[设计]血清甲状腺功能检测指标的临床意义

[设计]血清甲状腺功能检测指标的临床意义 血清甲状腺功能检测指标的临床意义 血清甲状腺功能检测指标的临床意义 发表者:苏子剑 4942人已访问 一、血清甲状腺激素测定 甲状腺素(T4)全部由甲状腺分泌，而三碘甲腺原氨酸(T3) 仅有20%直接来自甲状腺，其余约80%在外周组织中由T4经脱碘代谢转化而来。T3是甲状腺激素在组织实现生物作用的活性形式。 正常情况下，循环中T4约99.98%与特异的血浆蛋白相结合，包括甲状腺素结合球蛋 白(TBG，占60%~75%)、甲状腺素结合前白蛋白(TBPA，占15%-30%)以及白蛋白 (Alb，占10%。) 。循环中T4仅有0.02%为游离状态(FT4);循环中T3的99.7%特异性与 TBG结合，约0.3%为游离状态(FT3)。结合型甲状腺激素是激素的贮存和运输形式;游离型甲状腺激素则是甲状腺激素的活性部分，直接反映甲状腺的功能状态，不受血清TBG 浓度变化的影响。结合型与游离型之和为总T4(TT4)、总T3 (TT3) 。 正常成人血清TT4水平为64~154nmol/L(5~12 ug/dl), TT3为1.2~2.9nmol/L ( 80-90 ng/dl )，不同实验室及试剂盒略有差异。目前多采用竞争免疫测定法，趋势为非核素标记(标记物为酶、荧光或化学发光物质) 替代放射性核素标记。 正常成人血清FT4为9~25pmol/L ( 0.7-1.9ng/dl), FT3为2.1-5.4pmol/L ( 0.14-0.35ng/dl)，不同方法及实验室测定结果差异较大。将游离型激素与结合型激素进行物理分离(半透膜等渗透析、超滤、柱层析等)后行高敏感免疫测定被认为是本测定的金标准，但技术复杂，测定成本昂贵，不能在临床普遍使用。目前大多数临床实验室测定FT4和FT3所采用的方法并非直接测定游离激素，其测定结果在某种程度上仍受甲状腺激素结合蛋白浓度的影响，所以称之为 "游离激素估汁值(free hormone estimate) "。 血清TT4. TT3测定是反映甲状腺功能状态最佳指标，它们在甲状腺功能亢进症时增高，甲状腺功能减退症时降低。一般而言，二者呈平 行变化。但是在甲亢时，血清TT3增高常较TT4增高出现更早，对轻型甲亢、早期甲亢及甲亢治疗后复发的诊断更为敏感，T3型甲亢的诊断主要依赖于血清TT3测定，TT4可以不增高。T4型甲亢诊断主要依赖于TT4, TT3可不增高。而在甲减时，通常TT4降低更明显，早期TT3水平可以正常;而且，许多严重的全身性疾病可有TT3降低(甲状腺功能正常的病态综合征，euthyroid sick syndrome, ESS) 。 因此TT4在甲减诊断中起关键作用，如上所述，凡是能引起血清TBG水平变化的因素均可影响TT4, TT3的测定结果，尤其对TT4的影响较大，如妊娠、病毒性肝炎、遗传性TBG增多症和某些药物(雌激素、口服避孕药、三苯氧胺等) 可使TBG增高而导致TT4和TT3测定结果假性增高;低蛋白血症、遗传性TBG缺乏症和多种药物(雄激素、糖皮质激素、生长激素等) 则可降低TBG，使TT4和TT3测定结果出现假性降低。有上述情况时应测定游离甲状腺激素。 理论上讲，血清FT4和FT3，测定不受TBG浓度变化影响，较TT4. TT3测定有更好的敏感性和特异性。但因血中FT4. FT3含量甚微，测定方法学上许多问题尚待解决，测定结果的稳定性不如TT4和TT3。此外，目前临床应用的任何一种检测方法都尚不能直接测定真正的游离激素。血清TBG明显异常、家族性异常白蛋白血症、内源性T4抗体及某些非甲状腺疾病(如肾衰竭)均可影响FT4Mu定。药物影响也应予注意，如胺碘酮、肝素等可使血清FT4增高;苯妥英钠、利福平等可加速T4在肝脏代谢，便FT4降低。所以，TT4、TT3的测定仍然是判断甲状腺功能的主要指标。 二、血清促甲状腺素(TSH)测定 血清TSH测定方法己经经历了4个阶段的改进。第一代TSH测定，主要采用放射免 测定(RIA)技术，灵敏度较差(l~2mIU/L )，下限值为0mIU/L，可以诊断原发性甲减，但无法诊断甲亢;第二代TSH测定以免疫放射法(IRMA)为代表，敏感性和特异性明显提高，灵敏度达0.1~0.2mIU/L，称为敏感TSH (sensitive TSH, sTSH ) 测定，其正常值范围为0.3~4.5mIU/L，该方法已经能够诊断甲亢;第三代TSH测定以免疫化 学发光法 (ICMA)为代表，灵敏度为0.01~0.02mIU/L;第四代TSH测定以时间分辨免疫荧光法 (TRIFA)为代表，灵敏度可达0.001mIU/L。第三、WTSH测定方法称为超敏感TSH (ultrasensitive TSH, uTSH ) 测定。目前我国大多数实验室使用的是第二代和第三代TSH 测定方法。建议选择第三代以上的测定方法。 TSH的正常值参考范围为0.3~5.0mIU/L。转换为对数后呈正态分布。近年来发现，如果严格筛选的甲状腺功能正常志愿者，TSH正常值参考范围在0.4~2.5mIU/L，故许多专家建议将血清TSH上限降低到2.5mIU/L，但是内分泌学界尚未对这个观点达成共识。我国学者通过大样本、前瞻性研究发现，1.0~1.9mIU/L是TSH的最安全范围。随访这个范围内的人群5年，发生甲亢和甲减的几率较这个范围之外的人群显著降低。各实验室应当制定本室的TSH正常值参考范围。美国临床生物化学学会(NACB) 建议，正常值应来源于120例经严格筛选的正常人。正常人的标准是(l)甲状腺自身抗体[甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)]阴性;(2)无甲状腺疾病的个人史和家族史;(3)未触及甲状腺肿;(4)未服用除雌激素外的药物。国内学者还发现当地的碘营养状态也影响正常人的TSH水平。 TSH测定的临床应用:(I)诊断甲亢和甲减:sTSH是首选指标。(2)诊断亚临床甲状腺功能异常(亚临床甲亢和亚临床甲减)。(3)监测原发性甲减左甲状腺素(L-T4)替代治疗:TSH目标值设定为0.2~2.0mIU/L;老年人适当提高，建议为0.5~3.0mIU/L。(4)监测分化型甲状腺癌(DTC) L-T4抑制治疗:抑制肿瘤复发的TSH目标值，低危患者为0.l-0.5mIU/L，高危患者40.1mIU/L (低危患者是指手术及131I清除治疗后无局部或远处肿瘤转移，肿瘤切除完全，无局部浸润，无恶性度较高的组织学特点及血管浸润，治疗后第一次行131I全身扫描时未见甲状腺外131I摄取。高危患者是指肉眼可见肿瘤浸润，肿瘤切除不完全，有远处转移，或131I清除治疗后。131I全身扫描时可见甲状腺外131I摄取) 。(5)对ESS，建议采用较宽的TSH参考范围(0.02~10mIU/L)，并联合应用FT4/TT4测定;这些患者TSH水平在疾病的急性期通常暂时低于正常，恢复期反跳至轻度增高值;TSH轻度 增高((20mIU/L)通常不影响预后，可于出院后2~3个月复查评价。(6)中枢性( 包括垂体性和下丘脑性) 甲减的诊断:原发性甲减当FT4低于正常时，血清TSH值应大于10miu/L。若此时TSH正常或轻度增高，应疑似中枢性甲减(见本指南甲状腺功能减退症部分)。(7)不适当TSH分泌综合征(垂体TSH瘤和甲状腺激素抵抗综合征)的诊断:甲状腺激素水平增高而TSH正常或增高的患者需考虑本病，但首先要排除结合蛋白异常和测定技术问题。 三、甲状腺自身抗体测定 临床常用的是TPOAb. TgAb和TSH受体抗体( TRAb ) 。近年来甲状腺自身抗体测定方法的敏感性、特异性和稳定性郡显著提高，但各个实验室的方法差异较大，建议采用英国医学研究委员会(MRC)提供的国际参考试剂标化，以实现各实验室抗体测定结果的可比较性。 1. TPOAb: TPOAb是以前的甲状腺微粒体抗体(TMAb)的主要成分，是一组针对不同抗原决定簇的多克隆抗体，以IgG型为主。主要用于诊断自身免疫性甲状腺疾病。TPOAb对于甲状腺细胞具有细胞毒性作用，引起甲状腺功能低下。目前测定TPOAb多应用高度纯化的天然或重组的人甲状腺过氧化物酶(Tpo)作为抗原，采用RIA, ELISA, ICMA等方法进行测定，敏感性和特异性均明显提高。传统的不敏感的、半定量的TMAb测定己被淘汰。TPOAb测定的阳性切点值(cut-off value) 变化很大，由于各实验室使用的方法不同、试剂盒检测的敏感性和特异性不同而有差异。 NACB建议，甲状腺抗体的正常值范围应从l20例正常人确定。正常人标准:(l)男性;(2)年龄小于30岁;(3)血清TSH水平 0.5~2.0mIU/L;(4)无甲状腺肿大;(5)无甲状腺疾病的个人史或家族史;(6)无非甲状腺的自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、1型糖尿病等) 。 TPOAb测定的临床应用:(l)诊断自身免疫性甲状腺疾病，如自身免疫性甲状腺炎，Graves病等;(2)TPOAb阳性是干扰素a、白细胞介素-2或锂治疗期间出现甲减的危险因素;(3)TPOAb阳性是胺碘酮治疗期间出现甲状腺功能异常的危险因素; (4)TPOAb阳性是Down综合征患者出现甲减的危险因素;(5)TPOAb阳性是妊娠期间甲状腺功能异常或产 后甲状腺炎的危险因素;(6) TPOAb阳性是流产和体外授精失败的危险因素。 2. TgAb: TgAb是一组针对甲状腺球蛋白(Tg ) 不同抗原决定簇的多克隆抗体，以IgG型为主，也有IgA和IgM型抗体。一般认为TgAb对甲状腺无损伤作用。TgAb测定方法经历与TPOAb相似的改进，敏感性显著增高。 TgAb测定的临床应用:(l)自身免疫性甲状腺疾病的诊断:其意义与TPOAb基本相同，抗体滴度变化也具有一致性;(2)分化型甲状腺癌(DTC):血清TgAb测定主要作为血清Tg测定的辅助检查。因为血清中存在低水平的TgAb可以干扰Tg测定。视采用的Tg测定方法可引起Tg水平假性增高或降低。因此，Tg测定时要同时测定TgAb。 3. TRAb: TRAb包括3个类别:(l)TSH受体抗体(狭义TRAb):也称为TSH结合抑制免疫球蛋白(TSH binding inhibitory immunoglobulin, TBII); TRAb阳性提示存在针对TSH受体的自身抗体，但是不能说明该抗体具有什么功能，Graves病患者存在TRAb一般视为甲状腺刺激抗体(thyroid stimulating antibodes, TSAb ) 。(2)TSAb:是TRAb的一个类型，具有刺激TSH受体、引起甲亢的功能，是Graves病的致病性抗体。(3)甲状腺刺激阻断抗体 (thyroid stimulating blocking antibodies, TSBAb):也是TRAb的一个类型，具有占据TSH受体、阻断TsH与受体结合而引起甲减的功能，是部分自身免疫甲状腺炎发生甲减的致病性抗体。个别自身免疫性甲状腺疾病患者可以有TsAb 和TSBAb交替出现的现象，临床表现甲亢与甲减的交替变化。 测定TRAb采用放射受体分析法，为目前大多数临床实验室常规检测的项目;测定TSAb和TSBAb则采用生物分析法，通常仅用于研究工作。目前TRAb检测方法的敏感性、特异性均不够理想，对预测Graves病缓解的敏感性和特异性均不高。 TRAb测定的临床应用:(l)初发Graves病60%~90%阳性，"甲状腺功能正常的Graves 眼病"可以阳性。(2)对预测抗甲状腺药物治疗后甲亢复发有一定意义，抗体阳性者预测复发的特异性和敏感性约为SO%， 但抗体阴性的预测意义不大。(3)对于有Graves 病或病史的妊娠妇女，有助于预测胎儿或新生儿甲亢发生的可能性。因为该抗体可以通过胎盘，刺激胎儿的甲状腺产生过量甲状腺激素。 四、Tg测定 Tg由甲状腺滤泡上皮细胞分泌，是甲状腺激素合成和储存的载体。血清Tg水平升高与以下3个因素有关:甲状腺肿;甲状腺组织炎症和损伤;TSH、人绒毛膜促性腺激素(hCG)或TRAb对甲状腺刺激。甲状腺组织体积、TSH水平与血清Tg浓度的关系见表1。 表1甲状腺组织体积、TSH水平与血清Tg浓度的关系 甲状腺体积 TSH ( mIU/L) Tg(ug/L) 正常 0.4 ~ 4?0 3 ~ 40 <0.1 1.5 ~ 20 单叶切除术后? <0.1 <10 近全切除术后? <0.1 <2 血清Tg测定的临床应用:(1) 非肿瘤性疾病:血清Tg测定可用于: 1评估甲状腺 炎的活动性，炎症活动期血清Tg水平增高。2诊断口服外源甲状腺激素所致的甲状腺毒症，其特征为血清Tg不增高。(2)DTC:血清Tg主要作为DTC的肿瘤标志物，监测其复发，有很高的敏感性和特异性。但是前提是TgAb阴性，因为TgAb干扰Tg的测定结果。DTC患者中约2/3在手术前有Tg水平升高，但由于许多甲状腺良性疾病时均可 伴有Tg水平升高，故不能作为DTC的诊断指标。 DTC患者接受甲状腺近全部切除和?3?1治疗后，血清Tg应当不能测到。如果在随访中Tg增高，说明原肿瘤治疗不彻底或者复发。于术后有3种情况说明肿瘤切除不彻底或肿瘤复发:(l)在基础状态下可测到Tg，或原为阴性变成阳性。(2)停用甲状腺激素抑制治疗3-4周(内源性TSH增高)，Tg增高达2ug/L以上。(3)外源性TSH刺激后，Tg增高达2ug/L以上，即注射重组人TSH(rhTSH,thyrogen)后测定血清Tg，认为优于测定基础Tg。 在后两种情况下均要求TSH>30 mIU/L。