,四联体螺旋有两个显著的特点:(,)它的稳定性取决于口袋内所结合的用离于种类,已知,的结合使四联体螺旋最稳定:(,)它的热力学和动力学性质都很稳定”””。 舍有多个,碱基重复单元的,,,序列可通过单链、取链、四链形成三种不同的四螺旋结构,如图,,, ,所示,所以四螺旋,,,的结构可以分为单体、二聚体和四聚体三种,,„,,,。研究表明含有不同,序列形成的四螺旋结构是不同的,即使是相同的序列也可以按照不同的方式进行组装。,,,,,,链的走向、相邻鸟嘌呤碱基的取向以及环(,,,,)的结构会受到多种因素的影响,从而形成不同的,,,,,,构型。因此,虽然他们在氢键的形成方式上相同,但在光谱和生化特征方面却存在较大差异。 口 日 毋,孕 固:毋 , 图,,, ,(四联体的结构 ,,届中山大学硕士学位论文 王宇传 人体端及,, ,,,的四螺旋结构 ,, 粒,,,末端由,?,(,,,,,,),,,?重复单元组成,在生理条件下可通过鸟嘎呤碱基问的,,,,,,,,,氢键形成,,四链体。端粒对于染色体的稳定及基因组的完整性具有重要的作用。正常细胞每复制一次(缩短一个,,,,,,片段,缩短到,,,个碱基时细胞便不再复制而死亡,这就决定了细胞的分裂次数和寿命。端粒的长短在细胞癌变和衰老中非常重要,而端粒的长短可由端粒酶进行调节〔,,,。在肿瘤细胞中,端粒酶的活性台被激活,使得它可发挥合成端粒的功能,补偿正常的端粒丢失,端粒将达不到临界长度,从而雏持肿瘤的继续分裂、增殖和生存。因此这个细胞不能进入正常的老化和衰亡。获得一种永久性,,,,。端粒酶与肿瘤细胞的恶性转化、分裂、增殖密切相关,而稳定,,四链体可以有效抑制端粒酶的活性。因此,寻求能够诱导、稳定,(四链体结构的小分予化含物是当前研发抗肿瘤药物重要途径之一,并取得了可喜的成果〔,,,”。,(,(,(, ,,,的三级结构 双螺旋,,,进一步扭曲盘绕形成,,,的三级结构,超螺旋是,,,三级结构的主要形式(图,,,,丈多数原核生物的,,,都是共价闭环分子,这种双螺旋环状分子再度螺旋化即成为超螺旋结构。当,,,处于“松弛”状态时,取螺旋的两条链通常会延着中问轴,以每,,(,个碱基对放置一圈的方式进行扭转。当,,,扭转方向与双股螺旋旋转方向一象时,称为正超螺旋。此时碱基将更紧密地结合。反之若扭转方向与双股螺旋方向相反,皿?为负超螺 罨 实慕岷隙然嵯陆怠, 械母撼 菪 际怯桑模危镣仄艘旃姑覆 摹, 匀唤缰写蠖嗍 模危粒 嵋蛭 模危镣仄艘旃姑傅淖饔茫 纬汕嵛?母撼 菪 刺 荨?图,,, ,,,的松弛结构与正超螺旋结构 , ?一, 绪论,,,(,(, ,,,结台 ,,,分子从松敞的无规则卷曲态到紧密包装、高度有序的高级紧缩态的构馨转变称为,,,缩合(,,, ,,,,,,,,,,,,(囤,(,)。在病毒和 真核细胞的细胞核,,,,高度缩合且有序排列的,,,保持了基因组的稳定性,使复制得以顺利完成。早期人们根据圆二色谱的数据推测,缩合状态下的,,,处于,,构象,但近年来越来越多的实验事实表明,,,,缩合也会导致,,,的二级结构扭曲。而,,,的缩合对其二级结构的改变还墩决于,,,的碱基序列及其超螺旋结构,„蚓,所以,,,三个层次的分子结构间存在着一定的相互关联。 ,:觜帅? ?口,?,,) 咻。,“,。“”寰警出踹器黜嚣器。帅。 图,,,,,,缩合示意图 将外源基因转运至目标细胞是人类基因治疗需要解决的首要问题。由于缩合后的,,,具有良好的跨膜特性(扁发了研究者将其用于基因治疗领域(从而设计合成出新颖高效的,,,载体。由于病毒载体具有许多潜在的牛物免疫性反应和致癌作用,人们逐渐把目光转移至非病毒基凼载体的研究。这类载体包括聚胺、阳离子表面浠性剂、阳离子脂质体、壳聚糖以及金属化合物等,””。刘长林等州撮近提出,含笨并昧唑的双核金属配合物诱导,,,缩合的一种台理模型(图 ,(,)。配合物通,,,,插入作用和静电作用与,,,结合,这些与,,,结合的配台物分,问的,?相瓯作用是,,,缩合的丰要推动力;而配合物与,,,的静电(,,, 瓦作用也是,,,缩合的一个前提条件,呈电中性的化合物则不能诱导,,,缩合。 ,,,,届中山人学硕,:学位论文 干字传 西 彳 , ? ;,,,,,,,, ,,,,, ,,,,,,;,,,, 粼 ,, 图,(,双核金属配合物诱导,,,缩合的模型,(,(,金属配合物与,,,的作用模式 金属配合物与,,,的结合按化学键来划分丰要有共价及非共价键结合两种方式。其中共价结合是较强的作用方式,非共价结合包括静电作用,沟面结合和插入作用。,(,(,(,共价结合 共价结合主要指金属离子与,,,碱基中的亲和位置之间形成共价键。软金属离子如,,(,,),,,(,,),,,(,,),,,(,,,)等与碱基之间可以产生配位结合。最早发现的具有抗癌活性的顺铂,,(,,,),,,,(;,,,,,,,,)以及后来发展出的一系列铂类配合物与,,,的作用是通过鸟嘌呤的,,原子和铂原子间形成配位键进行结合【剐(图,,,)。对于钌多吡啶类配合物,一般含有易离去基团(如氯离子)的钌配合物与,,,采取共价结合的方式。如,,(,,,,),,,、,,(,,,),,,及,,(,,,)(,,,),,等化合物【,,?,,,与,,,结合时,首先通过水.
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分类:工学
上传时间:2017-11-19
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