1O乙酰基2,3,5三O苯甲酰基βD呋喃核糖及多羟基哌啶生物碱的合成

1O乙酰基2,3,5三O苯甲酰基βD呋喃核糖及多羟基哌啶生物碱的合成 摘 要 本论文工作分两部分:第一部分主要对,(,,乙酰基一,，,，,(三一,一苯甲酰基一,—,一呋喃核糖的合成 工艺 钢结构制作工艺流程车尿素生产工艺流程自动玻璃钢生产工艺2工艺纪律检查制度q345焊接工艺规程 进行了优化研究:第二部分主要研究了多羟基哌啶类生物碱的化学合成，包括中间体多羟基环状硝酮的制备。 具有潜在药用价值的核苷及其衍生物在化学类药物中占有极其重要的地位，其数量呈迅速增长趋势，其中,(,(乙酰基一,，,，,(三一,(苯甲酰基(,(,(呋喃核糖是合成核苷及其衍生物的关键中间体。本论文以,(核糖为起始原料，经过甲基化，苯甲酰化、乙酰化得到,(,乙酰基(,，,，,(三(,苯甲酰基(,(,(呋喃核糖。文中系统研究了物料配比、反应时间、反应温度对产品收率的影响。通过条件优化，三步反应总收率可达,,,，优化后的合成工艺经试验证明重复性很好。另外，通过对原料和试剂的优选，使该工艺更加绿色和环境友好，反应条件更加温和，并且降低了成本，有利于工业化规模生产。 多羟基生物碱作为一类重要的糖苷酶抑制剂，具有一系列潜在的生物活性及药用价值，近年来，引起生物学家和有机化学家的广泛关注。多羟基哌啶生物碱作为其中最重要的一类，一直是人们研究的热点。本论文以,(木糖为起始原料，经过七步反应，以,,,的总收率合成了中问体多羟基环状硝酮,,，并成功实现该硝酮的大量制各。在此基础上，我们选取不同的格氏试剂与该硝酮发生加成反应，随后氢化脱保护，经过两步反应得到多羟基哌啶生物碱,,，其生物活性测试正在进行中。此合成方法的确立，为后续工作打下了坚实的基础。 ,—, 掣? ,,，, ?龟三, , ,一 ,一 ,一 一,,,一,一一 一 , , ,, ,,,,,,,,关键词:核苷;,,,,,,酰基一,，,，,一三(,,苯甲酰基…,, ,呋喃核糖; 环状硝酮: 多羟基哌啶生物碱;合成 ,,,,,,;, ,,,, ,,,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,, ,, ,,, ,,,,,(,,, ,,,,, ,,,, ,,,,,, ,,,,, ,,,,,,,;,,, ,,,,,,,,,,, ,, ,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,,,;,,,,一,，,，,一,,,—,,,,,,,,,—,—,(,,,,,,,,,,,,;,,, ,,, ,,;,,, ,,,, ,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,;,,,,,, ,,,,,,,,,,, ,, ,,, ,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,;,;,,; ,,,,,,,( ,,,,;,,,, ,, ,,;,,,,,,, ,,, ,,, ,,,,,,,,,,, ,,, ,,,, ,,,,,,,,, ,,,,, ,, ;,,,,;,,,,,,,。,,, ,,, ？,,,,,,, ,, ,,,, ,(,,, ,, ,,,,;,,,, ,, ,,;,,,,,,, ,,,,,,,(,, ,,,,,, ,,,,,,,, ,, ,,,,,，,,,,,,,,; ,,,;,,, ,, ,,,,,;,,,,一,，,，,,,,,—,,,,,,,,,—,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,, ,,,;, ,, ,, , ,,, ,,,,,,,,,,,, ,,, ,,;,,,,,,,, ,,, ,,, ,,,,,,,,,,,(,,,,,—,,,,,, ,, ,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,，,, ,,,,,,,,,,, ,一,—,;,,,,一,，,，,，一,,,,,—,,,,,,,(,(,—,,,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,,,，,,,,,,,, ,,,, ,,, ,;,,,,,,,,,,, ,,;;,,,,,,,,(,,,,;,,,, ,,, ,,,,, ,, ,,,;,,,,,，,,,;,,,, ,,,, ,,, ,,,;,,,, ,,,,,,,,,,, ,, ,,, ,,,,, ,, ,,,,,,,,;, ,,,, ,,,,,,, ,, ,,,,,,(,,, ,,,,, ,,,,, ;,,,, ,,,;, ,, ,,,,, ,,,,, ,,,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,, ;,,,,,,,,,，,,, ,,, ,,,;,,,,, ,,, ,,,,,, ,,, ,, ,,;,,,,,,,,,,,,,,,,(,,,,, ,,,,,,,,,,,，,,, ,,,,,,,,; ,,,;,,, ,,, ,, ,,,,,,,,, ,,,,, ,,,,,,;,,,,,,,,,，,,, ,, ,,,, ,,,,,,,,,,,—,,,,,,,,(,,,, ,,,,,,, ,,, ,,,;,,, ,, ,, ;,,,,,,,,, ,,,, ,,,,, ;,,, ,,, ,,;,,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,;,,,,( ,, ,, ,,,,,,,,, ;,,,, ,, ,,,;,,,,,,, ,,,,,,,,,,，,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,, , ,,,,, ,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,;,, ,;,,,,,,,, ,,, ,,,,,,;,,,,;,, ,,,,,(,,,,,,,,,，,,,, ,,,, ;,,,,, ,,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,, ,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,; ;,,,,,,,(,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,,, ,,,, ,,,,, ,, ,,, ,,,, ,,,,,,,,, ;,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,，,,, ,,,,,,, ,, ,,, ,,,, ,,, , , ,,,, ,,,,(,,,,,,,,,,—,,,,,, ,, ,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,,，,, ,,;;,,,,,,,, ,,,,,,,,,,, ,,, ,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ;,;,,; ,,,,,,, ,, ,,, , ,,,,,—,,,, ,,,;,,, ,,,, ,,,,, ,,,,, ,, , ,,，,,, ,,, ,, ,,,,,,,, ,, , ,,,,,,,—,,,, ,;,,,(,,,,, ,, ,,,, ,,, ,,,,,,,,,,,,，,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,, ,, ,, ,,, ,,,,,，,(,(，,,;,,,,,,,,;,,,,,,,, ,, ,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,,，,,,,,,,, ,, ;,,,,,,,; ,,,,,,,,,,,,,(,,, ,,,,,,,;,, ,,,,,,,,,, ,, ,,,,, ;,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,,(,,, ,,,,,,,,,,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,,, ,, ,, ,,,, ,,,,, ,,;,,;, ,,, ,,, ,,,,,, ,,,, ,, ,,,, ,,,,( 叫取 ,?三, ,, 引 , ,,,,,,,,,,, ,,,,,:,,;,,,,,,,;,—,—,;,,,,一,，,，,一,,,—,—,,,,,,,—,—,—,,,,,,,,,,,,;,,;,,; ,, ,,,,,;,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,;,,,,,,,,, ，, 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 学位论文作者签名: 撕乏 签字日期: ,罗年 厂月„日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解江西师范大学研究生院有关保留、使用学位论文的规定，有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权江西师范大学研究生院可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 (保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名:签字日期: 撇 ,尹年石月„日 导师签名:户劾矽纱 ,,,日期:？降厂月了日 ,(,一乙酰基一,，,，,一二一,?苯甲酰基移,一呋喃核糖及多羟基哌啶生物碱的合成 ,(,一,(乙酰基一,，,，,一三一,一苯甲酰基侈一,一呋 喃核糖的合成 ??,,,„,„。?一 ,(,月，,吾 糖类是构成细胞和组织的基本单元，经常以糖蛋白，糖脂和其它糖复合物的形式存在。是生物体内信息交换，分子和细胞识别的最基本单元，很多生命过程诸如发育，受孕，病菌、病毒的感染等都是在糖的参与下进行的,,,。既然疾病的发生与糖类物质有关，那么也就意味着糖类是治疗疾病的药效基团，人们可以据此来 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 药物。近年来，随着现代分离、分析技术的发展使我们能够推测出复杂的糖类结构，为糖生物学研究的不断深入提供了必要的结构信息，同时也使人们对糖类化合物的生物学活性有了越来越多的认识。因此，在药物化学领域，糖类药物的研究也越来越被重视，而糖类化合物也被认为是当前药物发现先导物的重要来源之一,,,。随着一系列核苷类药物的上市，核苷类化合物更成为人们研究的热点。 ,(,(,核苷简介,,叫 ,,,,年，德国化学家,,,,,,从细胞中分离出世界上第一个核苷化合物，标志着遗传物质化学即“核酸化学”的开创，而第一个核苷的,下确结构直到,,,,年才由,,,,,,和,,;,,,确定为:次黄嘌呤核苷(,,,,,,,,,,,,,,,)的,?(磷酸酯，同时两位科学家还定义了核苷(由一个氮杂坏的碱基与戊糖偶联的分子)和核苷酸(被磷酸酯化的核苷)的概念，从此，开始了核苷化学的新纪元。 核苷类化合物结构的共同特点是由糖基和碱基两部分构成。天然的核苷糖基部分一般是,(核糖或者,一脱氧(,(核糖，碱基有嘧啶类和嘌呤类。天然的核苷根据它们在人体内的生理功能，对人类的某些疾病具有一定的治疗作用。如胞二磷酸胆碱与磷脂代谢有十分密切的关系，它是卵磷脂体内生物合成的重要辅酶，可以治疗意识障碍，对脑损伤恢复有一定的作用。 随着对核苷类化合物研究的不断深入，人们发现一些非天然的核苷类化合物在治疗疾病方面显示出了良好的疗效，特别是在抗病毒和肿瘤化疗药物中具有非常重要的地位。原因是非天然的核苷与天然的核营在结构上有一定的相似之处，所以可以在人体内可以以假乱真，从而干扰或者直接作用于核酸的代谢过程，阻断蛋白质、核酸的生物合成，从而达到治疗的目的。因此人们对天然核苷的结构 颂，,学位论文进行各方面的修饰和变换(,,,,,, ,(,)，以获得新的具有良好疗效的药物。 碱基多位点的修饰和变换 ,,, 元环或无环) 羟基的转换，取代或消除 (如, ,在糖环上或下) ,,,,,, ,(,核苷分子被修饰和被变换的部位 ,(,(,核苷类化合物的药物应用 核苷类化合物在化学药物中占有非常重要的地位，其数量呈迅速增长的趋势。特别是在抗病毒、抗菌、抗肿瘤等方面显示出了独特的优势。 ,(,(,(,核苷类抗病毒药物【,】 在所有的核苷类药物中，抗病类毒药物是研究最多的一类。近些年来几乎每年都会推出一种新的核苷类抗病毒药。目前临床上治疗艾滋病、疱疹、肝炎等病毒性疾病的首选药物，其作用靶点是,,,病毒的逆转录酶或,,,病毒的,,,聚合酶。它们模拟天然核苷的结构，竞争性作用于酶活性中心，嵌入正在合成的病毒,,,链中，终止,,,链的延长，从而抑制病毒复制。其中疗效较好的有治疗艾滋病的齐多夫定(,,,,,,,,,,，,,,)、双脱氧肌苷(,,,,,,,,,,，,,，)、扎西他滨(,,,,,,,,,,,，,,,)、司他夫定(,,,,,,,,,，,,,)、拉米夫定(,,,,,,,,,,，,,,)等;治疗疱疹病毒感染的阿昔洛韦(,;,;,,,,,，,,,)、泛昔洛韦 (,,,;,;,,;,,，,,,):治疗单纯疱疹及脑炎的阿糖腺苷(,,,,,,,,,,，,,,,,);治疗流感、疱疹病毒感染及丙型肝炎的利巴韦林也叫病毒唑(,,,,,,,,):治疗乙型肝炎的替比夫定(,,,,,,,,,,,，,,,)等(,,,,,, ,,,)。 ,(,(,(,核苷类抗肿瘤药物【,, 核苷类抗肿瘤药物通过干扰肿瘤细胞,,,的合成和,,,合成中需要的嘌呤、嘧啶、嘌呤核苷酸合成，从而抑制了肿瘤细胞的存活和复制必不可少的代谢途径，以及细胞内的酶、核酸为作用靶而产生细胞毒素，从而达到治疗目的。最„,,应用,:抗肿瘤的核苷类似物是,一巯琏嘌呤(,,,,,;,,,,,,,,,,，,一,,)和,(蔬 , ,一,一乙酰基一,，,，,一二一口笨甲酰荩节一,一呋喃核糖及多羟基哌啶生物碱的合成 , , ,,,叫 ,,,, 噶 陋 ,,， ,,, ,,, ,,,,(,，, ,,,,—,,, ,,,,,,，, ,,,,(,，, , , , , 《 ,八,?, ,,, ,, ,, ,,,,,, ,,, ,,, ,,,,,,，, ,,,,,,,,,,, ,,, , 叫切 ,,, 。， ,, , , ,, ,, ,,,,, ,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,, ,,,,—,,, ,,,,,,,,。,,, ,, ,， ,,,,,, ,,,核苷类抗病毒药物 , ,基鸟嘌呤(,(,,,,,,,,,,,，,,,,)。近些年束发现，,(氟尿嘧啶(,,)类核苷在治疗肿瘤方面具有良好的效果，如,?(脱氧一,?(氟尿嘧啶核营(,,,,,,,,,,,，,,,,)对结肠癌、胰腺癌、胸腺癌和颈部癌有很好的疗效;,，一脱氧(,，一氟尿嘧啶核苷 (,,,,,,,,,,,,,，,,,,)用于治疗乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、鼻咽癌、宫颈癌等(,,,,,, ,,,)。 , , , , , , ,。叫 叫 , , , , , , , , ,占 ,,。”,, ,,,, ,,, ,,,, ,,,, ,,,,,, ,,,核苷及核苷类似物类抗病毒药物 , 硕,,学位论义 ,(,(,(,核苷类抗生素【,?,。,】 早在,,世纪,,年代，人们从冬虫夏草类菌体中分离出虫草素(,,,,,;,,,,)，它具有抗菌作用，同时也有抗,,,病毒的活性，它也是一种细胞毒剂。虫草素是第一个核苷类抗生素，是,?(脱氧腺苷，从它被发现以来，至今已发现,,,多种核苷抗生素。这类核苷除了部分可在医药上发挥作用外，大部分已作为农药使用，用于防治植物病源性霉菌等(,,,,,, ,(,)。 ,,, ，,,, ,窘 ,。菪 ,, ,, ,, 虫草素 核杀霉素 ,,,,,, ,,,核苷类抗生素 另外，现在具有抗抑郁作用的核苷类药物已有多种用于临床，还有部分核苷及其衍生物对心脏血流具有调节作用。 ,(,(, ,(, ,氟代类核苷简介 在分子的特定位置引进氟原子可以提高其生物活性，如,【(氟代醋酸可的松比相应的醋酸可的松的消炎活性提高,,(,,倍【,,,，而在,,,,年，,(氟尿嘧啶的合成实现了癌症治疗的历史性突破,,”，再次证实了引进氟原子的优越性。在众多的上市药物中，有超过,,,种是含氟化合物【,,,。有机分子中引入氟原子之所以可以提高其生物活性，是由氟原子本身的性质所决定的，氟原子具有很强的电负性，原子半径小，而且,,,健非常稳定，这些对一个分子在生物环境中的行为产生了显著的影响【”】，使得其生物活性得到了大大的提高。因此，在具有生物活性的核苷上面引入氟原子引起了科研人员的极大兴趣。 氟代核苷是作用于,,,和,,,的药物，它们以一种独特的方式来治疗癌症和病毒感染。氟原子可以模拟氢原子或者羟基，使得氟代核苷成为某种酶的抑制剂。当氟原子在,一, ,位时，它可以防止糖苷键的水解，提高药物在体内的稳定性。氟原子还可以直接作用于酶反应中，成为机理性抑制剂。氟原子可以取代核苷糖基或者碱基上的原子，在这罩我们只讨论氟原子在糖基上的情况。 ,,,,年，,,,,,,,,,〔,,】等合成了第一个,?(脱氧(, ,(氟代核苷。随后，他们又相继合成了一系列,?(脱氧(,?一氟代核苷【,„,,。研究表明，这些化合物都具有潜在的抗癌和抗病毒活性。在随后的几十年罩，人们合成了大量的氟代核苷类化合物，在这所有的化合物中，氟原子在,一,?位的占,,,还多，其次是氟原子在,一,?位和 , ,一,一乙酰基一,，,，,(二一,(苯甲酰基侈,一呋喃核糖及多羟基哌啶生物碱的合成,(,，位有两个氟原子的，还有少量的在,(,?位、,,,?位或者,(,?位和,一,?各有一个氟原子的【,,,。 氟代核苷类化合物被成功的应用于临床具有代表性的是:氯法拉滨 (,,,,,,,,,,,)和吉西他宾(,,,;,,,,,,,)(,,,,,, ,,,)。 ,。《礅,,, ;( 氯法拉滨(,,,,,,,,,,,) 吉西他宾(,,,;,,,,,,,) ,,,,,, ,,,氟代核苷类药物 氯法拉滨(,,,,,,,,,,,)，化学名为:,(氯一,((,?(脱氧(,?(氟一,,一,(阿拉伯糖基)腺嘌呤，商品名,,,,,，由美国,,,,,,,, ,,,,,,;, ，,,,,,,,,(,,,)研制，授权英国,,,,,,,,,,,公司和美国,,,,,,,公司共同开发的核苷类抗白血病药。氯法拉滨属于一种核苷酸类似物，其经脱氧胞苷激酶磷酸化为三磷酸盐后，不仅能有效的抑制核苷酸还原酶，终止,,,的合成;而且也能抑制,,,聚合酶，使,,,链不再延长。氯法拉滨不但能更有效地被脱氧胞苷激酶磷酸化而且在人类白血病细胞中的消除更慢，因此具有更低的细胞毒性【,,引。 ,,,,年,,月，,,,以快速审批程序批准了氯法拉滨用于治疗儿童复发性或顽固性急性淋巴细胞白血病。这是在近十年里首个批准用于治疗儿童白血病的新药，也是唯一一个在成人应用之前批准用于儿童的新药【,,,。于,,,,年,月首次在美国上市，,,,,年,月欧盟委员会也批准其上市。临床试验表明:氯法拉滨给儿童白血病患者带来了持续的缓解并为部分患儿接受骨髓移植创造了条件，是高抵抗性白血病患儿一种新的有效且耐受良好的治疗选择【,睨,,。同时氯法拉滨潜在广谱抗肿瘤和抑制移植排斥特性，其正处于临床，期或者，，期研究阶段。因此在用于治疗急 性白血病的同时，它的潜在适应症包括很多实体瘤以及一些免疫性疾病。 吉西他宾(,,,;,,,,,,,)，化学名为,?(脱氧(,?、,?(二氟胞嘧啶。商品名,,,,,,，是由美,,,来公司研发的抗癌药【,,,。,,,,年分别在南非、瑞典、荷兰、澳大利亚等国家获准上市，于,,,,年通过美国,,,批准，临床用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌的一线治疗。目前已在多个国家上市，是一种破坏细胞复制的二氟代核苷类抗代谢物抗癌药【,,引。在此后的临床实践中，人们发现吉西他宾在疗效和安全性方面大大超越了先前以,一氟尿嘧啶(,一,,)为基础的化疗，并取代后者成为各 硕,,学位论文类胰腺癌化疗方案的基石。近年来吉西他宾的应用范围已逐渐扩展到胆管癌、结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌等多种实体肿瘤，从此确立了吉西他宾在癌症治疗中的核心地位。 ,(,(, ,(,(乙酰基(,，,，,一三(,(苯甲酰基…,, ,呋喃核糖的应用 ,(,,乙酰基(,，,，,(三一,(苯甲酰基…,, ,呋喃核糖是合成核苷的一个重要的糖基原料，也是核苷类药物合成的重要中间体，其.