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神经生长因子.doc

神经生长因子

简单的剪刀鉐头咘
2017-08-31 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《神经生长因子doc》,可适用于高等教育领域

神经生长因子脑缺血再灌注损伤后神经生长因子保护作用及机制研究进展詹剑【摘要】神经生长因子(nervegrowthfactorNGF)是最早被发现具有神经元营养和促突触生长双重生物学功能的一种细胞调节因子具有促进神经元的生长发育、维持神经元存活参与受损神经元修复等作用。现将近年来与其相关的文献进行综合分析对其在脑缺血再灌注损伤后的表达、保护作用及其机制进行探讨了解脑缺血再灌注损伤与神经生长因子表达的关系以及影响神经生长因子表达的因素有助于神经生长因子在临床预防和治疗脑缺血再灌注损伤中的应用。【关键词】神经生长因子脑缺血再灌注损伤细胞凋亡【Abstract】Thenervegrowthfactorisonekindofthefirstdiscoveredcellregulatoryfactorswhichpossessthedualbiologicalfunctionsofneuronnutritionandpromotingsynapticgrowthandhavetheeffectsoffacilitatingthegrowthanddevelopmentofneurons,maintainingthesurvivalofneurons,protectingandrepairingtheinjuredneuronsBycarryingonthecomprehensiveanalysiswithitsrelatedliteraturewhichisreportedinrecentyears,thispaperistoinvestigatetheexpression,protectivefunctionandmechanismofNGFaftercerebralischemiareperfusioninjuryandlearnabouttherelationsbetweenNGFandcerebralischemiareperfusioninjurytogetherwithinfluencefactorsofexpressionofNGFByusingthesemethods,itishelpfultotheapplicationofNGFinclinicalpreventionandtreatmentpracticeofcerebralischemiareperfusioninjury【KeyWords】nervegrowthfactorcerebralischemiareperfusioninjuryapoptosis神经生长因子是神经系统最重要的生物活性分子之一是最早被发现具有神经元营养和促突触生长双重生物学功能的一种细胞调节因子具有促进神经元的生长发育、维持神经元存活参与受损神经元修复等作用。神经生长因子在生理情况下能够促进神经元的发育和成熟在病理状态下能够保护神经元避免损伤提高存活率。而脑缺血再灌注损伤必然会导致迟发性神经元死亡(delayedneuronaldeathDND)。在自然状态下中枢神经系统(CNS)损伤时都会引起内源性的NGF及其受体的表达,增加。因此神经生长因子在中枢神经系统的损伤修复中具有重要的作用。现分别从脑缺血再灌注损伤后神经生长因子的表达及分布与细胞凋亡的关系、神经生长因子的脑保护作用及其保护作用机制及与细胞凋亡的影响等方面综述如下。脑缺血再灌注损伤后神经生长因子的表达及分布与细胞凋亡神经生长因子在人体内主要分布于脑、神经节、虹膜、心脏、脾、胎盘等组织及成纤维细胞、平滑肌、骨骼肌、胶质细胞、雪旺氏细胞等。神经生长因子是由感觉和交感神经元支配的靶组织所分泌也可由某些其他神经元分泌。由神经元分泌的NGF受神经元的活动所调节也依赖于细胞内Ca的动员释放。脑缺血损伤时脑内源性NGF表达增加对神经元具有保护作用。而神经生长因子在脑缺血后表达具有时程差异性以及缺血程度的差异性。Marz等研究发现NGF及其受体表达最高的区域为皮层和海马表达时程因缺血时间长短和程度轻重不同而不同但无论缺血时间长短均可出现NGF表达增加急性期表达增加一般出现在d以内。而陈伟峰等研究发现大鼠脑缺血再灌注损伤后脑组织BDNF、NGF含量升高趋势为h开始上升h达高峰h回落接近正常。脑缺血后内源性NGF表达增加对保护神经细胞有重要意义但这种表达水平有限且在再灌注h后就开始下降难以对受损神经元起全面持久的保护作用。此外脑缺血再灌注与细胞凋亡关系密切在脑缺血以及再灌注过程中伴随的神经生长因子的表达与凋亡细胞的分布有一定的关联性。有研究认为凋亡是脑缺血等疾病发展过程中神经元死亡的重要形式。Li等研究发现脑缺血再灌注后迟发性神经元死亡(DND)以细胞凋亡为主细胞凋亡在脑缺血再灌注后min即出现,h达到高峰脑缺血再灌注后细胞凋亡是一个不断发生的动态过程随缺血及再灌注时间延长细胞凋亡增加且细胞凋亡主要位于半暗带提示细胞凋亡对梗死灶的形成起一定的作用。而细胞凋亡被认为是对病理刺激产生的复杂生物反应可改变基因表达使细胞内蛋白重定位及激活蛋白水解酶级联。其中Caspase(天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶)是此级联反应中最关键的效应蛋白酶决定最终梗死体积。Caspase是细胞凋亡执行阶段的关键蛋白酶通过干预caspase表达可减少神经元凋亡。Shimoke等研究发现脑室内注入外源性NGF可防止新生大鼠缺血缺氧性脑损伤且可抑制缺血时神经细胞caspase、cfos(原癌基因蛋白)和CHOP(C,EBPhomologousprotein))的表达。而另有研究认为NGF对脑缺血后神经细胞凋亡有抑制作用这可能是神经生长因子在脑缺血再灌注损伤后的神经保护机制之一。脑缺血再灌注损伤后神经生长因子保护作用近年研究发现许多细胞因子对脑缺血再灌注损伤具有保护作用。有学者研究发现金属硫蛋白(MetallothioneinMT)对脑缺血再灌注损伤有神经保护作用可能机制为促损伤神经元修复。金属硫蛋白是小分子可诱导蛋白多种生理及病理情况下均有MT的变化特别是内源性MT具有清除自由基和抗脂质过氧化的功能。但在脑缺血后神经保护研究中最多的是神经生长因子作为神经系统中一种重要的生物活性物质在神经缺血损伤中发挥着重要的保护作用。Guegan等研究发现神经生长因子对缺血再灌注损伤脑组织有确切的保护和治疗作用。而神经生长因子在脑缺血后的神经保护作用方面有不同的研究和报道。如陶轶等报道脑源性神经生长因子可诱导神经干细胞向神经元分化并促进其成熟。而蒋祝昌等研究发现NGF能促进多种中枢及外周神经元的存活和突起生长并促进体内损伤神经元的修复与再生对神经元的发育和生存、轴突的生长、突触的重构及功能起着重要作用。脑室内注入外源性NGF可防止新生大鼠缺血缺氧性脑损伤。谭永星等NGF预处理能明显减轻沙土鼠脑缺血再灌注引起的神经细胞凋亡具有明显脑保护作用以NGF预处理h脑保护效果最好。章军建和刁士元也曾报道脑缺血再灌注后脑室内注射神经生长因子对脑缺血所致的神经细胞凋亡有保护作用。另有研究认为原花青素可上调脑缺血再灌注后缺血脑组织内源性神经生长因子的表达而起到脑保护作用。但有研究认为家兔局灶性脑缺血再灌注h内给予NGF有较明显的治疗作用而缺血再灌注h后给药则无明显治疗作用。另有研究发现与神经生长因子有高度同源性的GDNF(胶质细胞源性神经营养因子)在缺血性脑损伤中具有重要作用。魏传银等研究发现在缺血性模型动物在缺氧前后分别给予GDNF可明显减轻缺血性脑损伤。脑缺血再灌注损伤后神经生长因子保护作用机制及与细胞凋亡的影响近年来的研究发现许多细胞因子参与脑缺血再灌注损伤的过程。其中核因子κB(NFκB)是神经系统损伤时调节细胞反应的重要信号因子不仅参与了脑缺血后的损伤过程还可能在神经干细胞的增殖、迁移和分化中起着重要作用。脑源性和外源性NGF在脑缺血后神经保护方面都有重要的作用。石胜良等研究报道脑缺血再灌注损伤后经侧脑室给予vNGF可以通过正性调NFκB转导通路和负性调节ERK通路,从而促进神经再生和恢复神经缺损功能。曲鹏等研究发现脑缺血再灌注损伤后诱导ILβ(interleukinβ)蛋白表达NGF明显降低缺血再灌注大鼠顶叶皮质ILβ蛋白表达这可能是NGF发挥神经保护作用的分子机制之一。白细胞介素β(ILβ)是一个调控急性脑缺血复杂病理变化的炎症因子参与缺血后组织破坏、水肿形成等病理损伤。脑缺血再灌后ILβmRNA蛋白水平升高应用外源性ILβ可加重脑损伤而使用其受体拮抗剂则可减轻炎症反应。杨冀萍等报道NGF脑保护治疗时间窗与caspase表达相关抑制caspase表达可能是NGF介导神经保护作用的机制之一。而半胱天冬酶(Caspase)是细胞凋亡执行阶段的关键蛋白酶通过干预caspase表达可减少神经元凋亡。而Krekoski等研究证实NGF通过与反应性神经元表面特异性受体结合而起作用其活性由两个受体蛋白P和trk(酪氨酸激酶)来调节。卢宏等研究报道神经生长因子能影响膜上NaK泵的活性从而稳定脑内NaK浓度缓解兴奋性氨基酸的神经毒性神经生长因子还能通过激活trkA受体引起胞内系统继发变化。脑缺血再灌注损伤可诱导cfos、cjun蛋白的表达和细胞凋亡。而NGF可通过促进Bcl蛋白和或抑制caspase、cfos、cjun和p蛋白的表达减少缺血所致的神经元凋亡。而这几种与凋亡有关的蛋白在神经元凋亡的发生机制中有不同的调节作用。Bcl能够阻止细胞色素C从线粒体释放到细胞质从而抑制了细胞凋亡。caspase被认为是各种凋亡刺激因子激活的caspase家族中的关键蛋白酶。局灶性脑缺血可以引起cfos在缺血侧皮层的大量表达抑制这种表达能使局灶性脑缺动物模型的脑梗塞灶减小完全阻断cfos表达导致脑梗塞灶体积明显增大。董玮等研究证实NGF对脑缺血再灌注损伤有保护作用可能机制为抑制NOS活性NGF可通过抑制NOS活性升高减轻NO的神经毒性作用最终延缓钙超载减少DND发生发挥脑缺血再灌注损伤保护作用。综上所述近年来脑缺血再灌注损伤与神经生长因子的研究表明脑缺血再灌注损伤后神经生长因子具有神经保护作用其可能的机制为:拮抗兴奋性氨基酸的神经毒性。NGF通过稳定脑内NaK浓度缓解兴奋性氨基酸的神经毒性稳定细胞内Ca的浓度。NGF可通过抑制NOS活性延缓钙超载。抑制缺血所致的迟发性神经元死亡。NGF可通过促进Bcl蛋白和或抑制caspase、cfos、cjun和p蛋白的表达而抑制迟发性神经元死亡。抑制炎症反应机制。NGF明显降低缺血再灌注大鼠顶叶皮质ILβ蛋白表达抑制脑缺血再灌注损伤炎症反应发挥脑缺血再灌注损伤后神经保护作用。参考文献:YuenECMobleyWCTherapeuticpotentialofneurotrophicfactorsforneurologicaldisordersJ(AnnNeurol():(刘怀军杨冀萍刘瑞春等神经生长因子和血管内皮生长因子联合应用对兔局灶性脑缺血再灌注损伤神经元的保护时间窗J中国临床康复():李志坚王益光孙嘉斌等神经生长因子对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用J中国康复医学杂志():YuenECMobleyWCAnnNeurol,:AraiSKinouchiHAkabaneAetalNeurosciLett():SaitoANarasimhanPHayashiT,etalNeuroprotectiveroleofaprolinerichAktsubstrateinapoptoticneuronalcelldeathafterstroke:relationshipswithnervegrowthfactorJ(Neuroscience():(MarzPHeeseKDimitriadesSBetal(RoleofinterleukinandsolubleILreceptorinregionspecificinductionofastrocyticdifferentiationandneuotrophinexperessionJ(Glia(():(陈伟峰周丹何卫平等大鼠急性脑缺血再灌注损伤中BDNF与NGF的变化J海南医学院学报():陈伟峰周丹何卫平等(大鼠急性脑缺血再灌注损伤中BDNF与NGF的变化J(海南医学院学报():于哩哩李桂兰徐丽瑾等(大鼠全脑缺血再灌注损伤后调控基因Bcl、Bax的表达及与细胞凋亡的关系(脑与神经疾病杂志:(LiYKalenPMandelRJetal(InductionofDNAfragmentationaftertominutesoffocalcerebralischemiainratsJ(Stroke:(LiYChoppMJiangNetalTemporalprofileofinsituDNAfragmentationaftertransientmiddlecerebralarteryocclusionintheratJJCerebBloodFlowMetab,():SchmidtKastnerRTruettnerJZhaoWetalDifferentialchangesofbaxcaspaseandpmRNAexpressionaftertransientfocalbrainischemiaintherat(BrainResMolBrainRes,,:(李志梅丁成赞王维平等(联合应用神经保护剂抑制大鼠局灶性脑缺血后的神经凋亡(基础医学与临床:(ShimokeKAmanoHKishiSetal(NervegrowthfactorattenuatesendoplasmicreticulumstressmediatedapoptosisviasuppressionofcaspaseactivityJ(Biochemistry():(曲鹏张正洪方秀斌等(NGF对局灶性脑缺血再灌注后大鼠海马CHOPmRNA及蛋向表达的影响J(神经解剖学杂志():(GueganCCeballosPicotIChevalierEetalReductionofischemicdamageinNGFtransgenicmice:correlationwithenhancementofantioxidantenzymeactivitiesJNeurobiolDis,():李峥董志金属硫蛋白对全脑缺血再灌注后损伤神经的修复作用J重庆医科大学学报():YaoCYZhuWWNiuJYetal(ThemedicalresearchprogressofmetallothioneinJ(Studiesoftraceelementsandhealth():(GueganCCeballospicotIChevalierEetalNeurotrophinsandbraininsultJTrendsNeurosci,,:陶轶李立新傅震等(脑源性神经营养因子与胰岛素样生长因子促进神经干细胞向神经元定向分化的作用差异J中国组织工程研究与临床康复():(蒋祝昌毕桂南石胜良等(石蜡线栓的大鼠局灶性脑缺血再灌注模型J(中国临床神经科学():(TirassaPManniLAloeLetal(Cholecystokininandnervegrowthfactor:twoendogenousmoleculesworkingfortheupkeepandrepairofthenervoussystemJ(CurrDrugTargetsCNSNeurolKisord():(ShimokeKAmanoHKishiSetal(NervegrowthfactorattenuatesendoplasmicreticulumstressmediatedapoptosisviasuppressionofcaspaseactivityJ(Biochemistry():(谭永星李雪梅王迪芬等NGF预处理对全脑缺血再灌注沙土鼠脑皮层神经细胞凋亡的影响J():章军建神经生长因子对大鼠脑缺血后海马CA区神经细胞凋亡的影响J中风与神经疾病杂志():刁士元神经生长因子对大鼠局灶性脑缺血再灌注后细胞凋亡的影响J临床神经病学杂志():李峰谢海高颖等原花青素对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用中国现代医生,,():杨冀萍刘怀军张聪敏,等神经生长因子对兔局灶性脑缺血再灌注损伤的治疗时间窗及MR影像学评价J中国神经免疫学和神经病学杂志():魏传银王丽梅陈雪红等胶质细胞源性神经营养因子家族信号转导及其在神经系统中的作用J中国l临床康复():BrazelCYNunezJLYangZetal(GIutamateenhancessurvivalandproliferationofneuralprogenitorsderivedfromthesubventricularzone(Neuroscience,,:(ImitolaJRaddassiK,ParkKIetal(DirectedmigrationofneuralstemcellstositesofCNSinjurybythestromalcellderivedfactorlalpha,CXCchemokinereceptorpathway(ProcNatlAcadSciUSA,:(石胜良梁森陈仕检等蛇毒型神经生长因子对脑缺血再灌注损伤后大鼠脑组织细胞外信号调节激酶和核因子κB表达的影响J中华实验外科杂志,,():曲鹏张正洪曲晶等NGF对局灶性脑缺血再灌注后大鼠皮质ILβ表达的调控作用J解剖学杂志():杨冀萍刘新峰刘怀军等神经生长因子的脑保护作用与Caspase一表达的相关性J中华神经外科杂志():一KrekoskiCAAttenuationandrecoveryofnervegrowthfactorreceptormRNAindorsalrootqanqlionneuronsfolloningaxotomyJNeurosclRes():卢宏宋志宇王建平等外源性雌二醇对脑缺血再灌注损伤大鼠脑源性神经营养因子和神经生长因子表达的影响J中国临床康复():花放方秀斌张露等(CGRP和NGF对大鼠全脑缺血再灌注脑组织Bcl蛋白表达的影响(脑与神经疾病杂志:金大成王铁民方秀斌(CGRP和NGF对短暂性全脑缺血后再灌注大鼠纹皮质caspase蛋白表达的影响(神经解剖学杂志:郑广顺高亮方秀斌等(CGRP和NGF对局灶性脑缺血再灌注大鼠海马p蛋白表达的影响(神经解剖学杂志:一董玮王益光刘晓霞等神经生长因子对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用及机制山东医药():

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