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抑郁综述初稿.doc

抑郁综述初稿

高省躬
2019-01-11 0人阅读 举报 0 0 0 暂无简介

简介:本文档为《抑郁综述初稿doc》,可适用于医药卫生领域

抑郁症相关细胞内信号转导通路的研究进展抑郁症是一种情感精神障碍性疾病,以情绪低落、思维迟缓和精神运动抑制等为特征。据WHO统计,该病目前已成为世界第四大疾患,到年可能成为第二大疾患。抑郁症的发病机制及抗抑郁药物的作用机制已是医学界的研究热点。与此相关涉及到的单胺类假说、受体假说、神经内分泌假说、神经营养学说、细胞分子假说等多方面也取得了很多研究成果。近年来,随着分子生物学的发展,抗抑郁药物抗抑郁作用机制已由细胞外单胺递质途径,逐步转向细胞内信号转导机制。与抗抑郁相关的细胞内信号转导通路主要包括CREBBDNF相关的通路、PIKAkt相关的通路和NOcGMPPKG相关的通路。钙调蛋白是这三种信号途径中共有的而且非常重要的启动开关。因此本文从钙调蛋白出发,对上述三种信号转导通路在抑郁症的发病机制及抗抑郁作用机制中的作用及各信号转导通路之间的关联进行综述。钙离子是细胞内重要的第二信使,在细胞分裂增殖、受精、基因转录和表达等生理过程扮演着重要的角色,钙离子稳态失衡是很多疾病的共同病理机制之一杨振东(钙稳态失衡对钙记忆相关蛋白表达的影响机制及钙离子调节剂临床疗效的荟萃分析)等研究提出:钙超载和低钙均会影响学习记忆过程,其机制可能是各种病理刺激导致的钙稳态失衡抑制了钙振荡,降低了钙记忆相关蛋白质的磷酸化水平和合成,最终影响记忆的形成和巩固。(现代生物学的最新理论表明,生物体不仅是细胞的分子组成的物质系统,同时也是由多项能量震荡现象所构成的物质系统。复杂的电化学震荡贯穿于生命过程的始终。)目前的解释仅限于多种病理变化引起的钙对神稳态失衡对神经元损伤和学习记忆形成和巩固过程的影响,具体环节和通路尚不清楚。CREBBDNF相关的通路多种信号转导通路的活化,最终都可以引起核转录因子CREB的磷酸化,活化的CREB与靶基因调节区cAMP反应元件结合,进而调节许多神经营养因子基因的表达,如脑源性神经营养因子BDNF、胶质源性神经营养因子、血管内皮生长因子等。其中BDNF是目前抑郁症研究中最受关注的一种神经营养因子,在皮层和海马含量最高,对神经元的存活、突触传递和突触重塑有重要的调节功能。腺苷酸环化酶环磷酸腺苷蛋白激酶A通路(ACcAMPPKA通路)ACcAMPPKA通路是细胞内普遍存在的一种信号转导通路,也是研究最早的抗抑郁通路。其主要过程是:胞外信号激活胞膜上G蛋白耦联受体→AC激活→胞内cAMP升高(降解cAMP的酶主要是磷酸二酯酶)→PKA激活→CREB磷酸化→调节基因转录→生物学效应。酪氨酸激酶受体B丝裂原活化蛋白激酶核糖体S激酶通路(TrKBMAPKRSK通路)TrKBMAPKRSK通路受到神经递质、神经营养因子和生长因子水平及活性的影响,是一条和细胞生长、增殖、凋亡以及突触可塑性密切相关的信号通路。在各种MAPK通路中,细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路与抑郁症关系最为密切。ERK通路激活的大致过程是:TrKB的激活→MAPK激酶激酶(MAPKKK,RAF)的激活→MAPK激酶(MAPKK,MEK)的激活→ERK的激活→RSK的激活→CREB磷酸化→调节基因转录→生物学效应。抑郁症患者的尸检报告显示脑内MAPK减少可能是严重抑郁症的病因之一。Duman等利用MEK激酶特异性抑制剂PD研究MAPK信号通路在抑郁症发生和抗抑郁治疗中的作用,发现短期使用PD后,动物在强迫游泳、悬尾实验、获得性无助三种抑郁模型中均表现出抑郁样行为PD可阻断地昔帕明和舍曲林在强迫游泳实验中的抗抑郁作用以及地昔帕明在悬尾实验中的作用,提示MAPK信号通路参与抑郁症的发生和抗抑郁药的治疗机制。Duman和他的同事们还发现用PD阻断MAPK信号转导通路后,自主转轮运动所产生的抗抑郁效应明显减弱,推测MAPK信号转导通路在运动抗抑郁中也发挥重要作用。研究发现长期氟西汀治疗不仅可以改善应激大鼠的抑郁样行为并逆转海马pERK和pCREB水平的下降,而且对于未受应激刺激的对照大鼠,也有提高情绪并上调pERK和pCREB水平的作用,提示ERKCREB信号通路参与抑郁症的神经病理机制,可能是氟西汀抗抑郁的靶点之一。Hisaoka等通过实验证实阿米替林也是通过MAPK通路活化CREB,因为MAPK激酶抑制剂可完全阻断阿米替林诱导的CREB磷酸化,而其它信号通路的抑制剂对此无影响。Gourley等长期在小鼠饮用水中添加皮质酮,动物表现出抑郁样行为,同时海马齿状回pERK水平下降,而如果在皮质酮停药后给予阿米替林治疗周,不仅可以改善动物抑郁样行为,而且也使得pERK水平得以恢复。该实验提示阿米替林可通过调节CREB的上游信号pERK发挥作用。近年有研究显示背侧海马的ERK通路受损导致pCREB的下调参与抑郁症发病的病理生理机制。Ca钙调蛋白钙调蛋白依赖的蛋白激酶通路(CaCaMCaMK通路)CaCaMCaMK通路涉及多种离子通道、受体和酶,其激活的主要过程是:胞浆内钙浓度升高→钙离子与CaM结合→激活CaMK→CREB磷酸化→调节基因转录→生物效应。其中CaMKⅣ和CaMKⅡ是和CREB关系紧密的两种钙调蛋白激酶亚型,都能使CREB磷酸化。陈明杨等研究发现衰老模型大鼠海马CaM、CaMKⅡ、CREB表达较正常对照组降低,可能是导致学习记忆能力下降的机制之一。通过“双固一通”电针治疗的模型大鼠海马组织CaM含量显著增加,CaMKⅡ、CREB的表达也明显增多,与Morris水迷宫实验检测的学习记忆能力结果呈正相关,提示“双固一通”电针可能通过调控海马组织CaMCaMKⅡCREB信号转导通路,从而调节学习记忆能力。王庆松等利用猫对大鼠造成急性捕食应激,发现在捕食应激后大鼠海马细胞内CaM信号通路调控紊乱,表现在细胞内Ca浓度明显升高,CaCaM复合体增多,CaMKⅡ和CaMKⅣ的表达升高,提示海马该信号转导通路在严重心理应激所致的行为异常中可能有重要意义。Tiraboschi等研究发现长期应用地西帕明或瑞波西汀能活化海马细胞内CaMKⅡ,而短期应用未见明显作用,长期氟西汀给药活化CREB作用是由MAPK通路和CaCaMCaMKⅣ通路介导的。孙臣友等发现持续周的慢性复合应激后,动物海马CaMKⅡ、CaMmRNA和CREBmRNA水平均增加。PIKAkt相关的通路有研究提示抑郁症患者存在磷脂酰肌醇(PI)信号传导系统的异常。其激活的主要过程是:胞外信号分子→G蛋白→磷脂酶C(PCLβ)→三磷酸肌醇(IP)→胞浆内钙浓度升高→钙离子与CaM结合→激活CaMK→蛋白激酶C(PKC)→丝氨酸苏氨酸蛋白激酶(Akt)→生物效应(抑制细胞凋亡)。姜永梅(CacblbAKT通路在脑缺血预处理保护机制中的作用研究)等试验研究发现适量增加细胞内Ca浓度,可减少海马神经元凋亡产生神经保护作用。当细胞内Ca过量时可使PIK的含量降低,减少了Akt的磷酸化表达,促进了神经细胞凋亡的发生。细胞周期依赖性蛋白激酶(Cdk)是脯氨酸引导的丝苏氨酸激酶,广泛存在于神经系统中,可调节突触可塑性,与学习记忆关系密切,在大脑中发挥着重要作用。Ca钙调蛋白依赖的蛋白激酶(Cacalmodulindependentproteinkinase,CaMKII)是一类由CaCaM激活的蛋白激酶,是神经元突触后致密物的主要成分,它包含α、β、γ和δ等四种亚基,其中α亚基高表达于海马和大脑皮质的PSD中,而海马和大脑皮质是空间学习的结构基础。CaMKII能够作用于谷氨酸受体,参与谷氨酸能神经元的兴奋性传递,研究表明,CaMKII可以与NMDA受体的NRB亚基结合,使其催化结构域靠近受体通道,当NMDA受体受到激活时,Ca流入使CaMKII发生自身磷酸化,变为非CaCaM依赖形式的pCaMKIIα,pCaMKIIα可以将Ca升高的信号传导到从离子通道到转录激活因子等大量的靶蛋白中,从而导致LTP的形成。Hosokawa等的研究表明,降低Cdk的活性可增强CaMKII的活性,使后者与NMDA受体NRB亚基结合更紧密,从而易化LTP的形成。很多研究都发现其中关键的激酶C(PKC)的含量,活性和膜转移在抑郁患者中存在异常。同时,有临床研究,药理学研究表明:PKC与抑郁症的病因及抗抑郁剂的药理学机理密切相关。PIKAkt为生长因子受体家族信号转导过程中的重要通路,可受多种细胞因子和理化因素激活,Akt是位于PIKAkt下游的一个重要激酶,二者均是促进细胞对位应激反应过程中的促进细胞生存和维持细胞正常功能关键的信息分子,并且一起构成细胞对外应激反应过程中的促进细胞生长,抑制细胞凋亡和维持细胞重要功能的信号传递链。本实验结果显示脑缺血抑郁模型组大鼠海马及皮层PIK,Akt表达均较正常组明显升高,经药物治疗后,其表达明显下降,提示颐脑解郁方的抗抑郁作用可能是通过激活PIKAkt信号传递通路级联反应,促进神经营养因子发挥神经存活功能,增强突触传导及神经可塑性的调节,逐步发挥抗抑郁的作用。NOcGMPPKG相关的通路cAMPcGMP是一对相互拮抗而又相互制约的物质。生物学研究证明,环核苷酸是神经递质cAMP激素及另一些生物活性物质对靶细胞发挥生理效能的介质环核苷酸中cAMP和cGMP对细胞功能处于稳定状态有双向调节作用,与中医学的阴阳学说有相似之处cAMP含量下降cAMPcGMP比值降低被认为是阳虚证特异性的指标。模型组大鼠cAMP含量cAMPcGMP比值较正常对照组明显降低,并且在造模过程中表现出毛发杂乱,竖毛、失去光泽,眼神迟钝,活动迟缓,对外来刺激反应差,粪便偏稀等情况"在客观指标与一般状态表现两方面,模型组大鼠均与中医阳虚证的表现一致,提示抑郁模型大鼠的证候可能属中医阳虚证范畴。(助阳舒心法方对抑郁模型大鼠行为学及血cAMP,cAMPcGMP含量的影响)结语钙调蛋白能调节神经系统功能,包括神经的和合成与释放,突触传递,轴浆运输及脑内蛋白质的磷酸化。CaM在脑组织内分布最高,在脑组织中又以突触部位含量和活性最高,CaM对神经递质的合成与释放及突触的功能对抗精神病药物研究具有重要作用。CaM拮抗剂的研究是现代药理学中一项十分重要的课题。钙离子是细胞内重要的第二信使,在细胞分裂增殖、受精、基因转录和表达等生理过程扮演着重要的角色,钙离子稳态失衡是很多疾病的共同病理机制之一。抑郁症的发生与应激过程中神经元的损伤减少相关,影响神经元的记忆学习功能,许多研究均发现在抑郁症存在肌钙蛋白异常,抗抑郁治疗后有所改善。目前的解释仅限于多种病理变化引起的钙超载对神经元损伤和学习记忆形成和巩固过程的影响,具体环节和通路尚不清楚,低钙状态对学习记忆影响的机制未曾涉及。张蕲《钙稳态失衡对钙记忆相关蛋白表达的影响机制及钙离子调节剂临床疗效的荟萃分析》用NMDA受体激活剂和钙螯合剂分别处理神经元,模拟不同的钙病理,检测他们对钙振荡和钙记忆相关蛋白质表达的影响,并选用一种在不同钙病理条件下对钙流具有双向调节作用的药物雷洛昔芬进行干预,成功的逆转了这一病理过程。为了进一步论证钙调节剂的有效性和安全性,研究者选用了一种对钙流有抑制作用的NMDA受体拮抗剂美金刚和雷洛昔芬进行系统综述和Meta分析,发现它们对学习记忆均有改善作用。证明了钙稳态失调可以通过抑制钙振荡减少钙记忆相关蛋白的表达。并同时用Meta分析发现药物雷洛昔芬有减轻抑郁的功效。尽管大量研究显示应激和抗抑郁药影响海马CaMK通路,不过至今尚未见通过调节海马该通路而实现抗抑郁治疗的报道。

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