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KPC型β-内酰胺酶研究进展.doc

KPC型β-内酰胺酶研究进展

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2017-10-21 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《KPC型β-内酰胺酶研究进展doc》,可适用于文学艺术领域

KPC型β内酰胺酶研究进展KPC型β内酰胺酶研究进展国际检验医学杂志年月第鲞笙塑!坐』!型!:望!:KPC型I一内酰胺酶研究进展段雄波李中华综述李金钟审校【摘要】KPC型B内酰胺酶属于Ambler分类的A类,Bush分类的f亚群,其特点是水解除头霉素类以外的几乎所有内酰胺类抗生素,包括青霉素类,头孢菌素类,单酰胺类和碳青霉烯类其活性可被克拉维酸所抑制由于产KPC酶菌株可能仅对碳青霉烯类灵敏度减低,尚达不到完全耐药的水平产KPC菌株应用ESBLs确证试验检测可能阳性,很容易错误地鉴定为ESBLs菌株以及产KPC菌株接种效应的存在,显着影响亚胺培南的MIC,这些因素都给实验室检测带来很多困难尽管产KPC酶菌株较少且仅分布于少数国家,但其水解底物谱的广泛性和质粒介导的可传播性,必将给临床抗感染治疗带来威胁因此,应引起临床医师和实验室的高度重视【关键词】内酰胺酶类基因型分子生物学流行病学临床实验室技术中图分类号:RR文献标识码:A文章编号:()随着碳青霉烯类药物应用的不断增加,对这类药物耐药的革兰阴性菌也悄然而生通常,革兰阴性菌对碳青霉烯类耐药的机制主要是:AmpC酶过度表达联合外膜孔蛋白(outermembraneproteins,OMP)丢失青霉素结合蛋白(penicillinbindingproteins,PBP)对碳青霉烯类亲和力的改变碳青霉烯水解口内酰胺酶(carbapenemhydrolyzingactamases)的产生在这些机制中,最突出的是碳青霉烯酶(carbapenemase)尽管该类酶较少见,但其耐药谱广泛,且发生频率在逐年增加这些酶包含在Ambler分类的A类,B类(金属内酰胺酶)和D类(某些OXA型内酰胺酶),现已发现少量A类碳青霉烯酶,它们归属于Bush的f亚群,对氨苄西林和早期头孢菌素的水解效率高于碳青霉烯类,其活性可被克拉维酸抑制现主要针对KPC型内酰胺酶作一综述起源与基因型KPc最初发现于北卡罗莱纳州分离的亚胺培南和美罗培南中度至高度耐药的肺炎克雷伯菌,该菌株对超广谱头孢菌素和氨曲南也耐药,其活性可被克拉维酸所抑制等电聚焦电泳分析显示,该株菌产生种内酰胺酶,即pl一(SHV),pl(TEM)和pl(KPC)KPC(Kpneumoniaeearbapenemase)由一个大约kb的非接合质粒所编码,blax基因克隆至大肠埃希菌可赋予对亚胺培南,美罗培南,超广谱头孢菌素和氨曲南的耐药性氨基酸序列分析表明,KPC与SME一的同源性为纯化KPC不仅水解碳青霉烯类,而且水解青霉素类,头孢菌素类和单酰胺类,KPC对美罗培南的亲和力最高认为,尽管该产KPC菌株联合OmpK和OmpKYigit等的表达减少,但它对碳青霉烯的耐药主要是KPC的产生所致年,KPC一被先后发现于马里兰巴尔的摩的肺炎克雷伯菌,肠炎沙门菌古巴血清型(SalmoneallentericaserotypeCubana)lJ以及纽约的肺炎克雷伯菌和产酸克雷伯菌ljKPC一最早于年报道,发现于新泽西州的大肠埃作者单位:河北省新乐市医院综述希菌,KPG(AYOO)尚未见可用的资料(http:wwwahevorgstudies)分子与生物学特征KPC型p内酰胺酶是一种由质粒介导的丝氨酸内酰胺酶,其特点是水解除头霉素类以外的几乎所有口内酰胺类抗生素,包括青霉素类,头孢菌素类,单酰胺类和碳青霉烯类它们与B类金属内酰胺酶的区别是水解氨曲南,其活性可被克拉维酸和他唑巴坦所抑制,活性位点不需要Zn序测分析显示,KPC一与KPC的氨基酸同源,与KPC比较仅存在位点甘氨酸替换丝氨酸(SerlGly)的突变Yigit等报道,产酸克雷伯菌KPC酶编码基因位于一个约Okb的接合性质粒,该质粒也同时携带SHV,TEM和编码pl内酰胺酶的基因纯化KPC不仅水解碳青霉烯类,而且还水解青霉素类,头孢菌素类和单酰胺类,KPc对美罗培南的亲和力最高,可被克拉维酸和他唑巴坦抑制我国浙江报道的产KPC肺炎克雷伯菌的btac基因位于一个约kb的质粒,该分离菌blaxz的基因环境与美国和哥伦比亚分离菌部分不同gKPC与KPC比较存在位点组氨酸被替换为酪氨酸(HiaTyr)的突变与KPc比较有个氨基酸不同(SerlGly,HisTyr)blaK基因基于一个kb质粒,该质粒也同时携带氨基糖苷类耐药基因该菌株缺乏OmpK,但表达OmpK,提示外膜渗透性减低可能也是对碳青霉烯类耐药的一个因素酶动力学研究显示(见表),KPC水解效率最高的底物是硝基噻吩和头孢噻吩(KK分别为ms和mS),对头孢噻啶的K值非常高(KsKm),KPC可有效水解亚胺培南和美罗培南(KK分别为S和S),其动力学参数与氨苄西林和头孢噻啶相似尽管KPC一对某些底物的催化效率稍微高一点,但种KPC酶的水解底物谱相似,其显着的区别是KPC对头孢他啶的活性,它对头孢他啶催化效率(K,KPC对头孢西S)几乎是KPC和KPC的O倍此外丁的亲和力低于其他酶该发现提示,KPC与KPC氨基垦堕堕堂垒查生箜卷第期IntJLabMed,May,Vo,Nn表KPC一,KPC一和KPC一酶动力学参数的比较,酸替换(HisTyr)的区别可能具有功能意义流行病学KPC酶在美国东海岸是最常见的碳青霉烯水解G一内酰胺酶之,,主要由肺炎克雷伯菌产生,但现已扩展到肠杆菌科的其他菌种,如大肠埃希菌,阴沟肠杆菌,产酸克雷伯菌和肠炎沙门菌等根据目前资料,KPC一的发生频率较高从地域分布来看,曾一度仅局限于美国东部地区,但现已拓宽至其他国家,法国巴黎报道了株产KP肺炎克雷和地区年伯菌YC,该菌株分离于年月因急性尿储留住院的O岁患者的尿液和血培养该患者患前列腺癌年并转移,曾于年月在纽约市医院进行双肾盂造瘘术产KPC一肺炎克雷伯菌YC对多黏菌素和磷霉素以外所有抗生素中度敏感,这是自发现KPC酶以来在美国以外国家的第一次报道,尽管这个病例可能从美国所传播最近,以色列特拉维夫医疗中心报道,从例患者分离到株无遗传关系的亚胺培南耐药大肠埃希菌均产生KPc,其编码基因携带子不同的质粒年,Villegas等报道了哥伦比亚分离于不同医院的株产KPC肺炎克雷伯菌,两患者均有医院感染并接受美罗培南治疗史第例被诊断为细菌性肺炎最终死亡,分离菌KPN分离于血液,腹水和尿液培养第例为尿道感染,分离菌KPN分离于尿液另外,产KPC一肺炎克雷伯菌在我国也已发现j年,Hossain等报道,从波士顿医院败血症患者不同标本分离株产:KPC酶(痰液株,血液株),对亚胺培南灵敏度减低的阴沟肠杆菌在这些菌株检出之前,患者有非常复杂的就医经历,包括起初的大肠埃希菌败血症经氨苄西林,庆大霉素和灭滴灵联合后改为左氧氟沙星和庆大霉素联合治疗,感染被清除该患者的肠杆菌败血症应用阿米卡星,头孢他啶,灭滴灵和复方磺胺治疗,最终由于心肌梗塞,败血症的复发以及十二指肠穿孔而死亡年,Miriagou等报道了从马里兰例患有胃肠炎的岁男孩分离的肠炎沙门菌古巴血清型,该菌株对大多数内酰胺类抗生素耐药,包括氧亚氨基头孢菌素和亚胺培南,其耐药性由编码KPC一的接合质粒介导Bradford等报道,年月至年月从纽约家医院分离到株产KPC一的碳青霉烯耐药克雷伯菌(株为肺炎克雷伯菌,株为产酸克雷伯菌),其中有株菌同时存在耐酶抑制剂的TEM一年月至年月,在纽约Tisch医院ICU病房从例患者分离到产KPC肺炎克雷伯菌,所有菌株对亚胺培南,美罗培南,头孢他啶,哌拉西林他唑巴坦和庆大霉素耐药或灵敏度减低,但对四环素保持完全敏感Bratu等对年月间纽约布鲁克林分离的大肠埃希菌,肠杆菌和肺炎克雷伯菌进行调查显示,头孢他啶MICt~gmL的株大肠埃希菌和株头孢他啶耐药的肠杆菌未发现blaPc基因的存在而在株肺炎克雷伯菌中,株()产生ESBLs,株()发现具有blaKPc基因,其中株为blaK和株为blaKDeshpande等对年收集的株肠杆菌科细菌调查发现,株对亚胺培南和美罗培南的MIC升高(t~gmL),其中株肺炎克雷伯菌,株产酸克雷伯菌,株费劳地枸橼酸轩菌,株肠杆菌,株大肠埃希菌和株黏质沙雷菌均产生KPC酶,序列分析表明,这些菌株产生的均为KPC或KPC,KPC,KPC一在肠杆菌科细菌中广泛分布,并结果显示有可能继续从其他菌种中发现尽管KPC酶仅在少数地区分布,但随着丝氨酸碳青霉烯酶的不断增加,必将给碳青霉烯类和其他内酰胺类抗生素带来威胁实验室检测临床微生物实验室对产KPC酶菌株的检测较为困难,一是产KPC酶菌株可能仅对碳青霉烯灵敏度减低,尚达不到完全耐药的水平二是产KPC菌株应用ESBLs确证试验检测可能阳性,很容易错误地鉴定为ESBLs菌株三是产KPC菌株接种效应的存在,显着影响亚胺培南的MIC准确检测KPC的对控制其传播是至关重要的,特别是体外对亚胺培南仍保持敏感的菌株Bratu等报道,产KPC酶菌株对亚胺培南存在明显的接种效应,其MIC值取决于接种菌量和试验方法,在株含有bla和株含有bla的菌株中,有株被实验室报告为碳国际检验医学杂志年月第卷第期IntJLabMed,May,Vo,No青霉烯类敏感进一步研究发现,应用自动微量肉汤稀释系统有产KPC菌株报告为对亚胺培南敏感若接种菌量小于XCFUmL时,仅有的产KPC菌株对亚胺培南耐药尽管应用低接种量仅的菌株对美罗培南敏感,但产KPC菌株被判定为对亚胺培南中介度这种接种效应在厄他培南(ertapenem)未观察到应用纸片琼脂扩散法所有菌株均表现出对碳青霉烯类耐药因此,为准确检测产KPC菌株,应特别注意接种物的准备另外,应用厄他培南或美罗培南来预示碳青霉烯类的灵敏度,将可能有助于对产KPC菌株的检测E故建议对任何发酵乳糖,呈粘液样菌落的革兰阴性菌,应按NCCLS(CLS)标准准备接种物进行敏感试验,或者用纸片琼脂扩散试验对厄他培南或美罗培南中介度或耐药的肺炎克雷伯菌应视为对所有碳青霉烯类耐药,不管其他药敏结果如何特别是产KPC肺炎克雷伯菌,可能只是增加亚胺培南,但不一定达到耐药的水平l,因此,携带这种酶的的MIC值菌株很容易被认为是ESBLs菌株由于产KPC一克雷伯菌对亚胺培南的MIC值(,btgmI)多在NCCLS耐药折点(gmL)周围因此,Moland等建议用亚胺培南MICt~gmL作为筛选这些菌株的折点l综上所述,尽管产KPC酶菌株较少且仅分布于少数国家,但其水解底物谱的广泛性和质粒介导的可传播性,必将给临床抗感染治疗带来困难因此,应引起临床医师和实验室的高度重视EEE参考文献FernandezCuencaF,MartinezMartinezL,ConejoMC,etaRelationshipbetweenbetalactamaseproduction,outermembraneproteinandpenicillinbindingproteinprofilesontheactivityofcarbapenemsagainstclinicalisolatesofAcinetbacterbaumanniiEJJAntimicrobChemother,,():NordmannP,PoirelLEmergingcarbapenemasesinGramnegativeaerobesEJClinMicrobiolInfect,,():SmithMolandE,HansonND,HerreraVL,etaPlasmidmediated,carbapenemhydrolysingbetalactamase,KPC,inKlebsiellapneumoniaeisolatesEJJAntimicrobChemother,,():MiriagouV,TzouvelekisLS,RossiterS,etaImipenemresistanceinaSalmonellaelinicalstrainduetoplasmidmediatedcassAcarbapenemaseKPCJAntimicrobAgentsChemother,,():BradfordPA,BratuS,UrbanC,etaEmergenceofcarbapenamresistantKlebsiellaspeciespossessingtheclassAcarbapenemhydrolyzingKPCandinhibitorresistantTEM一beta一actamasasinNewYorkCityJClinInfectDis,,():YigitH,QueenanAM,RasheedJKetaCarbapenemresistantstrainofKlebsiellaoxytocaharboringcarbapenemhydrolyzingbetalactamaseKPCAntimicrobAgentsChemother,,():卜EWoodfordN,TiernoPMJr,YoungK,etaOutbreakofKlebsiellapneumoniaeproducinganewcarbapenemhydrolyzingclassAbetalactamase,KPC,inaNewYorkMedicalCenterJAntimicrobAgentsChemother,,():WeiZQ,DuXX,YuYS,etaPlasmidmediatedKPCinaKlebsiellapneumoniaeisolatefromChinaEJAntimicrobAgentsChemother,,():VillegasMV,LolansK,CorreaA,etaFirstdetectionoftheplasmidmediatedclassAcarbapenemaseKPCinclinicalisolatesofKlebsiellapneumoniaefromSouthAmericaEJAntimicrobAgentsChemother,,():AlbaJ,IshiiY,ThomsonK,etaKineticsstudyofKPC,aplasmidencodedclassAcarbapenemhydrolyzingbetalactamaseJAntimicrobAgentsChemother,,():NaasT,NordmannP,VedelG,etaPlasmidmediatedcarbapenemhydrolyzingbetalactamaseKPCinaKlebsiellapneumoniaeisolatefromFranceJAntimicrobAgentsChemother,,(O):NavonVeneziaS,ChmelnitskyI,LeavittA,etaPlasmidmediatedimipenemhydrolyzingenzymeKPCamongmultiplecarbapenemresistantEscherichiacoliclonesinIsraelEJAntimicrobAgentsChemother,,():HossainA,FerraroMJ,PinoRM,etaPlasmidmediatedcarbapenemhydrolyzingenzymeKPCinanEnterobacterspEJAntimicrobAgentsChemother,,():BratuS,MootyM,NichaniS,etaEmergenceofKPCpossessingKlebsiellapneumoniaeinBrooklyn,NewYork:epidemiologyandrecommendationsfordetection刀AntimicrobAgentsChemother,,():DeshpandeLM,RhombergPR,SaderHS,etaEmergenceofserinecarbapenemases(KPCandSME)amongclinicalstrainsofEnterbacteriaceaeisolatedintheUnitedStatesMedicaCenters:reportfromtheMYSTICProgram()JDiagnMicrobioInfectDis,,():BratuS,LandmanD,AlamM,etaDeteetionofKPCcarbapenemhydrolyzingenzymesinEnterobaetersppfromBrooklyn,NewYorkJAntimicrobAgentsChemother,,():MolandES,BlackJA,OuradaJ,etaOccurrenceofnewerbetalactamasesinKlebsiellapneumoniaeisolatesfromUShospitalsJAntimicrobAgentsChemother,,():(收稿日期:)

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