【doc】利用Hyperchem构象搜寻模块预测红霉素类化合物甲基化反应的区域选择性

【doc】利用Hyperchem构象搜寻模块预测红霉素类化合物甲基化反应的区域选择性 利用Hyperchem构象搜寻模块预测红霉素 类化合物甲基化反应的区域选择性 ?l08?药学ActaPharmaceuticaSinica2003,38(2):108—112 利用Hyperchem构象搜寻模块预测红霉素类化合物 甲基化反应的区域选择性 徐进,林克江,尤启冬 (中国药科大学药化教研室,江苏南京210009) 摘要:目的在微机上寻找一种简单易行的方法预测红霉素类化合物甲基化反应中出现的区域选择性.方法 用HvperchP6.0软件中构象搜寻模块(MM+力场),对红霉素类化合物4—6进行构象搜索,寻找低能分子最低 能量构象簇,对得到的二面角参数进行分类统计 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 .结果考察分类后的构象数和活性基团的位置,能预测红霉 素类化合物活性基团甲基化反应中的选择性.结论本方法能指导红霉素类化合物甲基化反应中选择性问题. 关键词:红霉素;构象搜寻;区域选择性;统计分析 中图分类号:R916.1文献标识码:A文章编号:0513—4870(2003)02—0108一o5 Prognosticatingtheregion?selectivityintheO?methylationreaction oferythromycinsbyconformationalsearchmodel XUJin,LINKe—jiang,YOUQi—dong (ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing210009,China) Abstract:AimInordertofindawaytoprognosticatetheregion—selectivityin theO—methylationreaction oferythromycinanditsderivatives.conformationsearchmodelofHyperchemPro6.0usedinpersonalcomputer wasusedtoestablishit.MethodsTheresultsof0.methylationreactionofcompound1,2and3showedthe di仟erencebetween6一OHandll一 0H.Usingtheconformationalsearchmodelofhyperchem,1000conformations ofcompound4.5and6werefoundwiththeparameterofdihedralangle.,I1he14一memberedlactoneringwas definedasa”plane”.,I1hepositionofcarbonylof1一or9.andhydroxylof6一 orll—isdifierent,either”up— plane’’or”down—plane”.Astatisticanalysisoflow—energyconformation clusterswasusedtosorttheseclusters bytheparameterofthedihedralangle.Thedataisinaccordwiththeresultsoftheexperiments.Results Conformationnumbers,energyminimum,energyaverageandpositionoftheactivegroupsofcompounds4,5 and6,thesimplifiedstructuresofcompound1,2and3,weregiveninTable1.bysortingthedihedralangle. ConclusionTheinteraetionofthehydroxylandcarbonylwereanalysedandfoundthatO.meth)rlationreactions oferythromycinanditsderivativeswereimpactedbythespacefactor.,I1heclustersofenergyminimum. maximumnumberand”outside”werediscussed.Theselectivityofthe0一 methylationreactionoferythromycin anditsderivativescanbeprognosticatedbyanalysingtheparameterofthedihedralangle. Keywords:erythromycin;conformationsearch;region-selectivity;statisticanalysis 红霉素A(erythromycinA,EMA)为第1代大环 内酯类抗生素的代 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 药物,自1952年发现以 来,主要用于耐药的金葡萄菌,肺炎球菌等的治疗. EMA结构特征为十四元的内酯环,有高度柔性,轻 收稿日期:2002.02.10. 通讯作者Tel:86—25—3271351.Fax:86—25—3301606. E-mail:youqd@mailbox,cpu.edu.all 微的扭转就能产生新的构象.在基于环的构象搜寻 计算方法得到发展和完善之前,一直无有效方法和 手段处理含有环,尤其是含有大环结构的分子体 系.作者结合Hyperehem软件能处理环结构特 点,首次建立了一种在PC机上预测甲基化反应的 方法,为研究工作中出现的问题提供方便易行的指 导. 徐进等:利用Hyperchem构象搜寻模块预测红霉素类化合物甲基化 反应的区域选择性 方法 1化合物的选择 在对红霉素类化合物的化学修饰过程中,发现 对羟基进行甲基化反应时,反应有区域选择性.当 2,4”一二(0一三甲基硅基)红霉素1的9位取代基的 O -=.溱H 撩 ? 蕊e4 HO 不同及l2位有无羟基取代时,会对6位和ll位羟 基甲基化反应产生重要影响.为了计算方便,参考 文献报道…,将13的结构进行简化,用氧甲基代 替原红霉素的糖基,得到结构简化物4—6. O OMeHO + R 6一Methylation 1 O %hJ~r/ . ? r+ >10: NOH ll ?0? + >10: O , 一 H rOM O 11一Methylation 3 O / Si(CH~),一0O . Me/ 一 . 2 1~N( 2计算过程 本文在微机上使用HyperchemPro6.0中的MM +力场进行构象搜寻计算.定义二面角0一C.一0一 Cl3,0一Cl—C2一C3;0一C6一C5一C4,0一C6一C7一C8;0一C9一C8一, 0一C9一El0-Cll;0一Cll—Cl0一C9,0一Cll—Cl2一Cl3;0一N—C9一C8, 0一N—C9一C..(化合物6);0一C.:一C..一C..,0一C.:一C.一0(化 合物4);N—C一C.一I二7,N—C9一C..一C..(化合物6);H一0一 C6一C5,H一0一C6一I二7;H一0一Cll—Cl0,H一0一Cll—Cl2;H一0一Cl2一 C..,H一0一C.:一C.(化合物4);H一0一N—C(化合物6),并 选择l4元环同时作为分子构象搜寻时的变化参量. 药学ActaPharmaceut~aSinica2003,38(2):108—112 环和非环变量的变化范围设置为?(0,180.), 可接受的能量设置为小于或等于8kcal.mol…, 能量 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 在此范围内的构象簇全部被记录.重复构 象检查能量差大于0.05kcal?tool..,扭转角度差大 于10..优化收敛标准RMS梯度小于0.02 ka1.mol,,最大循环圈数为2000圈.搜寻构象终 点为1000个.每次构象搜寻前,都进行MM+力场 的几何优化. 结果及讨论 根据得到的构象簇二面角参数对构象簇进行分 类.重点考察各构象簇发生选择性反应的6,11位 羟基的位置.发现随着l,9,12位取代基的不同,6, 11位羟基位于14元内酯环所构成”平面”的面上, 面下或面外,且羟基氢的位置也指向十四元内酯环 “平面”面内或面外.从空间效应来看,可以推测6, 11位羟基的位置对合成选择性有影响. 对结果分析时,以十四元内酯环为”面”,观察视 角为1位酯基在前,9位活性基团在后.对得到的 数据按照活性基团的顺序进行排序后,对角度变化 大于15.的前后各4个构象,观察其空间位置关系, 判断活性基团位于十四元内酯环”面”的up/down/ inside/.utside.对羟基氢原子进行同样分类后分析 表明氢原子对结果的分析并不产生太大的影响,因 此这里作者就忽略了对各活性基团氢原子位置的影 响. 表l列出了对化合物4—6构象搜寻得到的构 象进行分类后,典型构象组的活性基团的位置,最低 能量,平均能量和构象数. Table1Positionandenergyoftheoxygenatomofthehydroxylgroupofcompo unds4,5and6 化合物4的3组特殊构象组(表1)中4—1构象 数最多(图1),其平均能量和最低能量在所有构象 组中最低,观察0一C键的位置,4个氧原子都位于面 上,由于6位或/和11位羟基可能与1位或/和9位 羰基形成氢键,失去活性,或者由于羟基指向面内, “巨大的”空间位阻”保护”了环内的氧氢键,使其难 以与溶剂分子相接触,变成”惰性”基团,反应活性低 或没有反应活性.该组构象数众多,这些构象在反 应时可能转变为其他构象组参与反应.4-2的构象 数位于第2,该构象组的构象9位羰基位于面下,l1 位羟基氧原子位于面上,与4-1组相比,羟基具有弱 的反应活性,而6位羟基由于氧原子位于十四元内 酯环之内,它被内酯环及其边链所”保护”,没有反应 活性.4—3为第1个出现的羟基位于面外的构象组, 其6位羟基位于面外,受空问位阻影响最小,是强活 性基团,该组的构象数在所有构象组中位于第3. 总的来说,构象数最多结构的活性基团(11位羟基) 参与反应的几率最大,而活性强的基团(6位羟基) 由于构象数少,参与反应的几率次之.l1位羟基活 性大于6位羟基,这与化合物1甲基化反应的实验 结果一致…. 化合物5有4组重要的构象组(表1).5—1的平 均能量最低(图1),该组的构象数不多,但其与4-1 中平均能量最低的构象一样,构象没有活性.5—2为 构象数最多的构象组,其1位,9位羰基位于面上; l1位羟基位于面上,无活性;6位羟基位于面外偏上 的位置,受一定的空间位阻的影响,但仍能与反应体 系中的溶剂溶质分子相接触,具有中等反应活性. 平均能量在所有构象组中位于第3.5.3为第1个 出现的羟基位于面外的构象组(图1),平均能量位 于第4.其6位羟基位于面外,反应活性高.11位 羟基位于面上,此时由于9位羰基处的位阻减少,故 ;豁jl 徐进等:利用Hyperchem构象搜寻模块预测红霉素类化合物甲基化 反应的区域选择性 可能接触到溶剂溶质分子,具有弱的反应活性.另 外值得注意的构象组是构象数位于第2的构象组5— 4,其平均能量较高(表1),6位羟基具有高反应活 性,l1位羟基具有弱反应活性.综上所述,从构象 数,平均能量或最先出现的强活性基团考虑,6位羟 基都具有很好的反应活性,因此,对化合物5来说,6 位羟基的选择性远大于11位羟基,这与化合物2甲 基化反应结果一致. 化合物6有3组重要的构象组.6—1为平均能 量最低的构象组(图1),该构象组与化合物4,5平 均能量最低的构象组一样,6位,11位羟基受空间位 阻的影响,几乎无活性.该组的构象数在所有构象 组中所占比例大,很易转变为其他构象组中的构象. 6—2为第1个出现强活性基团的构象组,其1位,9 位羰基位于面上,6位羟基位于面外,具有很强的反 应活性,该构象组按平均能量排序位于第3,11位羟 基位于面上,受空间位阻的影响,无反应活性.6—3 为构象数最多的有活性基团的构象组,该构象组1 位,9位羰基位于面上;11位羟基位于面上,无活性; 6位羟基位于面外偏上的位置,受一定空间位阻的 影响,具有中等反应活性.其平均能量在所有构象 组中位于第4.综上所述,从构象数,平均能量或最 先出现的强活性基团构象考虑,6位羟基都具有很 好的反应活性,因此,对化合物6来说,6位羟基的 选择性远大于11位羟基.在克拉霉素的合成中,6 位羟基的甲基化是先将9位制成肟,再用碘甲烷反 应制成的,与计算结果相符. Figure1Theimportantconformationgroupsofcompounds4.5and6 结论 羟甲基化反应主要和反应优势构象的空间立体 构型,羟基的活性和溶剂的介电常数有关?.理论 上,同等条件下仲醇(11位)的去质子能力和形成的 氧负离子的稳定性比叔醇(6位)强,有更高的活性. 红霉素衍生物十四元内酯环的羟基的氧甲基化反应 中反应物分子受空间位阻的影响基是否接触到羟基 对反应的影响大于电性的影响,因此,若能够观察到 反应的优势构象,将有助于预测反应的选择性. 分析结果显示,化合物4和6的构象组少,而化 合物5的构象组多,这是由于12位羟基的电性远大 于氢,它的存在使得14元环的转动受到限制,加上 3,5位的氧甲基,6,11位的羟基,及边链的作用,致 \H 使母环和边链无法”自由”伸展.因此化合物5的十 四元内酯母环有较强的柔性,能稳定较多的构象,因 此构象组较多. 综上分析,可以认为对化合物1来说,l1位羟 基甲基化的反应活性大于6位羟基;对于化合物2 和3来说,6位羟基由于能量上和较小空间位阻上 的优势,因此其甲基化的反应活性远大于11位羟 基.这与HitoshiGot6等…报道的实验数据相符. 本文的推论结果是基于定性的分析,基于定量 的研究还在研究中,希望基于Hyperchem构象搜寻 计算结果能得到与6位和11位取代基选择性反应 实验相符合的选择性比例参数. J蠡}纛》l1li龌.} ? ll2药学ActaPharmaceuticaSinica2003,38(2):108—112 References: [1]EverettJR,TylerJW.Theconformationalanalysisof erythmmycinA[J].JChemSocPerkinTrans2,1987, (11):1659—1667. [2]EverettJR,TylerJW.Novelconformationsoferythromycin antibiotics:theconformationalanalysisoferythmmycinAand (9s)一9一hydroxy一9一deoxoerythromycinAbyNMRspectroscopy 816. 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