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【word】 新型溶栓药物重组人尿激酶原【word】 新型溶栓药物重组人尿激酶原 新型溶栓药物重组人尿激酶原 新型溶栓药物重组人尿激酶原 中国新药杂志2008年第17卷第5期 宁荣霞,王瑞,崔晓迎审校 (内蒙古医学院第一附属医院急救中心内科,呼和浩特010050) [摘要]随着急性心肌梗死发病率的逐年上升,新的溶栓药物正在不断的研制中.重组人尿激酶原又 称为单链尿激酶型纤溶酶原激活剂,它主要激活纤维蛋白表面的纤溶酶原,以具有选择性溶栓作用,与其 他溶栓药物相比,重组人尿激酶原具有疗效显着,不良反应小等优点.本文主要介绍重组人尿激酶原的结 ...

【word】 新型溶栓药物重组人尿激酶原
【word】 新型溶栓药物重组人尿激酶原 新型溶栓药物重组人尿激酶原 新型溶栓药物重组人尿激酶原 中国新药杂志2008年第17卷第5期 宁荣霞,王瑞,崔晓迎审校 (内蒙古医学院第一附属医院急救中心内科,呼和浩特010050) [摘要]随着急性心肌梗死发病率的逐年上升,新的溶栓药物正在不断的研制中.重组人尿激酶原又 称为单链尿激酶型纤溶酶原激活剂,它主要激活纤维蛋白表面的纤溶酶原,以具有选择性溶栓作用,与其 他溶栓药物相比,重组人尿激酶原具有疗效显着,不良反应小等优点.本文主要介绍重组人尿激酶原的结 构,作用机制,药动学,临床疗效及不良反应. [关键词]重组人尿激酶原;尿激酶型纤溶酶原激活物;溶栓治疗 [中图分类号]R972[文献标识码]B[文章编号]1003,37342008)05—0430—03 Anewthrombolyticdrug:recombinanthumanprourokinase NINGRong?xia,WANGRui,CUIXiao-ying (CenterofEmergencyTreatment,TheFirstAffiliatedHospitalofInnermong olia MedicalCollege,Huhhot010050,China) [Abstract]Withtheincreaseinthemorbidityofacutemyocardialinfarction,newthrombolyticsarecontin- uallydeveloped.Recombinanthumanprourokinase,alsocalledsingle?Chainurokinase-typeplasminogenactivator, isoneofthenewthrombolytics.Itpreferentiallyactivatesplasminogenonthefibrinsurface,andinducesfibrin?se- letiveclotlysis.Ithastheadvantagesofmorepotentefficacyandlessadversereactionsincomparisonwithother thrombolytics.Thisarticleintroducedthestructure,actionmechanism,pharmacokinetics,clinicalefficacyandad- versereactionsofrecombinanthumanprourokinase. [Keywords]recombinanthumanprourokinase;urokinase?typeplasminogenactivator;thrombolytictherapy 溶栓治疗因简单易行而被广泛用于急性心肌梗 死(AMI)的治疗,它可以迅速,完全,持久地使梗死 相关动脉再通,恢复血流灌注(TIMI)3级血流和有 效心肌血流灌注,挽救缺血心肌,缩小梗死范围,保 护心室功能,增加心电稳定性,减少恶性心律失常的 发生,阻抑心室重构,从而降低病死率,改善AMI患 者的近期和远期预后?.重组人尿激酶原(rhPro— UK),又称为单链尿激酶型纤溶酶原激活剂,是具有 纤维蛋白选择性的溶栓剂,出血小,同时又具有 溶栓作用强,再通率高等优点,近年来受到了广泛 关注. 1结构 rhPro.UK为尿激酶(urokinase,UK)的前体,由 411个氨基酸残基组成,是一种相对分子质量为 5.0×10,5.4×10的糖蛋白.含有l2对二硫键, 主要被纤溶酶,也可被激肽酶等通过水解Lys158. 11e159肽链而转化为双链的尿激酶分子;也可被凝血 一 430一 酶切开其Argl56.Phel57肽键而成为另一种更接近 尿激酶原性质的双链分子(Thromb-UK).尿激酶 原在血浆中是惰性的,不与血浆中的蛋白水解酶抑 制剂形成共价复合物.通过转化成双链尿激酶,催 化活力可以提高250,500倍.rhPro.UK是从人 体细胞所克隆的尿激酶原cDNA构建的基因质粒, 转入中国仓鼠卵巢细胞得到分泌尿激酶原,然后通 过大规模高密度培养工程细胞,从细胞培养液中纯 化尿激酶原产品(尿激酶原占98%以上),经检测其 氨基酸序列与天然尿激酶原完全一致. 2作用机制 尿激酶原并不直接与血纤维结合,而是通过激 活与血纤维Y/E片段结合的纤溶酶原来实现其血 纤维和栓塞血栓的专一性.由于血管栓塞时,栓塞 前部血管表皮细胞因血压改变或缺氧而大量释放贮 存的组织型纤溶酶原激活剂(tPA),导致栓塞血块 部分降解,使得其Y/E后片段的含量明显高于非栓 一’, I’一评一 一述一 一药一 一新一 I’ ,?? 塞(如伤口愈合时)的血块,因而使得尿激酶原能够 倾向性诱导栓塞血块的溶解.因栓塞血块中Y/E 片段含量是有限的,所以仅这一步的溶栓作用是很 有限的.接着是从Y/E片段上由尿激酶原激活产 生的纤溶酶将血块附近的尿激酶原转化为UK,UK 是非专一性激活因子,可大量激活血块上所有结合 纤溶酶原(不分D结构域或Y/E片段)以及周围游 离的纤溶酶原,从而致使血块的迅速降解.通过血 液中蛋白水解酶抑制剂的作用,将UK与纤溶酶的作 用限于在血块附近,从而使得尿激酶原诱导的溶栓作 用是血栓专一性.从溶栓速度上来说,尿激酶原的溶 栓过程是一个缓慢起始然后急剧加速的变速反应. tPA是体内另一个血纤维专一的纤溶酶原激活 剂,已在溶栓临床治疗中使用多年,具有与血纤维蛋 白直接结合的能力,通过激活同时结合在血纤维蛋 白上的纤溶酶原而产生其血纤维专一性.tPA只能 激活血纤维D结构域上结合的纤溶酶原,所以,其 诱导溶栓的速度是相对限速与均匀的.因此,从作 用机制上看,尿激酶原具有两个明显优于tPA的特 点:?尿激酶原在血浆中不与蛋白水解酶抑制剂形 成共价复合物,使其在碰到血块之前,不会消耗血液 中的蛋白水解酶抑制剂而被中和掉.这些抑制剂的 存在与防止全身性出血直接相关.而tPA则与抑制 剂形成共价复合物,既消耗自身,又降低血液中抑制 剂含量.?尿激酶原具有栓塞血栓专一性.tPA 的血纤维专一性使它对栓塞血栓与伤口愈合血栓具 有同样的溶解能力,因此在治疗AMI时可能造成更 多的脑出血现象.尿激酶原则可在一定程度上避免 这一不良反应的发生. 3药动学 国外对天然和重组的尿激酶原的药动学研究表 明,二者药动学变化无显着差别.尿激酶原在体内 半衰期较短,其初相半衰期在7,10min,末相半衰 期在1—2h之间.这就需要采用较大药量和较长 时间的静脉滴注来维持其必要的治疗浓度.尿激酶 原的清除主要在肝脏,当肝动脉和门静脉结扎时,能 延长初相半衰期,而肾血管结扎不影响初相半衰期. 4临床疗效 在SESAM研究中,以tPA为对照的临床试验 中,90min冠状动脉开通率rhPro.UK与t-PA分别为 79.9%和81.4%,但45min分别为74.6%和 68.9%,两组接近;再梗死率分别为1.2%与2.4%. Vermeer等在PASS研究中,人选1698例患者,其 使用方法为首先弹丸(bdus)注射20mg,剩余60mg 中匡新药杂志2008年第17卷第5期 在60min内静脉滴注,冠脉开通率为75%.总之, 国外研究认为rhPro-UK冠脉开通率在71.2%一 79.9%,使用剂量多为80mg.国内梁峰等研究 发现,rhPro-UK90min冠状动脉完全开通率50mg 为66.7%,60mg为75. 进一步比较rhPro—UK与UK 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ,68例AMI患 者用药后90min,rhPro—UK50mg和60mg组冠状动 脉开通率为76.7%,明显高于UK组52.2%(P< 0.05).两组出院时死亡率分别是2.3%和0%,但 组问无显着性差异(P>0.05);心肌梗死后心绞痛 发生率为11.6%和32%,心力衰竭发生率为2.3% 和4%,两组患者住院期间均未再次发生心肌梗死. 虽然结果表明rhPro.UK疗效优于UK,但因样本数 较小,还有待于进一步研究. 在COMPASS研究中,对比尿激酶原与链激 酶(SK)治疗AMI的随机,双盲研究,人选3089例 患者,结果尿激酶原组30d死亡率为5.7%,SK组 为6.7%(P<0.01);1年死亡率分别为8.2%和 9.6%.PASS试验显示,rhPro-UK住院病死率 5.4%,再梗死率3.8%目前国内研究认为rhPro- UK总剂量为50mg和60mg,首先静脉注射20mg, 然后剩余剂量30mg(或40mg)在30min内静脉滴 注,冠脉开通率与国外报道一致,但用量比国外小. 5药物不良反应 同其他溶栓药物一样,出血是尿激酶原最重要 的并发症.早期的体外以及动物体内的溶栓实验表 明,rhPro—UK不激活血液中游离的纤溶酶原,但是 可以激活结合在形成血栓的血纤维蛋白上的纤溶酶 原,致使血栓溶解.这种血纤维专一性的溶栓作用 对于溶栓药物的临床使用很重要,可以避免激活血 液中的纤溶酶原而产生全身性的出血,细胞毒性以 及凝血系统过敏等严重不良反应,而这些是非血纤 维专一溶栓药物(如SK或UK)常见的不良反应,所 以,用尿激酶原溶栓引起出血并发症明显降低.国 内许骥等观察114例AMI患者,认为UK溶栓后 对全身纤溶系统激活较弭显,而rhPro.UK对全身纤 溶系统无明显激活作用在PRIMI研究中,以SK 为对照的随机,双盲研究,rhPro-UK出血发生率较 SK低.PASS试验认为,rhPro.UK出血并发症为 5.3%.Sasahara等?认为,rhPro.UK出血并发症 4.6%,无颅内出血. [作者简介]宁荣霞(1966一),女,副主任医师,副教授,主 要从事冠心病介入治疗,殳相关临床研究.联系电话: l3664887041,E-mail:ningrorgxia一 858@126.corn. 一 43】一 ChineseJournalofNewDrugs2008,Vo1.17No.5 [参考文献] [1]GRENSHAWBS,GRANGERCB,BIMBAUMY,eta1.GUSTO- 1(GlobMUtilizationofStreptokinaseandTPAforOccludedCoro— naryArteries)TrialInvestigatorsRiskfactors,angiographicpat- terns,andoutcomesinpatientswithventricularseptaldefectCOB- plicatingacutemyocardialinfarction[J].Circulation,2000,101 32 (1):27— [6] [7] [2]BELLWR.Present-daythrombolytictherapy:therapeuticagents- pharmacokineticsandpharmacodynamics[J]RPc.rd.?se[8] Med,2002,3(Suppl2):$34一$44 [3] [4] [5] WUW,NARASAKIR,MAEDAF,eta1.Gluc0syldiaylglycer— olenhancesreciprocalactivationofprourokinaseandplasminogen [J].BiosciBiotechnolBiochem,2004,68(7):1549—1556. BARFW,MEYERJ,VERMEERF,eta1.Comparisonofsaru- plaseandaheplaseinacutemyocardialinfarction.SESAMStudy Group.TheStudyinEuropewithSaruplaseandAlteplaseinMyo- cardialInfarction[J]AmJCardial,1997,79(6):727—732. VERMEERF,BOSLI,MEYERJ,eta1.Saruplaseisasafeand effectivethrombolyticagent;observationsin1,698patients:re- [9] [10] 中国新药杂志2008年第l7卷第5期 sultsofthePASSsludy.PracticalApplicationsofSaruplaseStudy 150. [J].JThrombThrombolysis,1999,8(2):143— 梁峰,胡大一,吴明营,等.重组尿激酶原治疗急性心肌梗死 的疗效和安全性评价[J].中国实用内科杂志,2005,26(3): 187一l89. TEBBEU,MICHELSR,ADGEYJ,eta1.Randomizeddouble— blindstudyeompar~ngsaruplasewithstreptokinasetherapyina— cutemyocardialinfitrction:theCOMPASSequivalencetrial[J]. JAmCoilCardiol,1998,31(6):487—493. 许骥,华琦,刘力松,等.重组人尿激酶原与尿激酶对急性心 肌梗死患者纤溶系统影响的比较[J].首都医科大学, 2005,26(2):132—135. PRIMItrialstudygloup.Randomizeddouble-blindtrialofrecom— binantprourokinasegainststreptokinaseinacutemyocardialin- farction[J]Lancet,1989,22(1):863—868 SASAHARAAA,PARKERWM,WEAVERWD,eta1.Clini— calstudieswiththenewglycosylatedrecombinantprourokinase [J].JVascIntervRadiol,1995,6(6Pt2Su):845. 编辑:王宇梅/接受日期:2007—12—07 .c亭毒} (上援第429页) 每年递增较快,而进口环孢素明显下降;霉酚酸酯的 用药人次逐年稳步增长;DDDs增长最快的是他克 莫司,分别增长了102%和128.5%.硫唑嘌呤的 DDDs尽管也在增长,但用于器官移植的抗排异反 应日趋减少,目前主要用于治疗自身免疫性疾病. 而DDC各药波动很小,只有他克莫司有明显下降趋 势,这可能与其上市相对较晚有关.反映出本类药 物的价格基本稳定.从DDC排序看,他克莫司最 高,霉酚酸酯胶囊次之,进口环孢素第三,霉酚酸分 散片第四,国产环孢素第五,硫唑嘌呤最低.显示出 国产药品明显的价格优势而疗效相当.市场竞争在 加剧,进口抗排异药垄断市场的局面已发生变化. 用药人次是该药临床受欢迎程度的一个客观指标. 2006年国产环孢素比进口环孢素的DDDs高出1倍 以上,体现了国产制剂的良好的性价比.说明药品 的临床地位是由其疗效,安全性及经济性决定的. 器官移植是治疗许多器官衰竭终末期的惟一办 法.杭州地区的一些样本医院的器官移植水平在国 内居领先地位,抗排异药物的发展和应用大大改善 了移植患者的生活质量,延长了生命.杭州地区抗 排异药的应用与国际上新药的发展基本一致.开发 选择性高,低价的抗排异药是临床的迫切需要.另 外临床实践中应重视抗排异药物方案的个体化,避 免在所有患者中依据某固定模式,实行”一刀切”的 I 432I 方案,在有效抑制免疫排异的同时,将对机体全 身免疫功能的抑制控制在安全范围内,减少药物相 关不良反应,是器官移植今后努力的方向之一. [作者简介]冯胜民(1958一),男,主管药师,主要从事计 算机药品管理工作.联系电话:(0571)87236533,E.mail: gqfsm@163.corn. [参考文献] [1]郑树森,黄东胜.中国肝移植的现状与发展[J].浙江医学, 2001,23(1):3—4. [2]周晓洁,孔丽萍,张秀华,等.环孢素A滴眼液防治兔角膜移植 术后免疫排斥反应的实验研究[J].中国新药杂志,2006,15 (12):977—979. [3]王弘,郭代红,刘皈阳,等.中青年肾移植患者口服环孢素A与 体内五项指标的三维图像对比分析[J].中国新药杂志,2007, 16(6):483—485. [4]刘晓军,王凤林.普特皮[J].中国新药杂志,2006,15(10): 835—836. [5]程元荣,郑卫.新分=F靶位mTOR与新抗肿瘤靶向药物雷帕霉 素[J].中国处方药,2006,总第57期,18. [6]余自成,陈皓,张伟霞,等.霉酚酸在肝移植患者体内的药动学 研究[J].药学.2006,41(12):1157—1160. [7]NIEXIN-MIN,GUIRONG,ZHAOHONG-SHAN,eta1.Influ- enceofCYP3A5polylnorphismontacrolimusbloodconcentrations inrenaltransplantpatients[J].CentralSouthUnivTechnol(Eng? lishedition),2005,1:(Suppl1):310—312. 编辑:王宇梅/接受日期:2007—09—18
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