【word】 新型溶栓药物重组人尿激酶原
新型溶栓药物重组人尿激酶原
新型溶栓药物重组人尿激酶原
中国新药杂志2008年第17卷第5期
宁荣霞,王瑞,崔晓迎审校
(内蒙古医学院第一附属医院急救中心内科,呼和浩特010050)
[摘要]随着急性心肌梗死发病率的逐年上升,新的溶栓药物正在不断的研制中.重组人尿激酶原又
称为单链尿激酶型纤溶酶原激活剂,它主要激活纤维蛋白表面的纤溶酶原,以具有选择性溶栓作用,与其
他溶栓药物相比,重组人尿激酶原具有疗效显着,不良反应小等优点.本文主要介绍重组人尿激酶原的结
构,作用机制,药动学,临床疗效及不良反应.
[关键词]重组人尿激酶原;尿激酶型纤溶酶原激活物;溶栓治疗
[中图分类号]R972[文献标识码]B[文章编号]1003,37342008)05—0430—03
Anewthrombolyticdrug:recombinanthumanprourokinase
NINGRong?xia,WANGRui,CUIXiao-ying
(CenterofEmergencyTreatment,TheFirstAffiliatedHospitalofInnermong
olia
MedicalCollege,Huhhot010050,China)
[Abstract]Withtheincreaseinthemorbidityofacutemyocardialinfarction,newthrombolyticsarecontin-
uallydeveloped.Recombinanthumanprourokinase,alsocalledsingle?Chainurokinase-typeplasminogenactivator,
isoneofthenewthrombolytics.Itpreferentiallyactivatesplasminogenonthefibrinsurface,andinducesfibrin?se-
letiveclotlysis.Ithastheadvantagesofmorepotentefficacyandlessadversereactionsincomparisonwithother
thrombolytics.Thisarticleintroducedthestructure,actionmechanism,pharmacokinetics,clinicalefficacyandad-
versereactionsofrecombinanthumanprourokinase.
[Keywords]recombinanthumanprourokinase;urokinase?typeplasminogenactivator;thrombolytictherapy
溶栓治疗因简单易行而被广泛用于急性心肌梗
死(AMI)的治疗,它可以迅速,完全,持久地使梗死
相关动脉再通,恢复血流灌注(TIMI)3级血流和有
效心肌血流灌注,挽救缺血心肌,缩小梗死范围,保
护心室功能,增加心电稳定性,减少恶性心律失常的
发生,阻抑心室重构,从而降低病死率,改善AMI患
者的近期和远期预后?.重组人尿激酶原(rhPro—
UK),又称为单链尿激酶型纤溶酶原激活剂,是具有
纤维蛋白选择性的溶栓剂,出血小,同时又具有
溶栓作用强,再通率高等优点,近年来受到了广泛
关注.
1结构
rhPro.UK为尿激酶(urokinase,UK)的前体,由
411个氨基酸残基组成,是一种相对分子质量为
5.0×10,5.4×10的糖蛋白.含有l2对二硫键,
主要被纤溶酶,也可被激肽酶等通过水解Lys158.
11e159肽链而转化为双链的尿激酶分子;也可被凝血
一
430一
酶切开其Argl56.Phel57肽键而成为另一种更接近
尿激酶原性质的双链分子(Thromb-UK).尿激酶
原在血浆中是惰性的,不与血浆中的蛋白水解酶抑
制剂形成共价复合物.通过转化成双链尿激酶,催
化活力可以提高250,500倍.rhPro.UK是从人
体细胞所克隆的尿激酶原cDNA构建的基因质粒,
转入中国仓鼠卵巢细胞得到分泌尿激酶原,然后通
过大规模高密度培养工程细胞,从细胞培养液中纯
化尿激酶原产品(尿激酶原占98%以上),经检测其
氨基酸序列与天然尿激酶原完全一致.
2作用机制
尿激酶原并不直接与血纤维结合,而是通过激
活与血纤维Y/E片段结合的纤溶酶原来实现其血
纤维和栓塞血栓的专一性.由于血管栓塞时,栓塞
前部血管表皮细胞因血压改变或缺氧而大量释放贮
存的组织型纤溶酶原激活剂(tPA),导致栓塞血块
部分降解,使得其Y/E后片段的含量明显高于非栓
一’,
I’一评一
一述一
一药一
一新一
I’
,??
塞(如伤口愈合时)的血块,因而使得尿激酶原能够
倾向性诱导栓塞血块的溶解.因栓塞血块中Y/E
片段含量是有限的,所以仅这一步的溶栓作用是很
有限的.接着是从Y/E片段上由尿激酶原激活产
生的纤溶酶将血块附近的尿激酶原转化为UK,UK
是非专一性激活因子,可大量激活血块上所有结合
纤溶酶原(不分D结构域或Y/E片段)以及周围游
离的纤溶酶原,从而致使血块的迅速降解.通过血
液中蛋白水解酶抑制剂的作用,将UK与纤溶酶的作
用限于在血块附近,从而使得尿激酶原诱导的溶栓作
用是血栓专一性.从溶栓速度上来说,尿激酶原的溶
栓过程是一个缓慢起始然后急剧加速的变速反应.
tPA是体内另一个血纤维专一的纤溶酶原激活
剂,已在溶栓临床治疗中使用多年,具有与血纤维蛋
白直接结合的能力,通过激活同时结合在血纤维蛋
白上的纤溶酶原而产生其血纤维专一性.tPA只能
激活血纤维D结构域上结合的纤溶酶原,所以,其
诱导溶栓的速度是相对限速与均匀的.因此,从作
用机制上看,尿激酶原具有两个明显优于tPA的特
点:?尿激酶原在血浆中不与蛋白水解酶抑制剂形
成共价复合物,使其在碰到血块之前,不会消耗血液
中的蛋白水解酶抑制剂而被中和掉.这些抑制剂的
存在与防止全身性出血直接相关.而tPA则与抑制
剂形成共价复合物,既消耗自身,又降低血液中抑制
剂含量.?尿激酶原具有栓塞血栓专一性.tPA
的血纤维专一性使它对栓塞血栓与伤口愈合血栓具
有同样的溶解能力,因此在治疗AMI时可能造成更
多的脑出血现象.尿激酶原则可在一定程度上避免
这一不良反应的发生.
3药动学
国外对天然和重组的尿激酶原的药动学研究表
明,二者药动学变化无显着差别.尿激酶原在体内
半衰期较短,其初相半衰期在7,10min,末相半衰
期在1—2h之间.这就需要采用较大药量和较长
时间的静脉滴注来维持其必要的治疗浓度.尿激酶
原的清除主要在肝脏,当肝动脉和门静脉结扎时,能
延长初相半衰期,而肾血管结扎不影响初相半衰期.
4临床疗效
在SESAM研究中,以tPA为对照的临床试验
中,90min冠状动脉开通率rhPro.UK与t-PA分别为
79.9%和81.4%,但45min分别为74.6%和
68.9%,两组接近;再梗死率分别为1.2%与2.4%.
Vermeer等在PASS研究中,人选1698例患者,其
使用方法为首先弹丸(bdus)注射20mg,剩余60mg
中匡新药杂志2008年第17卷第5期
在60min内静脉滴注,冠脉开通率为75%.总之,
国外研究认为rhPro-UK冠脉开通率在71.2%一
79.9%,使用剂量多为80mg.国内梁峰等研究
发现,rhPro-UK90min冠状动脉完全开通率50mg
为66.7%,60mg为75.
进一步比较rhPro—UK与UK
方案
气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载
,68例AMI患
者用药后90min,rhPro—UK50mg和60mg组冠状动
脉开通率为76.7%,明显高于UK组52.2%(P<
0.05).两组出院时死亡率分别是2.3%和0%,但
组问无显着性差异(P>0.05);心肌梗死后心绞痛
发生率为11.6%和32%,心力衰竭发生率为2.3%
和4%,两组患者住院期间均未再次发生心肌梗死.
虽然结果表明rhPro.UK疗效优于UK,但因样本数
较小,还有待于进一步研究.
在COMPASS研究中,对比尿激酶原与链激
酶(SK)治疗AMI的随机,双盲研究,人选3089例
患者,结果尿激酶原组30d死亡率为5.7%,SK组
为6.7%(P<0.01);1年死亡率分别为8.2%和
9.6%.PASS试验显示,rhPro-UK住院病死率
5.4%,再梗死率3.8%目前国内研究认为rhPro-
UK总剂量为50mg和60mg,首先静脉注射20mg,
然后剩余剂量30mg(或40mg)在30min内静脉滴
注,冠脉开通率与国外报道一致,但用量比国外小.
5药物不良反应
同其他溶栓药物一样,出血是尿激酶原最重要
的并发症.早期的体外以及动物体内的溶栓实验表
明,rhPro—UK不激活血液中游离的纤溶酶原,但是
可以激活结合在形成血栓的血纤维蛋白上的纤溶酶
原,致使血栓溶解.这种血纤维专一性的溶栓作用
对于溶栓药物的临床使用很重要,可以避免激活血
液中的纤溶酶原而产生全身性的出血,细胞毒性以
及凝血系统过敏等严重不良反应,而这些是非血纤
维专一溶栓药物(如SK或UK)常见的不良反应,所
以,用尿激酶原溶栓引起出血并发症明显降低.国
内许骥等观察114例AMI患者,认为UK溶栓后
对全身纤溶系统激活较弭显,而rhPro.UK对全身纤
溶系统无明显激活作用在PRIMI研究中,以SK
为对照的随机,双盲研究,rhPro-UK出血发生率较
SK低.PASS试验认为,rhPro.UK出血并发症为
5.3%.Sasahara等?认为,rhPro.UK出血并发症
4.6%,无颅内出血.
[作者简介]宁荣霞(1966一),女,副主任医师,副教授,主
要从事冠心病介入治疗,殳相关临床研究.联系电话:
l3664887041,E-mail:ningrorgxia一
858@126.corn.
一
43】一
ChineseJournalofNewDrugs2008,Vo1.17No.5
[参考文献]
[1]GRENSHAWBS,GRANGERCB,BIMBAUMY,eta1.GUSTO-
1(GlobMUtilizationofStreptokinaseandTPAforOccludedCoro—
naryArteries)TrialInvestigatorsRiskfactors,angiographicpat-
terns,andoutcomesinpatientswithventricularseptaldefectCOB-
plicatingacutemyocardialinfarction[J].Circulation,2000,101
32 (1):27—
[6]
[7]
[2]BELLWR.Present-daythrombolytictherapy:therapeuticagents-
pharmacokineticsandpharmacodynamics[J]RPc.rd.?se[8]
Med,2002,3(Suppl2):$34一$44
[3]
[4]
[5]
WUW,NARASAKIR,MAEDAF,eta1.Gluc0syldiaylglycer—
olenhancesreciprocalactivationofprourokinaseandplasminogen
[J].BiosciBiotechnolBiochem,2004,68(7):1549—1556.
BARFW,MEYERJ,VERMEERF,eta1.Comparisonofsaru-
plaseandaheplaseinacutemyocardialinfarction.SESAMStudy
Group.TheStudyinEuropewithSaruplaseandAlteplaseinMyo-
cardialInfarction[J]AmJCardial,1997,79(6):727—732.
VERMEERF,BOSLI,MEYERJ,eta1.Saruplaseisasafeand
effectivethrombolyticagent;observationsin1,698patients:re-
[9]
[10]
中国新药杂志2008年第l7卷第5期
sultsofthePASSsludy.PracticalApplicationsofSaruplaseStudy
150. [J].JThrombThrombolysis,1999,8(2):143—
梁峰,胡大一,吴明营,等.重组尿激酶原治疗急性心肌梗死
的疗效和安全性评价[J].中国实用内科杂志,2005,26(3):
187一l89.
TEBBEU,MICHELSR,ADGEYJ,eta1.Randomizeddouble—
blindstudyeompar~ngsaruplasewithstreptokinasetherapyina—
cutemyocardialinfitrction:theCOMPASSequivalencetrial[J].
JAmCoilCardiol,1998,31(6):487—493.
许骥,华琦,刘力松,等.重组人尿激酶原与尿激酶对急性心
肌梗死患者纤溶系统影响的比较[J].首都医科大学,
2005,26(2):132—135.
PRIMItrialstudygloup.Randomizeddouble-blindtrialofrecom—
binantprourokinasegainststreptokinaseinacutemyocardialin-
farction[J]Lancet,1989,22(1):863—868
SASAHARAAA,PARKERWM,WEAVERWD,eta1.Clini—
calstudieswiththenewglycosylatedrecombinantprourokinase
[J].JVascIntervRadiol,1995,6(6Pt2Su):845.
编辑:王宇梅/接受日期:2007—12—07
.c亭毒}
(上援第429页)
每年递增较快,而进口环孢素明显下降;霉酚酸酯的
用药人次逐年稳步增长;DDDs增长最快的是他克
莫司,分别增长了102%和128.5%.硫唑嘌呤的
DDDs尽管也在增长,但用于器官移植的抗排异反
应日趋减少,目前主要用于治疗自身免疫性疾病.
而DDC各药波动很小,只有他克莫司有明显下降趋
势,这可能与其上市相对较晚有关.反映出本类药
物的价格基本稳定.从DDC排序看,他克莫司最
高,霉酚酸酯胶囊次之,进口环孢素第三,霉酚酸分
散片第四,国产环孢素第五,硫唑嘌呤最低.显示出
国产药品明显的价格优势而疗效相当.市场竞争在
加剧,进口抗排异药垄断市场的局面已发生变化.
用药人次是该药临床受欢迎程度的一个客观指标.
2006年国产环孢素比进口环孢素的DDDs高出1倍
以上,体现了国产制剂的良好的性价比.说明药品
的临床地位是由其疗效,安全性及经济性决定的.
器官移植是治疗许多器官衰竭终末期的惟一办
法.杭州地区的一些样本医院的器官移植水平在国
内居领先地位,抗排异药物的发展和应用大大改善
了移植患者的生活质量,延长了生命.杭州地区抗
排异药的应用与国际上新药的发展基本一致.开发
选择性高,低价的抗排异药是临床的迫切需要.另
外临床实践中应重视抗排异药物方案的个体化,避
免在所有患者中依据某固定模式,实行”一刀切”的
I
432I
方案,在有效抑制免疫排异的同时,将对机体全
身免疫功能的抑制控制在安全范围内,减少药物相
关不良反应,是器官移植今后努力的方向之一.
[作者简介]冯胜民(1958一),男,主管药师,主要从事计
算机药品管理工作.联系电话:(0571)87236533,E.mail:
gqfsm@163.corn.
[参考文献]
[1]郑树森,黄东胜.中国肝移植的现状与发展[J].浙江医学,
2001,23(1):3—4.
[2]周晓洁,孔丽萍,张秀华,等.环孢素A滴眼液防治兔角膜移植
术后免疫排斥反应的实验研究[J].中国新药杂志,2006,15
(12):977—979.
[3]王弘,郭代红,刘皈阳,等.中青年肾移植患者口服环孢素A与
体内五项指标的三维图像对比分析[J].中国新药杂志,2007,
16(6):483—485.
[4]刘晓军,王凤林.普特皮[J].中国新药杂志,2006,15(10):
835—836.
[5]程元荣,郑卫.新分=F靶位mTOR与新抗肿瘤靶向药物雷帕霉
素[J].中国处方药,2006,总第57期,18.
[6]余自成,陈皓,张伟霞,等.霉酚酸在肝移植患者体内的药动学
研究[J].药学.2006,41(12):1157—1160.
[7]NIEXIN-MIN,GUIRONG,ZHAOHONG-SHAN,eta1.Influ-
enceofCYP3A5polylnorphismontacrolimusbloodconcentrations
inrenaltransplantpatients[J].CentralSouthUnivTechnol(Eng?
lishedition),2005,1:(Suppl1):310—312.
编辑:王宇梅/接受日期:2007—09—18