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胶质瘤研究进展.doc

胶质瘤研究进展

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2017-09-19 0人阅读 举报 0 0 0 暂无简介

简介:本文档为《胶质瘤研究进展doc》,可适用于综合领域

综述颅脑胶质瘤治疗方法进展李俊综述  廉治刚审校胶质瘤是常见的脑原发性肿瘤,约占颅内肿瘤的~CBTRUS年的报告显示胶质瘤的发病率是万占成年人原发脑部肿瘤的经过学者数十年对于Bailey及Gushing提出胶质瘤的起源推断的研究胶质瘤起源于同名正常组织细胞的基因突变得到广泛认可。胶质瘤的生长呈“根须”样侵润周围神经组织导致其与周围组织界限模糊具有发病率高、病死率高、复发率高及治愈率低的“一低三高”特点。目前占主导地位的胶质瘤治疗方案是以彻底根治性手术治疗为主根据胶质瘤病理学分级辅以标准的术后放疗、化疗以提高患者生存质量延长存活时间。胶质瘤患者平均生存期只有个月临床已不能满足于当前对于胶质瘤的治疗期望尤其是以组织病理学为依据的胶质瘤分类临床实践中可以感受到相同病理分级的不同类型胶质瘤对放化疗的敏感性不同导致生存质量及存活时间均不相同。临床中提到的胶质瘤个体化治疗仅仅体现在手术及依据病理学分级实行放化疗上目前越来越多学者开始研究并制定胶质瘤的分子水平分级如TP、PCNA、KRas、RB等更能准确地体现胶质瘤的起源和生物学特性进而从根本上治疗胶质瘤做到有的放矢联合手术等治疗方法真正意义上个体化综合治疗胶质瘤。本综述对胶质瘤目前的治疗方法的进展进行阐述。手术治疗进展外科手术治疗是颅脑胶质瘤最常见方法尤其是针对于新发胶质瘤。外科手术的目的是安全地最大限度地切除肿瘤大量的证据表明手术切除的程度与病人预后情况密切相关。在某些特殊解剖位置及特殊功能区的胶质瘤难以彻底切除在患者一般情况良好下多采用保守治疗随着显微手术技术的成熟术中采用激光、超声及神经内窥镜等设备这些区域的首选治疗也逐渐倾向于外科手术治疗。目前胶质瘤的手术治疗进展主要体现在应用相关技术在术中实时准确的定位尽可能区分肿瘤与周围正常脑组织分界利于胶质瘤的全切除同时减少正常脑组织的损伤。神经导航系统:相信随着整体医疗水平提高及医疗结构的完善神经导航技术越来越普及于临床然而不足之处是术中脑组织的不定向漂移导致胶质瘤边界的移位,导致手术难以全切。目前解决方法是术中实时采集影像学资料结合术中患者头颅位置准确定位肿瘤位置具有准确性、客观性、实时性。SenftC等对例脑胶质瘤患者中的例行术中实时采集MRI信息采用神经导航技术实施手术切除术后复查MRI与传统切除术比较结果显示术中MRI辅助切除组比传统手术组完整切除率明显增高术后给予放化疗等辅助治疗平均生存期延长。NimskyC等通过术中运用MRI成像能够做到胶质瘤的全切降低术后并发症。但是术中MRI费用高昂普及困难随着我国经济的发展医疗体系完善术中MRI应用必将普及。目前有研究显示术中运用三位超声数据可以替代术中MRI技术手术效果无明显差别同时降低费用未来普及可能性极大。荧光显色技术:为了更好更客观的显现肿瘤的边界近年来肿瘤荧光显色技术开始用于手术治疗逐渐成为完整切除胶质瘤的新型辅助技术。作为显色剂需要透过血脑屏障顺利到达肿瘤组织利用本身显色或产生其他物质进行显色。目前应用于临床的显色方法主要有三种:°荧光素钠显色法:术中利用特殊显微镜观察通过病变血脑屏障的荧光素分布于肿瘤而显现的黄绿色荧光°吲哚菁绿显像法:利用吲哚菁绿在正常脑组织及胶质瘤中代谢时间通过特殊照射观察位于胶质瘤组织中密集的吲哚菁绿显示的绿色荧光°氨基乙酰丙酸显色法(ALA):利用其生成的原卟啉Ⅸ被蓝紫光照射显现红色荧光。在我国赵世光等应用氨基乙酰丙酸显色法辅助胶质瘤的手术治疗结果显示能够提高胶质瘤全切率。国外DiezValle等利用ALA指导例脑胶质母细胞瘤手术切除有效性及适用性得到肯定。所以荧光显色技术为临床手术完全切除胶质瘤提供了又一客观的依据。能量多普勒成像(PDU):外科手术治疗胶质瘤除了达到完全切除肿瘤的目的外如何保护肿瘤周围重要功能组织及主要血管也是关键。PDU利用其对胶质瘤中的丰富血管中的低速血流信号的敏感性与周围水肿带形成显著差异传统的术中超声技术只能大体上明确肿瘤位置而新型的PDU技术更加精确的区分肿瘤与周围水肿带从而提高胶质瘤全切率。目前PDU技术多应用于高级别胶质瘤手术治疗SzentirmaiO等研究证实PDU的使用与免疫组化MVD值具有相关性。术中运用PDU清晰客观的判断肿瘤与重要功能区的关系可以指导术中手术入路的选择以及皮质功能区的保护。鉴于PDU的费用不高相信未来在临床治疗中将会得到广泛的应用并随着PDU技术的成熟其使用受到胶质瘤病理学分级的限制将会降低同时可以辅助其他类别的肿瘤的手术治疗。理想中的放疗进展术后早期放射治疗可提高年生存率约常见的放疗技术包括常规性放疗、精确立体定向放疗、适形放疗、间质内放疗等。现有的放疗技术都只是胶质瘤治疗的辅助措施对提高生存质量及延长存活时间有一定意义但是不能够彻底治愈胶质瘤。目前放疗技术的“瓶颈”是:①放疗过程中在杀伤肿瘤细胞的同时不可避免地损伤正常细胞产生副作用②对于病理学诊断相同的胶质瘤采用相同的放疗方案最后带来的效果不同③多次放疗肿瘤组织逐渐对于放射治疗形成耐受。解决这些问题是当下放疗技术改进的方向。目前大多数学者正致力于研究和实施胶质瘤的个体化放疗也是近期放疗技术的发展方向。叶建平等术中置管术后对瘤床及残瘤行间质内高剂量率放射治疗胶质瘤能延长生存期改善生存质量据此可以想象随着科技的发展瘤腔内直接植入“芯片”配合体外设备调节放射剂量、放射范围根据特定的肿瘤分级技术选择敏感放射源真正做到放射性治疗的个体化、方便性、有效性。个体化的化疗进展Stewat等研究发现,手术及放疗后化疗,能够延长脑胶质瘤患者的生存期。肿瘤科常用的系统化疗方案是PCV、BVM等。目前影响全身化疗药物药效的因素有:血脑屏障影响有效药物浓度、化疗药物敏感性不同、药物毒副反应大。这些使得化疗如放疗一般只能作为一种辅助方法,无法消除和控制肿瘤的生长及转移。新药替莫唑胺(TMZ)已获欧美国家批准用于新诊断的GBM治疗其优点是副作用小、敏感性较其他药物高、通透性好。目前临床正致力于胶质瘤个体化化疗借助于细菌培养的药敏试验的良好效果胶质瘤也可以通过药敏试验术中保留部分肿瘤标本术后通过对胶质瘤细胞行体外药敏试验寻找最佳的化疗药物。PVC方案对染色体pq杂合性缺失的胶质瘤敏感平均生存期为年。周旺宁等药敏试验显示提高星形细胞瘤、特别是恶性星形细胞瘤的治疗效果。而局部给药替代全身给药有其独特的优势术中瘤腔内直接应用化疗药物直接杀死肿瘤细胞如能术中即可判断药物的过敏性可大大提高化疗效果临床有将Ommaya囊放置瘤腔内避免药敏试验的耗时性术后利用Ommaya囊给予化疗药物还可检测瘤腔化学物质信号的作用判断肿瘤疗效、复发情况和预后。脑靶向药物纳米递释系统增加药物的脑内递送。如何制定更加完善的胶质瘤个体化化疗方案需大量的试验研究及临床分析。靶向基因治疗进展基因靶向治疗的基础是不同病理分级或分子水平分级的胶质瘤中存在相同或相似的特异的信号传导通路或细胞功能即为靶向药物单一或联合用药的基础。基因靶向治疗的基础研究扩展至各个相关生物学领域。生长因子及其受体抑制剂:目前最有可能成为抗肿瘤生长是:①表皮生长因子(EpidermalgrowthfactorEGF):只有约胶质母细胞瘤存在EGF受体EGF受体激活与胶质母细胞瘤的生长、血管形成等呈正相关。临床Ⅰ期和Ⅱ期研究显示吉非替尼仅可以使大约复发胶质母细胞瘤在个月内无进展厄洛替尼亦是如此。SpectorNL等研究表明拉帕替尼对ErbB表达的胶质瘤具有一定临床作用。TraxlerP等指出血管内皮生长因子受体抑制剂AEE能够抵抗肿瘤的增值和血管生成。②血小板衍生生长因子(PlateletderivedgrowthfactorPDGF)受体:病理学IIIV级胶质瘤中存在过表达PDGF。一项临床II期试验显示伊马替尼对复发性胶质母细胞瘤具有抗肿瘤活性即使其通透性差和引起肿瘤卒中出血也不可磨灭其未来治疗肿瘤前景。两种PDGFR抑制剂CP和CP是否于临床中起到效果需进一步研究。细胞之间信号转导通路:抑制Ras、Raf、MAPK、PIKAkt等信号传导或者使其下游蛋白表达亦是影响胶质瘤生长繁殖的策略。①Ras信号转导通路:替吡法尼的临床Ⅱ期研究显示其在复发性胶质母细胞瘤中具有一定作用Lonafarnib目前仍处于临床Ⅰ期研究。②MAPK信号通路:索拉非尼和AAL均为Raf激酶抑制剂同时亦能抑制血管内皮生长因子。③PIKAkt信号通路:哌立福新治疗胶质瘤的效果正在评估。PIK抑制剂LY存在强烈的药物毒性反应。抗肿瘤供应血管药物:阻断胶质瘤的血管供应可以抑制肿瘤的增值、扩散目前研究的热点是根据胶质瘤供应血管形成的分子机制设计治疗方案。①VEGF抑制剂:替莫唑胺治疗组的半年无进展生存而贝伐单抗治疗半年无进展生存率为~二者联合的临床Ⅲ期研究正在进行。Aflibercept已开始临床Ⅱ期研究。②VEGFR抑制剂:西地尼布的Ⅱ期实验显示其与贝伐单抗的治疗效果等同临床资料首次发现其可降低胶质瘤供应血管的通透性及血管体积。其他靶向治疗:如潜在治疗靶点其中包括神经肽受体(如胃泌素释放肽拮抗剂RC)、神经营养因子受体(NGF、BNDF)、谷氨酸受体(拮抗剂他仑帕奈、MK)、组蛋白脱乙酰基酶(抑制剂丙戊酸、丁酸苯酯、曲古柳菌素A、FK、MS)、蛋白酶体(抑制剂硼替佐米)及热休克蛋白(HSP抑制剂格尔德霉素和AAG)等。基因治疗基因治疗是将干扰性的外源基因通过病毒或非病毒将其导入胶质瘤细胞的基因中。基因治疗的方式:①纠正胶质瘤细胞的基因突变:利用P基因而得到的重组腺病毒(AdP)对胶质瘤的治疗有较好的效果野生型P对细胞周期和凋亡起关键作用尤其是对受照射、细胞毒制剂、热疗打击的胶质瘤细胞有更大的杀手作用所以联合放疗、化疗、γ刀等方法可增强疗效但是有研究证实P参与胶质瘤细胞对化疗药物(替莫唑胺)的耐药机制。②抑制血管生成。研究表明:持续表达抗VEGFcDNA的胶质瘤细胞肿块形成能力明显下降血管抑制素和内皮抑素能直接抑制肿瘤血管网形成。③激活机体免疫反应。总之基因治疗需尽快应用于临床临床中需克服基因治疗中的转移基因或载体分布及病毒的毒性反应弊端。胶质瘤干细胞治疗进展研究发现脑胶质瘤的起源细胞及干扰细胞是神经干细胞神经干细胞造成脑胶质瘤对放化疗产生一定的耐受性在胶质瘤起源及成长过程中起决定性作用。脑肿瘤增值细胞具有正常神经干细胞的表达巢蛋白和CD能够自我繁殖及更新具备分化成神经原和星形细胞、少枝细胞的能力。目前能够成为潜在治疗靶位的神经干细胞信号的传导通路包括OLIG、PIK、SHH、NOTCH和Wnt等。靶向胶质瘤干细胞的治疗策略包括阻断胶质瘤干细胞自我增值与更新诱导肿瘤干细胞分化与自我吞噬。骨形态发生蛋白尤其是骨形态发生蛋白(Bonemorphogeneticprotein,BMP)能诱导胶质瘤干细胞分化从而减少干细胞数量目前开始于临床试验阶段。近期发现贝伐单抗等抗血管生成药物可以抑制胶质瘤干细胞的血管营养而贝伐单抗的临床试验效果逐渐得到认可尤其是美国FDA批准贝伐单抗用于复发性胶质母细胞瘤的治疗。其他疗法进展光动力疗法(PDT)和肿瘤热疗(如利用磁性纳米铁、激光、射频和微波)等局部治疗对重要功能区肿瘤手术及延缓肿瘤复发有重要作用在临床应用上已也取得了一定进展。MathewsMA等研究证明了应用光动力治疗胶质瘤是一种有效地方法。℃下热疗小时是诱导U细胞凋亡最佳条件所以热疗能够为今后治疗条件的选择增加砝码。结语:伴随着临床及科研工作者不断地研究神经外科治疗技术及方法取得了一个又一个分飞跃式发展外科治疗目的是在提高脑胶质瘤全切率及治疗效果的同时减少对正常脑组织结构和功能的损伤而终极目标便是手术完全切除肿瘤真正意义上的胶质瘤根治术。目前在脑胶质瘤的临床治疗中需要对患者治疗前进行周密的评估术中精确定位以及实施合理的综合治疗方案根据不同胶质瘤的具体情况合理有效地选择和制订规范化治疗方案并有计划地按时实施对提高肿瘤全切率、患者生活质量、较少并发症、防止肿瘤复发及延长患者的生存时间十分重要,个体化治疗必将成为治疗颅脑胶质瘤的利器。参考文献 DeyM,UlasoIV,LesnickMSetal.Virotherapyagainstmalignantgliomastemcells  CancerLetters: SathornsumeteeS,RichJN,ReardonDADiagnosisandtreatmentofhighgradeAstrocytomaNeurolClin,,(): LefrancF,RynkowskiM,DeWitteO,etalPresentandpotentialfutureadjuvantissuesinhighgradeastrocyticgliomatreatmentAdvTechStandNeurosurg,,: DaiC,HollandECAstrocytedifferentiationstatesandgliomaformationCancerJ,,  (): LouisDN,HollandEC,CairncrossJGGliomaclassification:amolecularreappraisalAmJ  Pathol,,(): SenftC,FranzK,BlaselS,etalInfluenceofiMRIguidanceontheextentofresectionandsurvivalofpatientswithglioblastomamultiformeJTechnologyinCancerResearchandTreatment,,:() NimskyC,Ganslandt,vonKellerB,etaPreliminaryexperienceingliomasurgerywithintraoperativehighfieldMRIJActaNeurochirSupppt,,: DuffnerF,RitzR,FreudensteinD,etalSpecificintensityimagingforglioblastomaandneuralcellcultureswithaminolevulinicacidderivedprotoporphyrinIXJJNeurooncol,,(): RodriguezL,BatlleA,DiVenosaG,etalMechanismsofaminolevulinicacidesteruptakeinmammaliancellsJBrJPharmacol,,:赵世光滕雷李一等.氨基乙酰丙酸荧光引导显微手术切除人脑胶质瘤[J].中华神经外科杂志():.DíezValleR,TejadaSolisS,IdoateGastearenaMA,etalSurgeryguidedbyaminolevulinicfluorescenceinglioblastoma:volumetricanalysisofextentofresectioninsinglecenterexperienceJJNeurooncol,,():JainRK,TomasoE,DudaDG,etalAngiogenesisinbraintumorsNatRevNeurosic,,():SzentirmaiO,BakerCH,LinN,etalNoninvasivebioluminescenceimagingofluciferaseexpressingintracranialUxenografis:CorrelationwithmagneticresonanceimagingdeteminedtumorvolumeandlongitudianaluseinassessingtullnorgrowthandantiangiogenictreatmenteffectNeurosurgery,,():ChenJC,chenY,LinJH,etalResveratrolsuppressesangiogenesisingliomas:EvaluationbycolorDopplerultrasounsAnticancerRes,,(A):KoytmannRDRadiotherapyinlowgradegliomas:pros:prosJSeminoncol,,():叶建平,詹怀义,王晓萍,等间质内高剂量率放射治疗脑重要功能区胶质瘤J临床肿瘤学杂志,,():StewartLAChemotherapyinadulthighgradeglioma:asystematicreviewandmetaanalysisofindividualpatientdatafromrandomisedtrialsJLancet,,():曹漫明,吴钢,汪森明,等脑胶质瘤化疗研究进展J中华神经医学杂志,,():ShaiRM,ReichardtJK,ChenTCPharmacogenomicsofbraincancerandpersonalizedmedicineinmalignantgliomasJFutureOncol,,():周旺宁,陈忠平,游潮,等星形细胞瘤的个体化治疗:显微手术、放疗、化疗及疗效J癌症,,(s):邵堃,黄容琴,蒋晨,等脑靶向药物纳米递释系统东南大学学报,Feb():LiB,YuanM,KimIA,etalMutantepidermalgrowthfactorreceptordisplaysincreasedsignalingthroughthephosphatidylinositolkinaseAKTpathwayandpromotesradioresistanceincellsofastrocyticoriginJOncogene,,():KesariSN,RamakrishnaN,SauvageotC,etalTargetedmoleculartherapyofmalignantgliomasJCurrNeurolNeurosciRep,,():RichJN,ReardonDA,PeeryT,etalPhaseIItrialofgefitinibinrecurrentglioblastomaJJClinOncol,,():SpectorNL,XiaW,BurrisHrd,etalStudyofthebiologiceffectsoflapatinib,areversibleinhibitorofErbBandErbBtyrosinekinases,ontumorgrowthandsurvivalpathwaysinpatientswithadvancedmalignanciesJJClinOncol,,():TraxlerP,AllegriniPR,BrandtR,etalAEE:adualfamilyepidermalgrowthfactorreceptorErbBandvascularendothelialgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitorwithantitumorandantiangiogenicactivityJCancerRes,,():RaymondE,BrandesAA,DittrichC,etalPhaseIIstudyofimatinibinpatientswithrecurrentgliomasofvarioushistologies:aEuropeanOrganisationforResearchandTreatmentofCancerBrainTumorGroupStudyJJClinOncol,,():CloughesyTF,WenPY,RobinsHI,etalPhaseIItrialoftipifarnibinpatientswithrecurrentmalignantgliomaeitherreceivingornotreceivingenzymeinducingantiepilepticdrugs:aNorthAmericanBrainTumorConsortiumStudyJJClinOncol,,():YungWK,AlbrightRE,OlsonJ,etalAphaseIIstudyoftemozolomidevsprocarbazineinpatientswithglioblastomamultiformeatfirstrelapseJBrJCancer,,():GuiuS,TaillibertS,ChinotO,etalBevacizumabirinotecanAnactivetreatmentforrecurrenthighgradegliomas:preliminaryresultsofanANOCEFMulticenterStudyJRevNeurol(Paris),,():JainRK,diTomasoE,DudaDG,etalAngiogenesisinbraintumoursJNatRevNeurosci,,():IdogawaM,SasakiY,SuzukiH,etalAsinglerecombinantadenovovirusexpressingPandPtargetingartificialmicroRNAsefficientlyinducesapoptosisinhumancancercellsJClinCancerRes,,():ZouY,ZongG,LingYH,etalEffectivetreatmenttofearlyendobronchialcancerwithregionaladministrationofliposomepcomplexesJJNatlCancerInst,,():WenSF,XieL,McDonaldM,etalDevelopmentandvalidationofsensitiveassaystoquantitategeneexpressionafterpgenetherapyandpaclitaxelchemotherapyusinginvivodosingintumorxenograftmodelsCancerGeneTher,,():CuddihyAR,BristowRGThePproteinfamilyandradiationsensitivity:yesornoCancerMetastasisRev,,():KirschM,StrasserJ,AllendeR,etalAngiostatinsuppressesmalignantgliomagrowthinvivoJCancerRes,,():KosztowskiT,ZaidiHA,QuinonesHinojosaAApplicationsofneuralandmesemchymalstemcellsinthetreatmentofgliomasJExpertRevAnticancerTher,,():NemanJ,JandialRDecreasinggliomarecurrencethroughadjuvantcancerstemcellinhibitionJBiologics:TargetsandTherapy,,:–HadjipanayisCG,VanMeirEGBraincancerpropagatingcells:biology,geneticsandtargetedtherapiesJTrendsMolMed,,():KreislTN,KimL,MooreK,etalPhaseIItrialofsingleagentbevacizumabfollowedbybevacizumabplusirinotecanattumorprogressioninrecurrentglioblastomaJJClinOncol,,():FriedmanHS,PradosMD,WenPY,etalBevacizumabaloneandincombinationwithirinotecaninrecurrentglioblastomaJJClinO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