抗菌剂甲磺酸达诺沙星合成工艺研究

抗菌剂甲磺酸达诺沙星合成工艺研究 ? 交流沙龙? 1342004,Vo1.28,No.3药学进展 卡尼汀的保留时间减少,到达一定pH值后则迅速减 少;而随着流动相pH值的不断减小,羧基的解离受到 抑制,保留时间有所增加,鉴于柱子对流动相pH的承 受能力和本品结构特征而确定流动相pH为2.2. 随离子对试剂浓度的增加,左卡尼汀的保留时间 增加,但到一定浓度后,增加不明显. 3.3.3最终色谱条件的确定通过在不同的色谱 考察色谱条件的专属 条件下 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 强烈破坏的样品, 性,发现左卡尼汀的保留时间太短而难以与前方的 降解产物峰达到满意的分离度.增加保留时间分离 度较好,但须降低pH值或增加庚烷磺酸钠的量,会 对色谱柱产生一定的损害,降低柱寿命.经过综合 考虑,选择本色谱条件,既能达到满意分离,又能为 色谱柱所承受. [参考文献] :1]TheUnitedStatesPharmacopeialConvention.USP24,(Vol 2)[Z].Washington,D.c:UnitedStatesPharmacopeialCony一 2004年第28卷第3期第134页 ProgressinPharmaceuticalSciences entionInc,2000.961-963. [2]邹雨佳,聂实践.L.肉碱的检测方法[J].生物工程进 展,1999,19(5),72.75. [3]TakeyamaN,TakajiD,AdaehiK,eta1.Measurememoffree andesterifiedcamitineintissueextractsbyhigh—performance liquidchromatography[J].AndB/ochem,1986,158(2):346- 354. [4]Al'f~waN,HaTy,OtsukaM.Animprovedhigh-performance liquidchromatographicassayforthedeterminationoffreeand esterifiedcamitineinanimaltissues[J].JNutrSc/,u/tt~'//n, 1989,35:475-479. 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[Keywords]Danofloxacinmesylate,Antibacterialagent,Synthesis 甲磺酸达诺沙星{danofloxacinmesylate},化学名 为1.环丙基.6-氟.7.[(1S,4S).2,5.二氮杂双环[2.2.1] 庚烷基.2].1,4.二氢4氧.3.喹诺酮羧酸甲磺酸盐,是 90年代初由美国辉瑞公司研制开发的.其作用机制 是通过抑制细菌DNA的螺旋酶而起到杀菌作用.其 特点是抗菌谱广,杀菌力强,作用迅速,体内分布广 泛,与其他抗生素无交叉耐药性,对防治牛,猪,家禽 的呼吸道感染具有良好效果,为畜牧业的发展提供可 路线1: 路线2: HO OH AO (1) HO TsCl/吡啶 HO TsCl/Na2CO3 N'CH2OTs Ts (4) N'CH20H HO Ts 靠保障_】J.中国药科大学医药化工研究所研制的本 品已在国内首家获得新药证书,上市后取得很好的社 会效益和经济效益. 根据文献[3—5]报道,在甲磺酸达诺沙星的合 成工艺中,重要的是中间体(1S,4S).2.甲基.2,5一二 氮杂双环[2.2.1]庚烷二氢溴酸盐(6)的合成,其路 线有多条,它们都是以反-4一羟基.L广脯氨酸为起始原 料,主要有如下3条: COOH (2: CH3NH2/CH3OH HO Ts TsCl/吡啶 O II Et,NCCl T NaBHa/BF3?Et20 I CH3 (5) CH2N2?Et20 --------—-—-——--------- COOHCH3OH TsO Ts CH,OTs O O:C—NEt2 ?2HCl H2/Pd——CH HO HO Ts phCH2NH2 N 圳c. I CH3 (6) 2OH CO2CH3 Ph Ts O:C——OEt ?2HCl . H 一P,,,N ? 交流沙龙? 1362OO4,Vo1.28,No.3 路线3: HO c… HCHO I H HO (Me2CHCH2)aAIH THF H0 药学莲展 N'CO2H CH1 N'CH,NH, I'. CH1 ?2HBr CH3OH/HCI HO 2004年第28卷第3期第136页 ProgressinP~euticalSciences cH I. I{0 . N'CO,NH, I'' CH3 O, SO2CH3 1)TsCI/BuLi厂K2CO3 2)MeSO2CI/ZZ_.,]~'N人cH,NH—Ts _-二 ,/,CH ,NH—Ts 1合成路线的选择与 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 2实验部分 路线2是较早的合成方法,路线长,所使用的 LiBH~和价格昂贵而且反应条件苛刻,生产 成本高,不适合工业化大生产.路线3的工艺也较 长,(Me2CHCH2)2Am和BuLi的使用需要在干燥无 水的条件下进行,在工业生产中不宜大量使用.综 合考虑到本品实现工业化大生产的需要,我们选择 了路线l. 这条路线以反-4一羟基一L脯氨酸为起始原料经 ?磺酰化,羧基还原,羟基磺酰化,取代环合,去?. 磺酰化保护而得.它的优点是反应步骤少,反应条 件温和,操作简便.我们对这条路线进行了优化改 进:羧酸(2)还原成醇羟基(3)的反应,文献[3,5]采 用NaBI-~和BF3?Eh0的混合物进行反应,但固体 NaBI-h现仍需进口,价格昂贵,而且需低温反应这一 特殊 要求 对教师党员的评价套管和固井爆破片与爆破装置仓库管理基本要求三甲医院都需要复审吗 ,不利于工业化生产.羧酸一般较难还原, 通常需用高活性的还原剂和较剧烈的反应条件.参 考文献[6],我们利用KB}L—znCl2—1r}C6cH3还 原体系能够有效的还原羧酸为醇羟基,具有反应条 件温和,后处理方便易操作的优点,同时KB}{4国内 有生产,可大大降低生产成本. 甲磺酸达诺沙星(11)的合成路线如下: 在合成(11)的过程中,原文献[7]中采用(7)与 (6)直接反应,但产品纯度低,很难达到 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 .我们 自行设计的方法中采用醋酐和硼酸螫合的方法得到 螯合物(8),利用共轭效应使(8)的4位羧基氧的P 电子跃入硼的空轨道后使(8)的C一7正电荷增加,使 之与(6)的亲核取代反应可顺利进行,反应条件温 和,所得产品能够达到质量标准的要求. 熔点用一1A数字熔点测定仪测定,温度计 未经校正;H—NMR:ACF-300,TMS为内标;MS:Finni— galaYFMS-2000. 2.11一(4-对甲苯磺酰基)4羟基一一脯氨酸(2)的制备 在100ml的三颈瓶中,将4一羟基一一脯氨酸 (100g,763mmo1)溶于750ml水中,在6&C时向溶液 中加入碳酸钠(8O.9g,763retoo1),然后一次性加入对 甲苯磺酰氯(174.4g,915.6mmo1),维持室温搅拌6h. 反应物用盐酸酸化至酸性,得到固体,抽滤出,干燥 至恒重,得到184.8g化合物2,收率95.8%,mp149 , 151cI=(文献[4]收率95.6%,mp130—155~C). 2.2(2S,4R)-2一羟甲基一4一羟基一1一(4一对甲苯磺酰 基)吡咯烷(3)的制备 在1000ml的三颈瓶中,加入500ml干燥的 THF,工业级KB}{4(9.2g,171.2mmo1)以及无水znCl2 (11.7g,85.6retoo1),室温搅拌2h,将化合物2溶于 200mlTHF中加入反应混合物中搅拌反应5h,再加 入干燥甲苯110ml升温至95,10ocI=反应4h.冷至 室温后,倒入至3tool/1HC1的400ml中,过滤,滤液 用氯仿提取后,乙醚(120ml×3)再提取,有机相合 并,以无水Na~S04干燥,减压除去溶剂,得白色化合 物3158.2g,收率90%,mp130,132~(2(文献[3]收率 85%,mp132,134cI=). 2.3(2S,4R)一1一(4一对甲苯磺酰基)一2一((4.对甲苯 磺酰氧基)一甲基)_4一((4一对甲苯磺酰基)氧基)吡咯 烷(4)的制备 在2000ml三颈瓶中,将化合物3(115.5g, 426.2retoo1)溶于250ml吡啶中,降温至O~C后加入 对甲苯磺酰氯(162.5g,852.4mmo1).反应混合物物 h S 20O4年第28卷第3期第137页药学莲展?交流沙龙? 2OO4,Vo1.28,No.3137 于O?搅拌lOh,在冰浴冷却下加入5%的盐酸溶液203.4g,收率81.4%,nap132, 134%. 1000ml,白色沉淀经过滤而分离,干燥后得产物 Oo (7) 95%乙醇 NEt OEtH3B03 —: o B』0Ac)2 \ (8) o I C f{ 0 C 2HBr (6) CH3(9) 2.4(1S,4S)-2.(4.对甲苯磺酰基)一5一甲基.2,5二 氮杂双环[2.2.1]庚烷(5)的制备 在1000ml的高压釜中加入化合物4(1OOg, 172.7mmo1)和经甲胺气体饱和的甲醇600ml,在 100?密封反应12h后冷却,减压蒸去甲醇,残留物 以二氯甲烷450ml和15%氢氧化钠350ml混合液 有机层分出后加入无水硫酸钠干燥,减压蒸 洗涤. 馏至干,得到化合物542.8g,收率93.2%,mp87, 88?. 2.5(1S,4S).2.甲基.2,5二氮杂双环[2.2.1]庚烷 二氢溴酸盐(6)的制备 在100ml的三颈瓶中,加入化合物5(60g, 225mmo1)和30%的氢溴酸乙酸溶液900ml,混合物 在室温下搅拌6h,减压蒸除溶剂,残留物用甲醇重 结晶,得到固体48.5g,收率81.5%,变色点>230%. 2.61,4.二氢4氧.3.喹诺酮羧酸根?二乙酸根合硼 (8)的制备 在100ml三颈瓶中加入硼酸(1.6g, 26.6mmo1),醋酐(1O.8g,53.2mmo1),室温下搅拌1 h后,加入化合物7(7.8g,26.6mmo1),在105—110? 反应3h,冷却,抽滤出固体,用冰水洗至近中性,干 燥后得浅黄色粉末(8,8.4g,收率80%,mp244, 246?(Dec). 2.71.环丙基.6.氟.7.[(1S,4S).5.甲基.2,5.二氮杂 双环[2.2.1]庚烷基.21.1,4.二氢4.氧.3.喹诺酮羧酸 根?二乙酸根合硼(9)的制备 CooH ? CH3So3H 在150ml三颈瓶中,加入化合物8(8.4g, 21.4mmo1),化合物6(11.7g,42.8mmo1)二甲基亚砜 5Ornl,升温至密I),9o?反应5h后,反应物倒入 200mlJJ~中,冷却,抽滤出固体,干燥后得黄色粉末(9) 8.8g,收率85.2% 2.8l.环丙基.6.氟.7.[(1S,4S)-5.甲基.2,5.二氮杂 双环[2.2.1]庚烷基.2].1,4.二氢4.氧.3.喹诺酮羧酸 (1O)的制备 在250ml三颈瓶中,加入化合物9(8.8g, 18.1mmoD,95%乙醇100ml,三乙胺2ml,回流反应 3h,冷却,抽滤出固体,用少许乙醇洗涤,干燥后得 黄色固体,以酸溶碱析法精制2次,得到浅黄色固体 (1o)4.2g,mp274,276?,收率90.8%. 2.9甲磺酸达诺沙星的制备 在100ml三颈瓶中,加入化合物1O(4.2g, 11.8mmo1),蒸馏水5Ornl,甲磺酸(1.1g,11.8mmo1), 在室温下搅拌1h,把反应溶液倒入250ml无水乙醇 中,冷却至O?,2h后抽滤,干燥后得白色固体fn) 4.9g,收率92.5%,nap338,339%(文献[7]337, 339?).HNMR(DMSO)~ppm:8.56(1H,S),7.82(1H, d,J=16.6Hz),7.1O(1H,d,J=8.3Hz),4.42(1H, brs),3.58—3.8O(2H,m),3.4l一3.54(2H,m),3.32 (3I-I,S),2.76(2I-I,brs,J=8.3Hz),1.9o(2H,brs,J= 8.3}{z),1.O1—1.36(4H,m).MSm/z358(H+1). I-IRNS:CalcdforC19 357.1625. ? 交流沙龙? 1382OO4,Vo1.28,No.3 [参考文献] 药学进展 GrimshawWTR,GilesCJ,CooperAC,eta1.Theefficacy ofdanofloxaeininthe~empyofpneumoniaassociatedt}I Pasteurellaspeciesinhousedcalves[J].DtschTieraral Wschr,1990,97:509—520. 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