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100年前你得用上万头牛的生命换来现在几十块一瓶的良药.doc

100年前你得用上万头牛的生命换来现在几十块一瓶的良药

高省躬
2019-06-08 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《100年前你得用上万头牛的生命换来现在几十块一瓶的良药doc》,可适用于综合领域

年前你得用上万头牛的生命换来现在几十块一瓶的良药糖尿病:过去、现在和未来(五):胰岛素传奇王立铭,懂点制药行业的神经生物学家,自封的科学启蒙主义者因苏林:第一支商业化胰岛素请不要忘记,即便班廷和贝斯特能够利用酸化酒精浸泡从屠宰场的牛胰脏里提取出可以降低血糖的溶液,即便克里普能够运用他高超的生物化学技巧尽可能的除去溶液中的杂质(比如各种盐分啊,组织残块啊,无关的蛋白质等等),但是他们最终应用在患者身上的,本质上还是一管褐色的、有点浑浊的、看起来挺可疑的不明液体而已。这些胰岛素发现者们尽力将溶液中的胰岛素含量尽可能的提高、杂质尽可能地减少,但是归根结底,他们并没有真正制备出一种纯洁无暇、毫无杂质的胰岛素来。这当然是时代的局限,我们的英雄们没有现代制药工业的各种神兵利器。用粗糙的坛坛罐罐,简单的几步溶解啊加热啊沉淀啊这些大厨的功夫,就能从牛内脏里提纯出可以直接注射到患者身体里还不引起严重副作用的药物,已经着实是难为他们了。但是这也意味着,想要把这些听起来非常粗糙的操作和工艺规范化、扩大化、甚至自动化,将会是非常困难的任务。首当其冲的就是扩大产能的麻烦。我们已经知道,从年初开始,新大陆各地的糖尿病患者就开始怀着向麦加朝圣的心情向班廷他们所在的多伦多进发了。为了救治越来越多的患者,班廷他们迫切需要几倍几十倍的扩大他们生产出胰岛素注射液的能力。要知道,胰岛素注射虽然立竿见影的能够挽救糖尿病人于生死之间,但是这种神奇药物的作用并不是一劳永逸的,在年代,糖尿病人每天要接受至少三次胰岛素注射才能完全的控制症状。而这也意味着,对胰岛素的需求,将注定成为一个巨大的、长期的、和全球性的问题。而实际上,对于蛋白质提纯这种技术活,把实验室里精雕细琢出的生产工艺放大到工厂生产的级别,可不仅仅是购买大量的原材料和大号尺寸的坛坛罐罐就可以解决的。大规模生产中,如何保证不同批次原料的质量(万一牛们吃了不该吃的饲料呢)如何保证每一步生产工艺的一致性(想想把成吨的牛胰脏均匀的绞碎就是个令人头大的任务)如何精确控制每一步工艺中的温度、酸碱度和生化条件即便是扩大生产的任务交给了特里普这位杰出的生物化学家,多伦多也要一直等到年中才勉强生产出了足够应付当地患者的胰岛素溶液。面对始终在不断增长的全球性需求,科学家们第一次感到束手无策了。怎么办如果说在胰岛素发现前,科学家们面对随时可能死去的糖尿病患者。更多是感觉到责任感和使命感的话,那么在此时,明明已经找到救命良方却无论如何生产不出足够的胰岛素,科学家们的心情大概可以用负罪感来形容了。充满挫败感的科学家们第一次开始寻求学术界之外的帮助。其实工业界的嗅觉远比科学家们敏锐。早在年初,当学术界还对多伦多几位科学家的成就半信半疑的时候,礼来制药(EliLillyandCompany),一家总部位于美国中西部城市印第安纳波利斯的制药企业,已经摩拳擦掌的准备在这块糖尿病药物的沃土上开掘第一桶金了。乔治克洛斯(GeorgeClowes),礼来制药的研发主管,早在当年月份就已经联系过麦克莱德,希望以学术界工业界联手的方式,展开胰岛素溶液的大规模生产。当时清高的麦克莱德拒绝了这一提议,只是现在,越来越多的临床需求让麦克莱德改变了主意。美国印第安纳波利斯,礼来公司总部。这家创立于年的制药公司,已经发展成为拥有三万多员工、市值近千亿美元的世界制药界巨头。而在年那个春天敏锐而勇敢的涉足胰岛素生产,可能是这家公司历史上最重要、也是最骄傲的历史时刻。年月,多伦多大学与礼来公司达成协议,由科学家们帮助礼来开展胰岛素的规模生产。到这一年秋天,礼来的胰岛素开始源源不断的运往多伦多,这让眼睁睁看着自己的病人因为缺少药物而死去的班廷欣喜若狂喜极而泣。到这一年年底,礼来的产量达到了惊人的每周万单位。每一天清晨,满载着冰冻猪和牛胰腺的卡车从芝加哥列队开进礼来公司的工厂,在那里被有条不紊的切割、浸泡、蒸馏和提纯,变成一瓶瓶比金子还宝贵的胰岛素。现代工业和科学的结合,迅速显示了无坚不摧的力量。事实上这样的成功绝非偶然。早在年代,礼来制药已经未雨绸缪的开始着重药物研发和生产自动化的投入。礼来开发出了世界上第一套胶囊自动灌注系统,拥有世界最大的胶囊生产线,这一切保证了当公司转向大规模生产胰岛素时,对于如何管控大规模生产驾轻就熟。更重要的是,礼来也是制药工业界最早意识到研究和开发(而不仅仅是生产和销售)的重要性的公司之一。乔治克洛斯,就是那个与麦克莱德暗送秋波的研发主管,很可能是全世界制药公司里第一个顶着这个“研发主管”头衔上班的人!而公司在胰岛素规模生产中同样借助了研究者的力量:正是他们的首席化学家乔治沃尔顿(GeorgeWalden)发现了胰岛素溶液酸碱度的最优范围,才保证了大批量胰岛素注射液的稳定生产。第一支商业化的牛胰岛素注射液,商品名因苏林Iletin(Insulin,Lilly)。在上市第一年的年,因苏林的销售额就超过了一百万美元。要知道,在那个年代,在曼哈顿买一处宅子也只需要几千美元!值得注意的是,这么一小瓶胰岛素注射液,需要消耗成吨的牛胰腺组织,这也使得动物来源的胰岛素难以满足全球需求。顺便说一句,为了保证胰岛素的顺利商业化生产,几位本来对钱财这种身外之物颇为抵触的科学家班廷、贝斯特和克里普还是满心不请不愿的为胰岛素申请了专利并于年初得到批准。随后三位科学家就以每人一美元的象征性价格,将这价值连城的专利转让给了多伦多大学,而多伦多大学随后又以非排他授权的方式允许礼来公司开展胰岛素的大规模生产和销售。三位科学家的高风亮节,保证了糖尿病人不会因为经济原因不能接受救命的治疗,值得我们长久的怀念和赞美。而与此同时,非排他授权的方式也使得礼来之外更多的制药公司可以参与到胰岛素的生产和销售中,使得全世界范围内更多的糖尿病人受惠。实际上,现今世界最大的胰岛素生产和销售商,丹麦的诺和诺德公司(NovoNordiskAS),也是因为这个原因得以早在年底就开始在欧洲大陆生产和销售胰岛素。这是后话,这里暂且不多说。桑格的拼图胰岛素的传奇还在继续。因苏林的成功自然实至名归,但是因苏林的背后,还有两个重大技术问题没有解决。首先是个技术问题。尽管引入了高度自动化的生产线,尽可能地保证了因苏林产品的质量和安全性,但是因苏林始终是一种动物胰脏(一开始是牛,之后礼来又开发了用猪胰脏的技术)的粗糙提取物。从本质上讲因苏林就是一种成分复杂而且不明的含有胰岛素的水溶液,这一点就决定了再先进的生产线管理也无法保证每一瓶因苏林的成分都是完全一致的、而且所含有的杂质成分对人体没有危害。开句玩笑,来自芝加哥的牛胰脏说不定就比来自克利夫兰的牛胰脏胰岛素含量高,杂质水平低谁知道呢,尽管胰岛素药物的提纯工艺一直在不断进步,但至少一直到年代,人们一直都还弄不清救命的胰岛素到底是一种什么样的蛋白质。第二个问题则是市场供应问题。我们已经提到,从动物胰脏提纯胰岛素是一件极其低效的活计,每一瓶胰岛素注射液背后都是成吨的动物组织。按照这个比例,即便用上全世界牲畜的胰脏,提纯出来的胰岛素也没法满足全体糖尿病患者的需求。这两个看起来八竿子打不着的问题,最终用一种听起来怪怪的方法,殊途同归的得到解决。故事,还要从年代慢慢说起。年,在剑桥大学工作的年轻人弗雷德里克桑格(FrederickSanger)从博士后导师那里领受了一个任务:测定一下牛胰岛素的氨基酸组成。在当时,桑格和他的导师的想法很简单:人们已经知道蛋白质是有机生命的重要组件,而各种蛋白质又是由大约种氨基酸组成的,那么一个自然而然的想法是,这种氨基酸的万花筒般的组合,产生了各种功能和性质各异的蛋白质。因此,有必要找一种蛋白质来,看看它到底是由什么样的氨基酸构成的。弗雷德里克桑格。这个内向文静的科学家是二十世纪生物学的巨人,而“测序”成为他一生事业的主题。除了测定蛋白质结构获得年诺贝尔奖,他还发明了测定RNA和DNA序列的方法,并因此在年第二次获得诺贝尔奖。年,岁的桑格在事业如日中天时突然决定退休。直到他年去世,桑格淡出人们的视线,享受了三十年安详静谧的退休生活。(图片来自英文维基百科)而桑格和老师选中牛胰岛素的原因仅仅是,这种蛋白质可以很容易的从附近的药店里买到,又便宜又不会耽误研究的节奏。毕竟,这是一种全世界糖尿病人赖以生存的救命药。其实即便是在那个年代,生物化学家们想要了解一个蛋白质的氨基酸组成比例,总体而言还是相当容易的。他们可以用各种手段把蛋白质拆分、破碎、分解,最终变成单个氨基酸的模样,之后就可以很方便的根据不同氨基酸的特性测定出蛋白质中每种氨基酸的相对比例了。顺便提一句,拆分破碎蛋白质的一大妙方,就是用动物消化道里的消化酶(还记得胰腺的另外一个功能么),因为那些消化酶的主要功能就是将食物中的蛋白质降解成单个氨基酸,方便身体的吸收利用。也正因为这个原因,如果桑格停留在这一步,历史上会留下一篇详尽描述胰岛素氨基酸组成比例的学术论文,和一位默默无闻的化学家。桑格没有。桑格希望,能够最终测定胰岛素中氨基酸的顺序,而不仅仅是组成。这个想法的背后逻辑是,当时人们已经知道,蛋白质分子不仅仅是一堆氨基酸分子的混合物,而是由一堆氨基酸分子按照一定排列“串”起来的。但是究竟怎么样的排列组合串起了不同的蛋白质,每一种蛋白质的氨基酸排列是否总是一致,不同蛋白质的氨基酸排列到底又有多么不同,却没有现成的答案。桑格认为,如果能真正测定一种蛋白质的氨基酸序列,这些问题都迎刃而解。桑格测定胰岛素中氨基酸序列的工作和本文的主旨关系不大,作者也就不详细展开了。但是桑格使用的方法却精妙之极,让人忍不住做点回顾。简单来说,桑格用的是一种类似拼图的测序方法。每次试验中,桑格都用不同的方法把胰岛素分子随机切断成大小不一的几段,再用一种自己发明的荧光染料,特异的把断片一端的氨基酸染成黄色并确定其身份。这样每次打断染色,桑格就可以知晓胰岛素中某几个断点处氨基酸的身份。经过成百上千次这样随机的重复,桑格就可以遍历胰岛素任意给定节点的氨基酸。桑格就是这样,很有耐心的拼起了这块有五十一个碎片组成的拼图的完整模样。整个拼图过程,耗费了他整整十二年的时间。胰岛素分子的三维晶体结构。左图中的每一个小球体代表一个原子的位置(碳原子绿色氧原子红色氮原子蓝色氢原子灰色)。桑格在年准确测定出了胰岛素分子中每一个氨基酸的顺序,而胰岛素的三维结构则由另一位诺贝尔奖获得者,英国化学家多萝西霍奇金(DorothyHodgkin)测定。(图片来自英文维基百科)这项工作的意义远远超越胰岛素研究的故事框架,成为整座现代分子生物学的基石之一。通过桑格的工作,人们意识到每种蛋白质都有独一无二的氨基酸序列,而正是这以独特的氨基酸排列顺序决定了每一种蛋白质特别的功能和特性。也正是桑格的工作,为人们后来理解遗传的奥秘,也即DNA上携带的遗传密码如何决定了蛋白质的构成,奠定了基础。作为一项划时代的技术发明,桑格测序法也帮助全世界的生物学家们测定了成百上千的蛋白质结构。年,桑格获得诺贝尔化学奖。而对于我们故事的主角胰岛素来说,桑格的工作立即提示了一种诱人的可能性:既然知晓了牛胰岛素的全部氨基酸序列,我们是不是可以按图索骥的人工合成出绝对纯净的胰岛素呢实际上,中国科学家在本世纪屈指可数的重大科学贡献之一,年代合成牛胰岛素的壮举,也是受到桑格工作的激励和感染。不过在真实的历史上,人工合成的动物胰岛素从未大规模地进入临床。这一方面是因为在六七十年代,人们已经可以利用先进的生物化学方法,从牛胰腺粗提液中提纯出成分单一、杂质可以忽略不计的高纯度动物胰岛素(例如年丹麦诺和诺德公司推出的单一组分胰岛素),因此对完全人工合成动物胰岛素的需求就没有那么迫切了。而另一方面,这也是因为桑格的工作无意间指出了另一条更为光明的道路,最终带来了人胰岛素的大规模临床应用。人的胰岛素人的胰岛素读者们别急,用人的胰岛素,不是说要像活熊取胆那样把人变成活着的胰岛素工厂,更不是要从死人身上窃取胰腺。科学家们没有那么冷血。或者说更重要的是,他们没有那么缺乏想象力。科学家从桑格的工作中得到的启发是,也许可以在工厂里,大规模的生产人的胰岛素,从而从根本上取代动物胰岛素的使用。读者们在看到之前的故事的时候就可能会有疑虑,动物的(主要是牛的、也有用猪的)胰岛素,怎么可以随随便便拿来治疗人的糖尿病动物的胰岛素和人的胰岛素难道可以随意替换么是也不是。拿牛的胰岛素来说吧,它的氨基酸序列和人胰岛素高度相似,仅有不到的氨基酸有所不同(个氨基酸有个不同)。因此,在临床上它确实能起到治疗人类糖尿病的功效。但是,在人体中牛胰岛素确实效用要略差一些同时,这些许的差别能够被人体灵敏的免疫系统识别,从而引发一定程度的免疫反应,这是牛胰岛素难以避免的(当然也许仅仅是理论上的)副作用。不同的胰岛素。在这张图里,每个构成胰岛素的氨基酸分子都用一个圆圈(和圆圈内的特定三字母编码)表示。我们可以看到,牛胰岛素与人胰岛素有三个氨基酸的差别(绿色),而猪胰岛素相对更接近人,仅有一个氨基酸的差别(红色)。而桑格工作的启示在于,既然我们可以测定牛胰岛素的氨基酸序列,我们自然也可以测定人胰岛素的氨基酸序列。那么我们是不是就可以完全抛弃不完美的动物胰岛素,直接在工厂里生产人胰岛素蛋白,并用于治疗糖尿病了历史快进到年,优泌林(Humulin),第一支人胰岛素上市销售。这支由基因工程制造的革命性的药物,将胰岛素的临床应用推进到前所未有的高速,也标志着制药工业一个崭新历史阶段的到来。优泌林的出现不仅仅意味着动物胰岛素产品的巅峰已过,开始慢慢退出市场同时,它作为有史以来第一种基因工程药物,还标志着生物技术产业的诞生,以及医药行业的历史性变革。合成一个蛋白质既然桑格能够测定牛胰岛素全部五十一个氨基酸的完整序列,那么人们显然也可以照葫芦画瓢的测定出人胰岛素的全部氨基酸序列。如果这时候有一种技术,能够反桑格之道而行之,按照测定出的序列信息,把五十一氨基酸分子一个一个连成一串,那岂不是就能在实验室里“生产出”人胰岛素来了您还别说,在上个世纪六十年代,这种听起来充满暴力美学的逆向工程做法还真的一度成为人们希望所在。读者们可能还记得,中小学课本里曾经提到的一项新中国重要科学贡献“结晶牛胰岛素”吧!在大跃进的狂热中,中国科学家提出了“合成一个蛋白质”的口号,在亩产万斤的非理性气氛中也放了颗自己的“卫星”。年,历经几年的集团攻关,中国科学家成功的用单个氨基酸为原材料,在实验室中合成出了结构和功能都和天然牛胰岛素别无二致的蛋白质。这项工作的科学意义,和是不是该拿新中国第一个诺贝尔奖,在这里就不展开叙述了。笔者要说的是,首先,这项工作毫无异议的证明,人们确实可以在实验室条件下“生产”出和天然人胰岛素完全等价的蛋白质来。但是这项工作的进展本身也深刻的显示了,试图用人工方法pk造物亿万年进化造就的生物机器是多么的无力。在实验室环境中全人工合成一个蛋白质是一件效率极低的事情,每一次将一个新的氨基酸分子连上去,其产出率都只有千分之几,这就意味着合成一个五十一个氨基酸的蛋白质,总产出率将会低至一个需要用放大镜才能看清的数字。即便是在之后的多年里,人工合成蛋白质的效率有了长足的进步,但是相比生物体产生胰岛素的效率仍有天壤之别。因此在实用意义上,靠人工合成的“笨”办法制造人胰岛素,是条不可能的路。这时候进入历史的,是一个在我们的故事中多次出现、似曾相识的情节。又一次意识到人力有限的科学家们,转而开始寻求大自然的力量。基因工程时代既然不能完全依靠人工去生产胰岛素,那我们能不能借用生物体的力量要知道,人体合成人胰岛素的本事,可是比科学家的试管高出了不知道多少倍。可是我们总不能……总不能就为了这个在实验室饲养人类吧别说大活人,就是单纯培养一堆人的胰脏,都会引发伦理学和监管领域的滔天巨浪。所幸,这一次生物学家们没有让我们等得太久。他们想出了一个绝妙的办法,让那些看不见摸不着却又无处不在的细菌,帮助人类生产胰岛素。整个二十世纪七十年代见证了现代生物学一场真正的革命分子生物学革命。从揭示人类奥秘的角度看,这场革命的意义也许还比不上达尔文提出进化论、比不上沃森和克里克发现DNA双螺旋结构但是如果看对人类生活的影响,七十年代是不折不扣的黄金时代。年,两位年轻的生物学家,斯坦福大学的斯坦利科恩(StanleyCohen)和加州大学旧金山分校的赫伯特博尔(HerbertBoyer)合作发表了一篇学术论文。两位科学家的天作之合也宣告了重组DNA技术的诞生和基因工程时代的到来。说起来,科恩和博尔的研究工作,在年前其实并无交集。这篇划时代的论文,其源头是年两人在一次学术会议上的邂逅。科恩之前的研究工作是细菌的遗传物质DNA。准确的说,科恩的研究兴趣是某些细菌中携带的名为“质粒”(plasmid)的环状DNA分子。科恩在工作中观察到,细菌的抗药性很大程度上是由这种名为质粒的DNA决定的。他在实验中令人信服的证明,质粒DNA上确实携带了特定的基因,这个基因通过DNA的转录和翻译产生了一种能够对抗抗生素的蛋白质。同时,质粒DNA能够因为某种不明原因在细菌之间来回传递,而这种质粒传递的现象很好的解释了为什么一大群细菌可以很快的产生抗药性。这当然是一个很有趣的科学问题,但是从表面上看,和人类健康暂时还没有一毛钱的关系。而博尔的工作虽然也和细菌有关,但是却和科恩的兴趣点八竿子打不着。博尔关心的是细菌中一类非常有趣的蛋白质。这种名为“限制性内切酶”的蛋白质有点像DNA剪刀,可以咔嚓一声把DNA剪成两段。吸引博尔的地方在于,看起来限制性内切酶的剪切位点是有高度选择性的,一种内切酶,只会选择一种DNA位点下嘴。而博尔希望能理解这到底是为什么。这当然也是一个很有趣的科学问题,但是和科恩的工作一样,和人类的健康看起来暂时还没有关联。而年在夏威夷维基基海滩(Waikikibeach)的那次见面,把两位科学家的研究神奇的连在了一起。这也是笔者钟爱的科学故事之一,它生动地说明了“看起来”多么基础和无用的科学发现,可以用怎样的节奏影响到人类的生活、改善人类的健康。赫伯特博尔(左)和斯坦利科恩(右)。这两位科学家在年的合作可能是分子生物学历史上最重要的合作之一。在短短几个月中,来自两个实验室的技术被结合起来,宣告了重组DNA技术的诞生和基因工程时代的到来。博尔随后辞去教授职务,成为基因泰克公司的创始人,而科恩一直在斯坦福继续他的研究,并且在重组DNA技术的伦理和监管讨论中起到了重要作用。值得一提的是,年诺贝尔化学奖授予对重组DNA技术同样有重要贡献的科学家保罗伯格(PaulBerg),而与博尔和科恩遗憾的失之交臂。两位年轻人在会后的晚餐上开始聊彼此的研究。几个小时的热烈讨论后,他们不约而同的产生了一个想法。他们的想法是这样的:既然限制性内切酶能够特异切断DNA,而细菌的质粒DNA又决定了它们对抗生素的抗性,那么,要是能找到两个抗性不同的质粒,用内切酶将两个圆环分别切开再粘成一个大环,这个新产生的质粒DNA岂不是应该能够产生两种截然不同的抗性蛋白质,从而让细菌能够抵抗两种抗生素的侵袭说起来,他们的思路听起来确实非常简单直接,但是如果没有那一次偶然的邂逅,很难想象两个人(或者其他人)还要在黑暗中摸索多久才能有这个“啊,我想到了”的奇妙瞬间。几个月后,他们完美证明了这个想法。而这也意味着,两个年轻人无意间操持起了上帝的活计。在他们之前的几十亿年,地球上所有有机生命,都严格遵循着达尔文的进化论,依靠遗传信息的随机变异,在脾气多变的地球母亲表面顽强的生存。而两个年轻人的实验证明,在狭小的实验室空间里,人类可以轻松的定向设计和改变一个生物体的遗传信息!博尔和科恩工作的示意图。他们将两种抗性不同的环形质粒DNA(紫色的pSC质粒携带抵抗四环素的基因,而黄色的RSF质粒i携带抵抗链霉素的基因)提取出来之后,用一种名为EcoRI的限制性内切酶分别切断,再将两者连起来形成一个大环。这种“杂交”产生的质粒DNA如果被重新引入细菌,可以使细菌同时具备四环素和链霉素两种抗性。读者们将会很快看到,重组DNA的方法可以拓展出大量的应用,包括利用细菌生产人类胰岛素。基因工程的时代到来了。科恩和博尔听起来还相当粗糙的实验,为之后更精巧和更复杂的工作指明了道路。从此之后,人类熟练地操起DNA剪刀、胶水、GPS和复印机,像个好奇的孩子一样对着周围的一切新鲜的遗传物质动手动脚。更高产的小麦,能杀害虫的玉米,吃了防止贫血的水稻,更瘦的猪,更忠诚的狗……也许,还有更健康,更聪明,更漂亮的人类自己。那么胰岛素呢于是还是老俗套的故事:面对可能的商业应用,产业界和资本的嗅觉总是要更灵敏。优泌林(Humulin),第一种利用基因工程手段生产的人源胰岛素,事实上也是人类历史上第一个基因工程药物。优泌林可谓是医药市场的常青树,上市超过三十年的优泌林,目前仍能实现每年超亿美元的销售额。更多、更新、更好的胰岛素基因工程生产的人源胰岛素,不仅意味着从此胰岛素生产可以从此摆脱对动物器官的依赖。对于每天依赖胰岛素注射的糖尿病人而言,还有更重要的一层含义。既然我们可以利用重组DNA技术,将人类胰岛素的DNA序列放入细菌,把细菌变成微型胰岛素工厂,那么我们自然也可以在这个过程中,随心所欲的改变人类胰岛素的DNA和蛋白质序列,甚至制造出性能优于天然胰岛素的全新蛋白质药物来。也许读者会问,人胰岛素应该是历经进化选择的最优解吧,有什么必要在它上面继续动手动脚呢这样会不会弄巧成拙呢问的没错。人类天然合成的胰岛素,对于人体而言,当然是近乎于完美无缺的存在。毕竟在全球几十亿没有患糖尿病的人群里,天然胰岛素一周七天、全年无休在精密调控着身体里的血糖。再谈人工修改,确实有点画蛇添足的意味。但是,对于糖尿病人而言,通过注射进入体内的人源胰岛素可就没有那么完美了。倒不是胰岛素本身有什么不对,实际上基因工程就保证了糖尿病人所用的人源胰岛素和体内天然合成的胰岛素一模一样。问题是出在对胰岛素水平的调节上。读者们可能还记得,前面章节里我们曾经引用过这张描述每日血糖和胰岛素水平变化的曲线:我们可以清晰地看到,血液中的胰岛素(蓝色实线)含量并非一根刻板不动的直线,而是在三餐前后有着明显的波动。实际上,胰岛素水平灵敏的响应了体内血糖水平的变化(红色实线),从而能够在饭前饭后协助血糖水平的稳定。在这种灵敏响应的背后,是人体胰岛贝塔细胞对合成、包装和分泌胰岛素的精密调控。而可想而知,通过注射器进入血管的胰岛素显然没有能力精确地追踪和响应血糖水平变化。因此从某种程度上说,接受胰岛素治疗的糖尿病患者仍然和健康人有着明显的区别。前者仍然需要小心翼翼的调节自身的饮食规律和注射胰岛素的节奏,保证血糖水平能够处于相对合理的范围内。比如说,常规使用的动物胰岛素在血液中的生命周期差不多都是个小时,这就意味着患者每天需要给自己扎上四五针才能维持基础血糖的稳定。即便是改进版(例如诺和诺德公司于年开发的NPHinsulin,即在胰岛素溶液中添加鱼精蛋白以延长作用期),患者也需要每天注射两次。而这些胰岛素对于餐后短时间血糖飙升的情况都无可奈何:常规胰岛素的起效较为缓慢,作用周期又往往以小时记,如果注射高剂量胰岛素保证了餐后短时间内血糖的稳定,那么食物消化后这么多胰岛素很容易引起低血糖症状,甚至危及生命。有了重组DNA技术,人们就有资本开始幻想,是否有可能,用这种上帝的活计,为我们制造更多、更新、更好的胰岛素有没有可能制造一种作用时间更长的胰岛素,使得糖尿病人们不再需要每天反复提醒自己注射的时间,可以一针解决一天的问题,甚至可以一针解决几天、几周甚至更长时间的血糖问题有没有可能制造一种特别短命的胰岛素,一经注射马上起效,起效之后迅速降解,正好用来应对餐后血糖的高峰有没有可能制造一种自动的机器能够模拟贝塔细胞的功能,顺应血糖水平的变化,灵敏的调节胰岛素的剂量甚至。。有没有可能制造出一种可以当药片吃的胰岛素,让糖尿病人再也不需要面对扎针的烦恼我们的故事,更多的是希望讲述已经发生的历史,连接历史上科学发现与疾病治疗之间的纽带,因此,笔者不想花太多笔墨介绍这些正在我们周围发生着的、激动人心的进步。只想告诉读者们,基因工程使得这些都在缓慢,却又坚定不移的成为现实。胰岛素泵(insulinpump)示意图。目前的胰岛素泵一般需要两个单元,一个血糖连续监测器(图左,continousglucosesensor)负责实时监测血糖水平变化一个胰岛素泵(图右,insulinpump)则根据血糖水平的变化,适时调整胰岛素的给药量。而就在创作这篇故事的时候,作者也可以想象得到,更多、更新、更好的胰岛素,正在被全世界各地的科学家和工程师们研究和开发着。通过鼻腔吸入式的胰岛素,经过年的失败,正准备重头再来。通过皮肤给药的胰岛素、口服的胰岛素……也许就在路上。如果允许作者做一点点对未来的畅想的话,尽管人类彻底战胜糖尿病的的壮举还需要我们的耐心,但是更好的胰岛素,将毫无疑问的在不久的将来等待着我们。我们关于胰岛素百年传奇的故事,也就说到了结局。一个并不完美,但却充满希望的结局。 

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