盐酸苯丙醇胺微丸的制备工艺研究

盐酸苯丙醇胺微丸的制备工艺研究 主旦匡煎王生杂志ChineseJ.urnalofPharmaceuckals1999,30 j5制剂研究? ;删 {盐酸苯丙醇胺微丸的制备工艺研究 (上商医药Z-业研究院,上海200437) 7 摘要分别采用溶液上药和粉末上药两种工艺.在流化床设备中制备盐酸苯丙醇胺 微丸.对制备 工艺和微丸质量进行了评价.结果表明,两种工艺的上药率和微丸收率均较高,村 备的般丸质量良 好 关键词微丸盐酸苯丙醇胺占垫三茎遵! 近年来,随着递药系统(DDS)研究的不 断深入,微丸作为药物的一种多剂量剂型 (multi—unitdosageforms),在缓,控释制剂 中的应用备受瞩目.除了生物药剂学方面的 请多优点Ct~3]外,从制剂工艺来看,微丸具有 表面圆整,粒径均匀和流动性良好的特点,非 常有利于包衣工艺的应用. 目前已有多种 根据药物和辅料的性质, 制备载药微丸的工艺途径,如挤出一滚圆法, 丸芯上药法,离心造丸法,热熔融制丸法 等243. 本文采用丸芯上药法制备盐酸苯丙醇胺 (PPA,1)微丸,为进一步的包衣试验建立合 理的微丸制备工艺.丸芯上药法系以空白丸 芯为载体,根据药物的溶解度,剂量和稳定性 等性质,将药物以溶液,混悬液或粉末形式包 裹至空白丸芯表面,制备成载药微丸.1系水 溶性药物,本文分别采用溶液上药和粉末上 药两种工艺,在流化床设备中进行上药试验, 考察工艺可行性,并对微丸质量进行评价. 1材料与仪器 1(上海淮海制药厂)?空白丸芯<法国NPPharm公 司);HPMC(6cPa?s,日车信越化学工业公司);PEG4000 (上海光明化工厂)徽晶纤维素AvieelPH101(日车旭化成 咎司) GPCG1.1型藏化库(德国Glatt公司)}NQ$25型气 魂粉碎机(中南药械厂)751型紫外分光光度计(上海分析 仪器厂){S一450扫描电镜(SEM,日本日立公司){ 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 蒂 (上褥新郧网五金公司j. 2方法 2.11微丸的制备 溶液上药工艺采用流化床的底喷装置, 粉末上药工艺采用旋转切线喷装置(图1). 经优化筛选,处方及工艺参数见表1,2. 寰1丸芯上药法制备1微丸的处方 落藏上药法粉末上药法 组舒用量(g)组份用量(g) 空白丸芯 药物瘩渣: PPA HPMC(6cPa?s) PEG4000 H20 800空白丸芯 药物粉末, 400PPA 2O搬晶纤维素 2搬粉硅胶 1000牯音剂: BOO 420 l70 2HPMC溶藏q_a 寰21徽丸的制备工艺参数 中国医药工业杂志ChineseJourna10fPharmaceuticals1999.30(8 底喷装置 A;物料槽B:隔圈 c:空气分配板D:疃哺 E:扩展室 切壤喷装置 A:物料槽B:底板c:猿缝 D:喷嘴(外套管遁药物书}束) 圈1施化床设备示意圈 2.1.1溶液上药法 配制药物溶液.将空白丸芯置底喷装置 物料槽内,流化预热至40?后喷入药物溶 液.上药初始阶段保持较低的喷液速率,避免 水分引起丸芯中糖粉发牯使微丸牯结喷液 10min后.即可提高喷液速率至操作结束. 上药结束后采用HPMC(6cPa?s)水溶液对 微丸进行隔离层包衣,包衣液浓度6,以 PEG4000为增塑剂,包衣增重2. 2.1.2粉末上药法 采用气流粉碎设备将药物微粉化,并与 微晶纤维素和微粉硅胶混合均匀.取空白丸 芯置切线喷装置物料槽内.调节底盘转速和 流化风量,使丸芯呈螺旋式流化运动状态.喷 人粘合剂至丸芯表面润湿,即开启供粉槽加 入药物粉末.调节粘合剂喷液速率和供粉速 率,保持上药操作顺利进行,避免微丸过湿或 过干现象上药结束后对微丸进行隔离层包 衣,方法同上. 2.1,3制备工艺和微丸质量的评价 重复3次上药试验,对制备工艺和微丸 质量进行评价. 微丸收率上药结束后.筛去细粉和粘 结微丸,计算微丸重量与投料量的比值 上药率微丸中实际药物含量与理论含 量的比值. 砸喷装置 A:街料槽B:空气分配板 C:喷嚆D扩展室 含量均匀度称取微丸适量(约相当1 75mg),考察含量均匀性(一6),计算相对 标准偏差(RSD). 脆碎度微丸置于流化床底喷装置,在 包衣工艺条件下流化15mirt,筛去细粉,计 算微丸重量损失与原始重量的比值 堆密度取微丸适量,置于100m1量筒 内,上下振动至体积不发生变化,记录微丸体 积及重量,重复测定5次,计算堆密度. 粒径分布采用筛析法,测定空白丸芯 和载药微丸的粒径分布. 表面光洁度SEM观察微丸表面形态. 2.2体外分析方法 2.2.1标准曲线 以水为溶剂,配制浓度分4为0.1,0.8 mg/ml的1溶液于256nm测定紫外吸收 度,以吸收度A对浓度C(mg/m1)作线性回 归,得标准曲线:A一0.8967C+0,0080(r= 13.9999). 2.2,2含量分析 精称微丸适量于研钵中,加水分次研磨, 定量转移人200ml容量瓶,超声处理并定 容,取续滤液测定紫外吸收度.按标准曲线计 算药物音量. 3结果 微丸质量是影响包衣效果的重要因素, 中国医药工业杂志ChineseJ.urnaiofPharmaceuticals1g9g,30(8) 尤其是微丸的脆碎度,表面光洁度和粒径分 布范围,对包衣成膜的连续性,均匀性都有显 着影响. 由表3可见,溶液上药法制备的1微丸 脆碎度较低,粉末上药法微丸则略高采用 HPMC,溶液对微丸进行隔离层包衣,可有 效降低微丸的脆碎度.HPMC隔离层还可避 免微丸在包衣过程中发生药物迁移现象.电 镜观察表明:两种工艺制备的载药微丸表面 光洁度均较好,适合于进一步的包衣操作由 表4可见,两种工艺制备的微丸粒径分布较 为集中,主要在0.71,0.80mITl,有利于包 衣的均匀性. 表5为上药法制备1微丸的工艺评价 由结果可见,溶液上药和粉末上药工艺均有 较高的微丸收率和上药率,含量均匀度良好 说明两种工艺中微丸粘结的发生率均较低, 且药物损失少. 表31微丸的质量评价(一3) 表41微丸的粒径分布(,一3) 粒径分布(ram)空白丸芯溶液上药粉束上药 O.50,O56 0.71,9.80 O.80,0.90 O.66=0.32— 4.09士1.78 95.25:1815.94士0.635.13=110 75.68士0.997053士164 18.站士1.372490士2.61 表5上药法制备1微丸的工艺评价 (n一3) 4讨论 4.1溶液上药法 溶液上药法操作简便.工艺稳定.易自动 化控制,微丸质量及批间重现性良好.流化床 底喷,切线喷装置均可用于该法制备微丸. 根据药物溶解度,可采用水或有机溶媒 作为溶液介质.但从环境保护和成本等角度 考虑,多以水为舟质.水溶液上药法适合于溶 解度较大,且在水中稳定的药物.根据溶液粘 性,可尽量配制高浓度的药物溶液.以缩短批 操作时间.对于溶解度较低的药物,可将药物 微粉化后进行混悬液上药,也可制备质量良 好的微丸 4.2粉末上药法 粉末上药法适用于各种溶解度性质的药 物,尤其适合大剂量药物的微丸制备.该法效 率高,批操作时间短,适合工业化生产流化 床切线喷装置和国产离心造粒设备均可用 于本法制备微丸. 粉末上药法的操作关键是:?协调供粉 速率和粘合剂喷液速率,避免微丸过湿而粘 结,或供粉过快而导致物料槽内药粉过多,造 成上药率和微丸脆碎度不理想.?药物应微 粉化,一般小于10m,以利于微丸的表面光 洁度,古药层致密性和较低脆碎度.若药物粒 径过大,可导致上药率和微丸质量不理想.微 粉化药物的流动性往往较差,可加入适量助 流剂,如微晶纤维素,乳糖,甘露醇,微粉硅 胶,滑石粉等.?控制物料批量,转盘转速和 流化风量,使微丸在流化空气,离心力和重力 作用下,呈螺旋运动状态,保证上药的均匀 性. 致谢德国Giatt公司提供硫化床设备. 参考文献 1陈庚华中国医药工业袭志.1997;28(4)t191 2绦惠南药锄新剂型与新技术.陆彬主骗,北京;人民 卫生出版社,1998:261 3F01[onierN,DoeikerE.S_rPPharmSci,i992;2(2) 14l 4Ghebre-se1]assieI.Pharmaceufiea]PelletizationTech 中国医药工业杂志ChLaeseJourtmlofPha nologyNewYork:M~celDekker,1989I1115扑龙奎.中国药学杂志,1990I2ff(1)I34 STUDY0NPELLETIZAT10NTECHN0L0GY0F PHENYLPR0PAN0LAMINEHYDR0CHL0RIDE CHENTing,CHENQing—Hua (ShanghaiInstitutePhclndu.~'y,Shahgai200437) ABSTRACTPhenylpropanolaminehydrochloridepelletsweredevelopedinfluid—bedby solutionlayeringandpowderlayering.Thepelletswereevaluatedforphysicalproperties, andprocessefficiencywasevaluatedfromprocessingtime,assay,andsurfacefinishquality ofthepellets.Resultsshowedthatgood—qualityproductcouldbeachievedbybothlayering techniques,andyieldofpelletswassatisfactory. KeyWordspellets,phenylpropanolaminehydrochloride,druglayering,fluid—bed [1999年2月8日牧藕] 7,2, 偏离度——缓控释制剂处方优化的指标 陆兵徐国 ?张汝华a —'一 -—.—._一 代777 (军事医学科学院生物工程研究所,北京lOOO?1|'沈阳药科大学药剂教研室,沈阳 110015) ' 7 摘要提出并定义了偏离度的撬念,将偏离度值的大小作为缓控释制剂处方优化的 指标.并以此 进行了纳曲酮植人剂的处方优化工作,取得了令^满意的结果. 关t词苎里苎苎型植入剂 以现代统计为基础的试验最优化方法已 大量地应用于各个学科,也包括医药生产 和研究领域,如药物分析中分析方法和条件 的优化,-,药物合成中合成条件的优 化口],植化中提取条件的优化-等.在药物 制剂领域,虽也有诸多关于处方或工艺优化 的报道,但处方优化工作一直受缺乏一 个综合的量化指标的困扰. 作为一个药物制剂的处方,其评价指标 往往是多个因素的综合.尤其对于缓控释固 体制剂,除了考虑外观,色泽,硬度及其它必 须具备的性质以外,更重要的是药物释放必 须符合一定的要求.但是,由于缓控释制剂目 前大多数尚不能达到零级释放,在整个药物 释放过程中其速率不断发生变化,只能用非 线性体外释放曲线或符合一定模式的方程来 表示.因此,缓控释制剂的体外释放结果也表 现为一个综合指标,难以用一个简单的参数 来描述,当用统计学方法来评价制剂质量时, 同样遇到很多困难. 我们通过对体外药物释放动力学的深入 考察,提出了一个偏离度(deviation,Dev)的 概念,以偏离度值的大小作为衡量缓控释制 荆体外释放行为的综合指标,使处方优化工 作更易量化进行并以此进行了纳曲酮植入 剂的处方优化,取得了令人满意的结果.