犬尿喹啉酸研究进展

犬尿喹啉酸研究进展 1092实用预防医学2006年8月第13卷第4期PracticalPreventiveMedicine,Aug.2006,Vol13,No4 文章编号:1006—3110(2006)04—1092—03 犬尿喹啉酸研究进展 皮兰敢,王瑞,唐爱国 摘要:犬尿喹啉酸(kynurenicacid,KYNA)是色氨酸(Frp)的代谢产物之一,广泛分布于哺乳动物的体液和中枢神经 系统中,能拮抗兴奋性氨基酸(EAA)和烟碱受体,与某些神经系统,眼科,肾脏,免疫性等疾病都有关联.本文就KYNA的 生化特性与相关疾病关系作一简单综述. 关键词:犬尿喹啉酸;色氨酸;N一甲基一D一天冬氨酸受体;a一7一烟碱乙酰胆碱能受体 中图分类号:R4文献标识码:B 1904年Ellinger首先从被饲予含有色氨酸食物的狗的尿液 中发现了KYNA,并描述了其化学结构,由于是从犬尿中首次 分离故名犬尿喹啉酸.随后,人们发现KYNA广泛分布于哺乳 动物的体液和中枢神经系统中.1982年PerkinsandStone最先 报道了KYNA是一种中枢神经系统兴奋性氨基酸受体的广泛 拮抗剂,自此,KYNA作为一种非常有效的实验工具广泛应用 于阻止体内外兴奋性神经传递的研究0j.近年来发现KYNA 与机体多种疾病有关,越来越受到广泛关注. 作者单位:中南大学湘雅二医院检验科(湖南长沙410011) 作者简介:皮兰敢(1982一),男,江西吉水县人,在读研究生,主要从事临 床生物化学与分子生物学工作. 1KYNA的生化特性 1.1KYNA的合成代谢色氨酸合成KYNA有两条途径:? 犬尿氨酸途径.:是一种经典的KYNA合成途径.即色氨酸 在色氨酸一2,3一双加氧酶(L—tryptophan一2,3一dioxygenase. TDO)或吲哚胺一2,3一双加氧酶(indoleamine一2,3一dioxygen— ase,IDO)的作用下生成甲酰犬尿氨酸,后者在犬尿氨酸甲酰 胺酶的作用下生成犬尿氨酸(kynurenine,KYN).KYN可被代 谢为多种产物,其中,重要的途径之一就是在犬尿氨酸氨基转 移酶(Kynurenineaminotransferase,KAT)的作用下生成KYNA, KYNA可进一步转化为喹啉一2一羧酸(quinaldicacid).?非 [2]马勇,张西洲,刁斌,等.高原边防军人婚姻质量调查与分析[J].高 原医学杂志,2001,11(1):28—30. 13MalinVB,StroganovaEAEffectofhypoxictrainingonfertilityin whitemice[J].KosmBiolAviakosmMed,1980,14(2):62—6. 14SaxenaDK.Effectofhypoxiabyintermittentaltitudeexposureonse mencharacteristicsandtesticularmorphologyofmalerhesusmonkeys lJ]IntJBiometeorol,1995,38(3):137—40 [5j熊忠,杜继曾,史小军.根田鼠下丘脑促性腺激素释放激素水平昼夜 节律及低氧影响[J].兽类,1998,18(1):74—75. [6j蔡万青等.十八项内分泌指标对于急性高山病易感人群预测价值的 初步探讨[J].高原医学杂志,1991,1(1):7. [7张鸿顺,师成杰.玉树高原17,24岁青年性激素测定[J].高原医学 杂志,1996,6(2):29—31. [8:崔建华,张西洲,谢印芝,等高原低氧环境下性激素变化的研究 [J].解放军预防医学杂志,2001,19(1):8—10. 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(收稿日期:2006—02—16) 实用预防医学2006年8月第13卷第4期 PracticalPreventiveMedicine,Aug.2006,Vol13,No.41093 酶氧化途径:这是新发现的一种KYNA合成途径.色氨酸在 色氨酸氨基转移酶或芳香氨基酸氧化酶的作用下生成吲哚3 一 丙酮酸,后者在过氧化物酶或/和活性氧簇(ROS)的作用下转 变成KYNA.这条途径的发现具有重要的意义,它不但拓展了 KYNA的生物合成的可能途径,还可以解释为什么犬尿氨酸氨 基转移酶和色氨酸氨基转移酶活性以及吗I哚一3丙酮酸的摄 取与KYNA的合成比率不相符的现象,还可以解释为什么KY— NA的合成及释放具有光线依赖性. 1.2KYNA作用的受体KYNA是EAA受体的拮抗剂,能作 用于谷氨酸的三种离子通道受体一N一甲基一D一天冬氨酸 (NMDA),n一氨基羟甲基恶唑丙酸(AMPA)及海人草酸(kainic acid)受体】.其中人们广泛关注的是NMDA受体,它与多种 神经系统疾病都有关,如精神分裂症(Sch),癫痫,阿耳茨海默氏 病(AD),帕金森氏症(PD),爱滋病引起的痴呆等.NMDA受体 的激活可以增加流入神经元内的钙,导致破坏性酶类的激活和 活性氧簇的增加.KYNA可与甘氨酸竞争性结合NMDA受体 上的氨基乙酰结合位点,从而阻断NMDA受体,起到神经保护 作用. 但是在生理甚至某些病理条件下脑中KYNA的浓度很低, 难以达到拮抗NMDA受体的作用,随着研究的深入,有学者提 出了另外一种对KYNA敏感性高于NMDA受体的受体一n,7 一 烟碱乙酰胆碱能受体(n,7一烟碱受体,n一7nAChRs).KY— NA对a一7nAChRs的作用为非竞争性抑制,具有电压依赖性. KYNA对n一7nAChRs的半数抑制浓度(Ic.)约为7M,而在 甘氨酸(10M)存在的条件下KYNA对NMDA受体的Ic约 为235Ml6.有的学者认为KYNA可通过作用于a一 7nAChRs来抑制谷氨酸盐的释放. 1.3生理变异很多免疫介质可以影响色氨酸的降解作用, 从而影响KYNA含量.KepplingerB争发现人脑脊液中的 KYNA含量与年龄,IgG,一微球蛋白相关.随着年龄的增加 脑脊液中KYNA含量也增加(以50岁为界,分别为2.84?0.16 pmol/ml,4,09?0.14pmol/ml,P<0.001),但血清中KYNA 含量与年龄无关.脑脊液中KYNA代谢的增加可能与老化的 中枢神经系统中的谷氨酸和/或烟碱乙酰胆碱能受体的功能低 下有关. 许多哺乳动物在胚胎期脑中的KYNA含量在怀孕期间显 着升高,而在出生后24h内迅速下降.KYNA的合成释放还 具有昼夜节律性,光照大约可以使KYNA含量增加四倍. 2KYA与相关疾病 2.1神经系统疾病KYNA浓度失调可引起神经病学和神经 病理学改变.一般情况下,脑内适当浓度的KYNA不仅具有抗 惊厥,抗痉挛的作用,而且是避免兴奋性氨基酸损伤脑组织及 神经系统的有效保护因子,并抑制大脑的缺氧和局部缺血性损 伤,..但是在某些疾病如Sch中KYNA的升高却能促成病理 作用,KYNA的作用不但可以使Sch患者脑内谷氨酸减少或功 能下降,加重多巴胺功能系统与谷氨酸功能系统的不平衡", 而且可以阻断前置脉冲(PPI),加重Sch的病理过程.脑内 KYNA水平的增加见于多种神经系统疾病如阿耳茨海默氏病 (AD),Down氏综合征(DS),精神分裂症(Sch)等;脑内KYNA 水平的降低则见于帕金森氏病(PD)的后期,Huntington舞蹈病 (HD)等].KYNA是目前许多神经病学和神经病理学研究者 密切关注的热点,也是神经病学及电生理学等常用的重要研究 工具之一…. KYNA和KYN衍生物治疗神经系统疾病的潜能是近年来 药理学研究的热点?".14_.由于KYNA通过血脑屏障的能力有 限,直接用于治疗的效果不明显.基于犬尿氨酸途径治疗神经 变性及癫痫等疾病的方法有三种:一是用KYNA的同型物作为 谷氨酸受体拮抗剂,如RobotkaH等合成的葡萄糖胺一KYNA 能较快的通过血脑屏障发挥KYNA相似的药理作用;二是用能 在CNS中水解为KYNA或其同型物的前体药物,如2一羧乙基 一 4,甲氨基一5,7一双氯喹啉可在CNS中水解成KYNA的4 一 氨基同型物;三是应用抑制犬尿素一3一羟化酶(犬尿氨酸转 化成其他代谢产物的关键酶)从而增加KYNA含量的药物,如 PNU156561为犬尿素3一羟化酶抑制剂,静脉注射PNU 1565614,7h后全脑KYNA浓度升高了四倍.第三种方法不 但可以增加KYNA的含量,而且可以减少其他神经毒性物质如 喹啉酸(quinolinicacid,QA),3一羟基犬尿氨酸(3一 hydroxykynurenine,3,HKYN)的生成. 2.2眼科疾病KYNA可在视网膜内合成并具有保护神经的 作用.其机理在于KYNA可与甘氨酸竞争性结合NMDA受体 上的氨基乙酰结合位点,还可非竞争性结合n一7一烟碱受体, 从而拮抗谷氨酸盐的作用,最终可以保护视网膜神经. 到目前为止,已证实人,猴,鸡和老鼠等哺乳动物的视网膜 中可产生KYNAI1J,而且随年龄升高其表达降低,同时在视 网膜中发现了KYNA的合成酶,KAT.在NMDA诱导的视网 膜神经节细胞丢失性如青光眼,视网膜缺血,视神经病变等眼 科疾病中,视网膜中KYNA含量减少.KYNA很可能在治疗 视神经萎缩疾患中起到一定积极作用,成为青光眼等眼科疾病 治疗的趋势之一,同时,KYNA还有可能作为其治疗监测的有 力指标之一.白内障患者血浆中KYNA含量也显着降低?. 2.3肾脏疾病肾脏不但是KYNA的主要排泄渠道,而且还 产生一系列合成KYNA的酶类.近年来Saito等发现,慢性 肾功能衰竭病人可伴有色氨酸含量降低同时犬尿氨酸,KYNA, 喹啉酸等浓度升高的现象.KYNA可能在肾脏衰竭的发展过 程中起到非常重要的作用,其致病机理目前尚不清楚,有待研 究. 2.4其他Ceresoli—BorroniG等通过小鼠实验模型证实, 出生时中等程度的窒息损伤可迅速引起幼鼠短期的行为异常, 且伴有脑内KYNA含量升高,3一HKYN含量下降.亦即是 说,胎儿脑内KYNA/3一HKYN比值的升高是未发育成熟脑组 织的一种重要的保护机制. ID()可被致炎细胞因子激活,在一些慢性免疫性疾病如类 风湿性关节炎中,由于IDO活性增高,机体内可利用色氨酸含 1094实用预防医学2006年8月第13卷第4期 PracticalPreventiveMedicine,Aug.2006,Vol13,No.4 量降低,蛋白质合成受到影响,细胞增殖减缓,同时,色氨酸的 代谢产物大幅度上升,最终导致机体发生细胞免疫应答.Para— da—TurskaJ等在类风湿性关节炎患者关节液中发现了 KYNA,并证实它有抑制滑膜增生的作用. LuchowskaE等发现在全心缺血模型的沙土鼠中,心脏 缺血损伤早期CA1区域的KYNA浓度也升高.疟疾时KY— NA也会有不同程度的升高. 3小结 KYNA可以通过竞争性拮抗NMDA及非竞争性拮抗n一7 一 烟碱受体抑制兴奋性氨基酸的毒性作用.在多种疾病中 KYNA含量都有变化,其浓度升高或降低在一定程度上可反映 机体可能存在病理状态.同时KYNA的功能尤其是在神经系 统的功能及其同型衍生物在神经精神系统中的治疗前景已成 为目前药理学研究的热点. 【参考文献] [1]SchwarczR,PellicciariR.ManipulationofBrainKynurenines:Gliat Targets,NeuronalEffects,andClinicalOpportunities[J].JPharmacol ExpTher,2002,303(1):110 [2]StoneTw.Inhibitorsofkynureninepathway[J].EurJMedChem, 2000,35(2):179—186. [3]DazziC,CandianoG,MassazzaS,eta1.Newhigh—performanceliq— uidchromatographicmethodforthedetectionofpicolinicacidinbiolog— icalfluids[j].JChromatogrBbiomedSciAppl,2001,751(1):61— 68. 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