神经营养素受体p75 NTR 介导的信号转导

神经营养素受体p75 NTR 介导的信号转导 258 ISSN1007 - 8738 细胞与分子免疫学杂志 Chin J Cell Mol I munol 2005 21 2 m 文章编号 : 1007 - 8738 2005 02 - 0258 - 03 NTR神经营养素受体 p75 介导的信号转导 王丽梅 3 陈雪红 路长林 耿美玉 1 2 1 3 4 1魏传银 1 中国海洋大学海洋药物与食品研究所 山东 青岛 266003 2山东淄博市第一医院骨外科 山东 淄博 255200 3青岛大学医学院病理生理学教研室 山东 青岛 266000 4第二军医大学神经生物学教研室 上海 200433 Ι 坏死因子受体 Ι TNFR 相类似 。胞内域有长约 80 余个氨 N TR关键词 神经营养素 p75 信号转导 型中图分类号 Q73 文献标识码 A 基酸残基组成的死亡结构域 其 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 面的 1 个缺乏带电基团区 可能是下游信号分子疏水性相互作用的潜在结合位点 2 。 神经营养素 neurotrophin NT 受体具有低亲和力的 M r NTR为 75 000 NT受体 75 KD NT recep tor p75N TR 和高亲和力的 2 p75 的双重生物学效应及信号转导通路原肌球蛋白受体激酶 tropomyosin recep tor kinase Trk受体家 2. 1 p75 NTR 的配体依赖性 直到 1993 年 p75N TR还被认为是族两类 。二者均为跨膜蛋白受体 参与调节以神经元为主的 与营养因子结合后而发挥抗凋亡效果的 。后来的研究表明 某些细胞的生长 、分化 、存活 、修复以及凋亡等多种生物学 当 p75N TR没有与神经生长因子 NGF 结合时可诱导细胞凋效应 。研究表明 二者间的信号转导及生物学效应既相互协 亡 若与 NGF结合便可阻断其凋亡 。进一步研究发现 在缺 N TR同又彼此拮抗 既紧密联系又有显著区别 。 Trk 受体一般介 乏相应配 随后与导“正性 ” 信号 如促进神经元体时 p75 表达的增加也可诱导细胞凋亡 生长 、维持其存活 而 p75NTR 配体结合后则抑制凋亡的产生 这表明 p75NTR的表达能使细则具有多种生物学效应 除可促进神经元存活 、生长外 还 胞产生对 NGF 或别的能作为 p75NTR 配体的 NF 的依 赖状可诱导神经元凋亡 、抑制神经元轴突生长以及参与细胞周期 态 3 。随后的研究进一步证实了这一点 : 例如 p75 缺失突的调节 即可介导“正性 ” 负性 ” 和“ 两种效应 但以介导“负 变的小鼠表现为中间隔膜与斜纹带区的胆碱能神经元数量增 促凋亡效应为主 这与 p75N TR所在细胞的类型 、性” 生理与功 加 NGF杂合子小鼠表现为中间隔膜区胆碱能细胞数目和体能状态 、发育阶段以及局部环境有关 。 积减少 同时伴有 p75N TR缺失的小鼠则细胞数量和体积恢复 甚至超常 这与 p75 缺失对照形成明显区别 4 。 NTR NTR 2. 2 p75 近 NT共受体的信号传导机制 10 年研究证实 1 p75 受体的结构 NTR N TR p75 参与介导 NT下游多条信号转导通路 。通过酵母双杂 p75 是 1 种单链跨膜糖蛋白 由 1 个信号肽 、4 个半胱 交和免疫共沉淀技术进一步识别出许多新的 p75N TR 结合分氨酸富集区的胞外域 、疏水的穿膜区以及 1 个富含碱性氨基 子 其中运用酵母双杂交筛选获得 p75N TR 的 4 种结合蛋白 。酸的胞内域组成 。 p75NTR胞外域的每个半胱氨酸富集重复序 即 p75N TR相关的细胞死亡执行者 p75N TR 2 associated cell death列区 含 6 个半胱氨酸 并经 N 2 O 2 基化的翻译后修饰 。 与 糖 executor NADE 、NT受体相互作用因子 neurotrophin recep 2该区含有 NT的结合位点 。人 p75N TR的信号肽由以疏水氨基 tor interacting factor NR IF 、NT受体 2 互作用 MAGE同系物 相酸为主的 28 个氨基酸残基组成 其中心含 7 个连续的亮氨 neurotrophin recep tor2interacting MAGE homolog NRAGE 和酸 形成 1 个 α螺旋结构 。胞内部分没有酪氨酸激酶与丝氨 神经膜细胞因子 2 Schwann cell factor2 SC 2 。 1 1 1酸 / 苏氨酸激酶活性 也没有 G蛋白结合部位 。迄今 至少发 N TR 2. 2. 1 p75 信号转导通路及生理功能 p75NTR在神经系统现了 p75N TR胞质区含 3 个功能域 1 : 1 肿瘤坏死因子受体 中有非常重要的作用 通过影响 Trk 配体的特异性 调节轴相关因子 TNF2recep tor associated factor TRAF 结合域同源 突生长 介导 NT的逆向轴桨运输以及调节不同类型神经元区 2 ?型死亡结构域 3位于 C 末端的突触后密度蛋白 的细胞周期 、存活和调亡 。在 Trk 受体通路未被激活的情况结合结构域 postsynap tic density p rotein PSD 。 p75N TR的胞内 下 p75NTR在促进神经元的调亡过程中尤为重要 。在细胞水域结构中 因有 1 个含 6 个 α螺旋的坏死区而与 Fas及肿瘤 平上 NT与 p75N TR结合可导致几条细胞内信号通路的活化 收稿日期 : 2004 - 03 - 12 修回日期 : 2004 - 06 - 30 包括 NF 2 B、Jun激酶激活 JNK2 2 κ p53 Bax 以及激活酸性鞘磷基金项目 : 国家自然科学基金资助项目 No. 30000048 上海市青年 脂酶产生神经酰胺 ceram ide 等 。NF 2 B 通路可促进细胞存 κ 科技启明星 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 项目 No. 01QB14001 国家教育部优秀 活 p75NTR 青年教师资助计划项而 Jun激酶通路和鞘磷脂的水解则促进细胞调亡 。 目 No. 30070167 国家重点基础研 与 NGF结合可引起表达 p75N TR的成纤维细胞与 p75N TR依赖性 究发展规划 973 资助项目 No. 2003CB716400 Schwann细胞内的 κ 活化 进而降解与 NF 2 B 分离 引起 IB κ作者简介 : 魏传银 1967 - 男 山东淄博人 副主任医师 硕士 . 3 Corresponding author Email: chromeffin 促进神经元存活 。此通路可增强 Trk hotm ail. com NF2 B 的释放和核转位 κISSN1007 - 8738 细胞与分子免疫学杂志 Chin J Cell Mol I munol 2005 21 2 m 259的活性但不受 Trk 活化的抑制 而其他可以类似亲和力与 与 p75N TR结合后以抗凋亡作用为主 。由此推断 p75N TR 介导 NTRp75 结合的 NT则未见有此效应 5 。 的抗凋亡作用只有在细胞内 Trk 的表达水平很低或不表达的2. 2. 2 NF2 B 通路及其调节作用 κ 阻断 p75N TR诱导细胞凋亡 情况时才会出现 。 TrkA 对 p75N TR介导的信号通路具有抑制效所需分子间结合与信号转导通路的机制至今未明 但已有许 应 Trk活化能抑制 Jun激酶通路的活化和鞘磷脂的水解 但多可能参与的分子正在研究之中 包括通过 TRAF6、R IP2、 不能中止 NF2 B 途径的激活 。 TrkA 和 p75NTR共表达时 可抑 κp38b2 以及其他潜在分子活化的 NF2 B 途径 。在所介导的 κ 制 p75N TR 依 赖 的 神 经 鞘 磷 脂 水 解 。用 Trk 特 异 性 抑 制 子NF2 B 信号通路中 p75 κ N TR 与 TRAF胞内域近膜区结合 既可 K252a抑制 TrkA 酪氨 酸激酶的活 性 可增强 PC12 细 胞内活化也可抑制转录因子 NF 2 B 的活性 因而引起细胞凋亡或 κ p75 NTR 介 导 的 神 经 鞘 磷 脂 水 解 这 进 一 步 支 持 了 TrkA 对 NTR存活的不同效应 。有种模式推测 p75 N TR 可能与 Src 激酶和 p75 信号通路具有抑制作用的观点 。 p75N TR 受体介导的信TRAF6 等结合 形成多分子复合体 并由受体相互作用蛋白 号对 Trk受体也有作用 。最近研究表明 p75N TR在无 Trk 受体2 recep tor interacting p rotein 2 R IP2 介导通过激活 IRAK之 存在时 可导致细胞凋亡 而在有 Trk时则可促进 NGF与 Trk类的丝 /苏氨酸激酶或磷酸化并抑制 BAD 活性 活化 NF 2 B κ 受体的结合而起正调节作用 提示 p75NTR的功能是增加 NGF而发挥抗凋亡效应 6 7 。这条通路可能还包括其他不同的抗 与 TrkA 结合的亲和力 增强 TrkA 自身的磷酸化作用 从而凋亡信号转导通路 因为脑 源性神经营养因子 brain 2derived 影响信号转导 。 p75N TR的潜在作用 可能是通过增加 NGF 或 N TRneurotrophic factor BDNF 与 NGF 也都可以通过 p75 阻断 NT在细胞表面的有效浓度来增强其与 Trk 的结合 或是引起凋亡 但它们的 NF反应区及 NF 2 B 的活化部位各不相同 8 。 κ Trk的构象改变而有利于 NGF的结合和信号转导 。 NTRp75 介导的细胞凋亡与存活的双重效应 是由受体复合物招募不同的胞内信号调节分子所决定的 。A lzheim er’病中的 s 4 p75 NTR 与发育和疾病发生的潜在相关性β淀粉样蛋白可与 p75 N TR 三聚体结合 促进细胞凋亡 9 。在 p75 N TR 与一些 CNS疾病中发生的神经元死亡事件有关 N TR293T细胞中 NADE 与 p75 共同表达 通过诱导 caspase2 如阿尔茨海默病 A lzheim er’ AD 、 S 自身免疫性脑脊髓炎以和 caspase3 激活而引起核内 DNA 降解 。另外 p75N TR除了可 及癫痫发作等 16 。 p75NTR也参与心血管系统损伤 、肿瘤等非 10 与 NT以及 Trk家族受体结合外 还可与狂犬病毒糖蛋白 CNS疾病的发生发展 。相结合 并作为 Nogo 的共受体而发挥功能 11 12 。 p75N p75 与 AD 间的病理关系密切 。大量表达 p75N TR 的基 N TR能通过胞TR还可 内域死亡区两性分子序列与生长调节蛋白 rhoA GTP 底前脑胆碱能神经元在 AD 病理过程中大量丢失 而不表达酶结合而抑制神经元生长 。 p75 NTR 的脑桥胆碱能神经元在此过程中无任何退行性改变 。 NTR2. 2. 3 神经酰胺通路及其调节作用 神经酰胺在 p75 介 Yaar及其同事 17 进一步研究显示 作为 AD 疾病老 β2 年斑主要导的 NGF信号通路中可能充当脂质第二信使分子的作用 。在 成分的粉样多肽与 p75N TR结合后可能诱导细胞凋亡 这 淀缺乏 Trk受体表达的细胞中 p75NTR与 NF 间的结合可引起神 一效应可能是通过 JNK通路的活化而实现的 。这一发现有助经鞘磷脂水解形成神经酰胺而参与引起生长抑制和凋亡的信 于阐明早期研究中发现的 p75NTR的表达 可使细胞对 β2 粉 .